藥廠設(shè)備的運(yùn)行維護(hù)和管理.ppt

1、藥廠設(shè)備的現(xiàn)狀、維護(hù)保養(yǎng)和GMP管理,2010年7月,藥品生產(chǎn)中的污染源,發(fā)塵源占百分比 從空氣中漏入7 從原料中帶入8 從設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)中產(chǎn)生25 從生產(chǎn)過程中產(chǎn)生25 由人員因素造成35,生產(chǎn)過程產(chǎn)生的微粒,安瓶折斷時(shí)產(chǎn)生的微粒量（5m ） 1ml 211-345 粒/支 2ml 258 粒/支 20ml 8666 粒/支 安瓶折斷時(shí)吸入藥液的玻屑量( 0.5m )20000粒/支（相當(dāng)于1m3 10萬級空氣中5m 的微粒量，人眼能看到微粒直徑： 50m）,一、當(dāng)前制藥裝備工作存在的主要問題,設(shè)備生產(chǎn)廠家認(rèn)識誤區(qū) 產(chǎn)品有市場-說明受歡迎 藥廠用后通過認(rèn)證-證明產(chǎn)品符合GMP 重外表輕內(nèi)在-不影響

2、使用 滿足藥廠要求-就是滿足GMP要求 追求高質(zhì)量-成本高失去市場 驗(yàn)證報(bào)告是否確認(rèn)設(shè)備是有效的？,管理上的缺失,行業(yè)管理缺乏權(quán)威性（辦2次展會(huì)） 規(guī)范管理缺乏專業(yè)性（沒有技術(shù)指導(dǎo)) 市場管理缺乏約束性 產(chǎn)品管理缺乏監(jiān)督（沒有制藥裝備GMP）,制藥裝備中的常見病,常見病標(biāo)準(zhǔn)方面（多數(shù)為企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)） 內(nèi)容不齊全（如粗糙度、鈍化） 標(biāo)準(zhǔn)不具體，過于原則 控制要求低，缺乏針對性 檢驗(yàn)方法不明確，不利于判斷,制藥裝備中的常見病,常見病材料方面 設(shè)備生產(chǎn)廠家進(jìn)廠材料不復(fù)檢、不校核 與藥物接觸及關(guān)鍵部位選材不當(dāng) 價(jià)格為首選 顧客說了算 不知如何選 有什么用什么,制藥裝備中的常見病,常見病結(jié)構(gòu)方面 設(shè)備內(nèi)多死

3、角、直角、棱角 傳動(dòng)軸的密封（磨屑、泄漏） 傳動(dòng)機(jī)構(gòu)與使用操作面未很好隔離 不便拆洗,制藥裝備中的常見病,常見病加工方面 焊接不規(guī)范 內(nèi)壁拼縫多 不拋光或隨意拋光 不鈍化 拋光后應(yīng)鈍化處理（微生物生物膜是熱原的來源）,制藥裝備中的常見病,常見病設(shè)計(jì)方面 缺乏專業(yè)設(shè)計(jì)隊(duì)伍 缺乏專業(yè)審查機(jī)構(gòu) 缺乏專業(yè)設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn) 設(shè)計(jì)不到位、審查不嚴(yán)格、產(chǎn)品不規(guī)范,制藥裝備中的常見病,由設(shè)備引起的污染（示例） 熱風(fēng)循環(huán)干燥箱 干燥支架固定無法清洗 烘車觸地 熱風(fēng)氣流自下而上，易二次污染 熱風(fēng)循環(huán)空氣不過濾，散熱片在箱體內(nèi) 干燥箱缺驗(yàn)證測試孔,產(chǎn)品質(zhì)量的新概念,產(chǎn)品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design 簡稱

4、QbD） 藥品從研發(fā)開始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量 藥品在配方設(shè)計(jì)、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制及工程設(shè)計(jì)方案等方面都要將質(zhì)量放在首位。在深入研究，積累翔實(shí)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，確定最佳的產(chǎn)品配方、生產(chǎn)工藝和工程設(shè)計(jì),產(chǎn)品質(zhì)量的新概念,對產(chǎn)品質(zhì)量認(rèn)識的演變 -由產(chǎn)品質(zhì)量是檢測出來的 -到產(chǎn)品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的 -再到產(chǎn)品質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來的 因此，提高制藥裝備水平才能提高藥廠水平。,常見病設(shè)備清洗方面,在線清洗CIP、在線滅菌SIP 未設(shè)置、不配套、未驗(yàn)證 配管、閥門連接 不可拆、非快開、非衛(wèi)生級,常見病軟件方面,設(shè)計(jì)確認(rèn)不到位 設(shè)備操作、維修、清洗、消毒、滅菌無SOP 隨機(jī)文件不完整,二、以GMP理念

5、提高對制藥裝備的質(zhì)量意識,1 按GMP要求生產(chǎn)和管理的藥品， 每一支針、每一粒藥都應(yīng)是質(zhì)量均 一、安全、有效的 2 實(shí)施GMP，就是對藥品生產(chǎn)的全 過程控制,GMP的控制要素,1 把影響藥品質(zhì)量的人為差 錯(cuò)，減少到最低程度 2 防止一切對藥品污染和交叉 污染的情況發(fā)生,由裝備引起差錯(cuò)的可能性,設(shè)計(jì)不合理，控制失誤 配置不全，控制水平低 裝備精確度、精密度不合要求 儀器儀表未經(jīng)校核或質(zhì)量不穩(wěn)定,由裝備引起污染的可能性,設(shè)計(jì)中存在產(chǎn)生污染的因素 結(jié)構(gòu)中有不易清洗部位 選用材料不當(dāng) 制造過程粗糙，控制要求低 配套附件不符合藥用要求,由裝備引起污染的可能性,制藥機(jī)械存在下列問題： 有潔凈要求部位不封閉

6、 操作部位與傳動(dòng)機(jī)構(gòu)未隔離 操作層面螺釘、螺帽外露 用毛刷刷藥 設(shè)備的水、氣入口無終端過濾器,國際污染控制技術(shù)的新進(jìn)展,已發(fā)布的潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境國際標(biāo)準(zhǔn) ISO14644-1 空氣潔凈度分級 ISO14644-2 測試及測試要求 ISO14644-3 測試方法 ISO14644-4 設(shè)計(jì)、建造和啟動(dòng) ISO14644-5 運(yùn)行 ISO14644-6 詞匯 ISO14644-7 隔離性裝置 ISO14644-8 空氣懸浮分子污染分級 ISO14698-1 生物污染控制1 通用原則與方法 ISO14698-2 生物污染控制2 數(shù)據(jù)的評估與整理,污染控制概念的變化（ I SO14644）,受控環(huán)

7、境 以規(guī)定的方法對污染源進(jìn)行控制的特定區(qū)域 潔凈度 產(chǎn)品、表面、裝置、氣體、流體等按規(guī)定表示的受污染程度 分子污染 對產(chǎn)品、工藝或設(shè)備有不良影響的分子(化學(xué)的、非粒子的)物質(zhì) 表面分子污染 以吸附狀態(tài)存在于潔凈室或受控環(huán)境內(nèi)、對產(chǎn)品或關(guān)注表面有不良影響的分子（化學(xué)的、非粒子的）物質(zhì) 生物污染 活性粒子對材料、裝置、人員、表面、液體、氣體或空氣的污染,設(shè)計(jì)選用生產(chǎn)設(shè)施的認(rèn)識誤區(qū),一步到位（一勞永逸，生搬硬套） 寧高勿低 盲目趨同 有明顯的行政導(dǎo)向痕跡，大多數(shù)設(shè) 施構(gòu)造雷同，缺乏企業(yè)生產(chǎn)特色 最佳方案應(yīng)該是最適合自己的方案（要學(xué)思路，不要學(xué)方法）,GMP的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HAC

8、CP） Hazard Analysis and Critical Control Point 1 對每一步生產(chǎn)工藝進(jìn)行危害分析，確立預(yù)防措施 2 確立關(guān)鍵控制點(diǎn) 3 建立關(guān)鍵點(diǎn)限值 4 建立關(guān)鍵控制點(diǎn)監(jiān)督系統(tǒng) 5 確立控制點(diǎn)失控時(shí)的糾正措施 6 建立檢查HACCP有效運(yùn)作系統(tǒng) 7 建立檔案保存系統(tǒng),設(shè)備設(shè)施的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理,應(yīng)包括以下方面 設(shè)備設(shè)施的設(shè)計(jì)選用 設(shè)備設(shè)施的確認(rèn)驗(yàn)證 設(shè)備設(shè)施的清潔驗(yàn)證 設(shè)備設(shè)施的校準(zhǔn)維護(hù),三、GMP要求制藥裝備應(yīng)具備的基本條件,一）滿足藥品生產(chǎn)和質(zhì)量要求 1 適應(yīng)生產(chǎn)發(fā)展需要 2 確保生產(chǎn)控制需要 3 加強(qiáng)生產(chǎn)管理需要,德國設(shè)備,機(jī)內(nèi)有吸塵裝置 自動(dòng)剔廢系統(tǒng) 自動(dòng)計(jì)

9、量裝置,隨機(jī)文件,操作文件 設(shè)備及配套件使用說明書、各種SOP等 圖紙 設(shè)備外形圖、設(shè)備安裝圖、工藝流程圖、管路安 裝圖、電氣圖等 證明文件 產(chǎn)品合格證、儀器儀表合格證、裝箱單、材質(zhì)分 析報(bào)告單、壓力容器（含焊縫）檢驗(yàn)報(bào)告、不銹 鋼管路鈍化報(bào)告、設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）報(bào)告等 責(zé)任人是使用單位，供應(yīng)商提供相關(guān)資料。,GMP對制藥裝備的基本要求,二）不污染藥品和環(huán)境 1 制造中的防污染措施 2 設(shè)計(jì)中的防污染措施,優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼的選用, 使用酸性介質(zhì)的設(shè)備、貯罐、管路 注射用水、純蒸汽系統(tǒng)，純化水貯罐、管路 無菌制劑生產(chǎn)中接觸藥液、注射用水的場合 需要蒸汽滅菌的設(shè)備、貯罐、管路 口服液生產(chǎn)中與藥液接觸的

10、設(shè)備、貯罐、管路 固體制劑生產(chǎn)中接觸藥液、液體的設(shè)備 蒸汽加熱干燥箱、帶層流干燥箱,不銹鋼的腐蝕,晶間腐蝕 高溫焊接產(chǎn)生碳化鉻，晶間形成貧鉻區(qū)， 與Cl接觸，引起腐蝕 點(diǎn)蝕 材料與Cl接觸，由鈍化薄弱處（貧鉻 區(qū)、焊縫）侵入，與金屬離子形成強(qiáng)酸 鹽，引起點(diǎn)蝕,不銹鋼焊接要求,1 焊接過程需要惰性氣體保護(hù)，以減少 焊縫附近氧含量，提高焊接質(zhì)量 2 焊接過程加熱要均勻，時(shí)間要均衡， 以減少不銹鋼燒損和金相組織破壞,拋光的必要性,1 減少雜質(zhì)和微生物在設(shè)備、管路表面 積聚，避免生成生物膜 2 減少設(shè)備、管路清洗時(shí)間，提高清洗 效率 3 減少設(shè)備、管路對藥物、藥液、工藝 用水的污染,清洗時(shí)間/min,

11、0.2-0.3,不銹鋼的鈍化,目的 在不銹鋼表面生成（550)104 m抗氧化和抗腐蝕的保護(hù)層（CrO） 方法 用8硝酸溶液，在49-52中循環(huán)1小時(shí)后 排放，用清潔水徹底洗清殘余硝酸,設(shè)備設(shè)計(jì)中的防污染措施,正確選用材料及加工工藝 機(jī)械傳動(dòng)機(jī)構(gòu)與操作使用部位隔開 藥品暴露部位采用封閉性結(jié)構(gòu) 有效阻擋潤滑劑、清洗劑、磨屑 減少設(shè)備內(nèi)部凹凸、槽形、棱角、死角 氣體、水、液體等介質(zhì)與藥物、藥液接觸前必須 按規(guī)定過濾 加強(qiáng)除塵、散熱、排氣功能 可拆卸或快開式連接 外部輪廓簡潔,GMP對制藥裝備的基本要求,三）有利于清洗消毒滅菌 四）適應(yīng)驗(yàn)證需要,SIP 設(shè)計(jì)要點(diǎn),要使用飽和純蒸汽（無熱原，蒸汽一般要

12、驗(yàn)證） 容器設(shè)真空系統(tǒng)或排放口設(shè)疏水器， 以便蒸汽進(jìn)入后將空氣和冷凝水排出 滅菌過程的基本參數(shù)如溫度、壓力、 時(shí)間、最大及最小F0值要監(jiān)控,制藥設(shè)備的清洗,清洗周期 特殊品種按批清洗 常規(guī)的換品種清洗 連續(xù)生產(chǎn)的每周2次或每3批清洗 清洗方法 真空吸塵、高壓水、純化水、熱水、 純蒸汽等，無法移動(dòng)的設(shè)備應(yīng)用CIP、SIP 清洗標(biāo)準(zhǔn) 殘留物：100ug/cm2（根據(jù)計(jì)算確定） 微生物:棉簽法50CFU/棉簽；沖洗25CFU/ml,設(shè)備清洗方法（參考）,可拆件 1 用水（熱水）沖洗， 2 油污用洗潔精溶液清洗、擦凈、水沖至凈 3 用純化水沖洗、擦干 4 用75乙醇或0.5洗必太加70乙醇消毒 不可拆

13、件 按以上方法，其中1、3項(xiàng)各4次,不銹鋼管道的清洗（參考）,化學(xué)清洗劑： 硝酸15 氫氟酸1 水84 清洗方法： 1 加熱清洗劑至5060 2 灌入管道內(nèi)，浸泡15分鐘 3 放盡清洗劑，用純化水洗至pH7,消毒、滅菌方法（參考）,用消毒液擦洗設(shè)備、容器具表面 常用消毒液： 1.53苯酚、75酒精 1.53苯酚或洗必太 75酒精 5NaClO(適用于換品種時(shí)，忌擦金屬) 0.5洗必太70酒精 0.11新潔而滅 70酒精,設(shè)備驗(yàn)證程序,預(yù)確認(rèn)DQ 審查待購設(shè)備性能 確認(rèn)設(shè)備的設(shè)計(jì)、性能、供應(yīng)商 安裝確認(rèn)IQ確認(rèn)安裝后設(shè)備性能，資料歸檔 草擬設(shè)備校正、運(yùn)行、清洗SOP 運(yùn)行確認(rèn)OQ空載試驗(yàn) 確認(rèn)運(yùn)

14、行始終如一符合規(guī)定要求 確認(rèn)相應(yīng)SOP能保證運(yùn)行要求 性能確認(rèn)PQ模擬生產(chǎn)，確認(rèn)生產(chǎn)過程有效性 以上程序完成后，按驗(yàn)證數(shù)據(jù)制訂正式SOP,設(shè)備驗(yàn)證中的預(yù)確認(rèn)（DQ）,設(shè)備功能確認(rèn) 潔凈、清洗、在線監(jiān)測及控制、安全 設(shè)備材質(zhì)確認(rèn) 設(shè)備結(jié)構(gòu)確認(rèn) 主體、傳動(dòng)、潤滑、安全、其它 設(shè)備供應(yīng)商確認(rèn) 資質(zhì)、信譽(yù)、質(zhì)保體系、售后服務(wù),主要設(shè)備驗(yàn)證要點(diǎn)（示例）,濕熱滅菌柜驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn) 熱分布試驗(yàn) 確定腔體溫度最冷點(diǎn)位置 空載時(shí)平均溫度與最冷點(diǎn)溫差0.5 滿載時(shí)平均溫度與最冷點(diǎn)溫差2.5 熱穿透試驗(yàn) 確認(rèn)最冷點(diǎn)Fo值8 生物指示劑驗(yàn)證 確認(rèn)（1211)、15min時(shí),最冷點(diǎn)達(dá)到無菌,主要設(shè)備驗(yàn)證要點(diǎn)（示例）,洗瓶機(jī):

15、 最終淋洗水的微粒和內(nèi)毒素 按注射用水標(biāo)準(zhǔn) 隧道滅菌：箱內(nèi)塵埃粒子數(shù)符合100級 空載熱分布，加熱段35015 負(fù)載熱分布，5分鐘后350 內(nèi)毒素減少3 log數(shù) 高效過濾器完整性測試,主要設(shè)備驗(yàn)證要點(diǎn)（示例）,除菌過濾器：除菌效果 灌裝機(jī)：速度達(dá)到產(chǎn)量要求 裝量誤差2.5%，無濺壁 半加塞無壓斜 培養(yǎng)基試驗(yàn)微生物污染率1 灌封位潔凈度、壓差測定 充氮符合無菌凈化要求,主要設(shè)備驗(yàn)證要點(diǎn)（示例）,凍干機(jī) 冷卻性能無負(fù)荷擱板20至-40 60min 水負(fù)荷擱板10至-35 100min 溫控性能空載1/min 負(fù)載1.25/min 真空性能1000mbar至1mbar 20min 整機(jī)真空泄漏率5mbar /s,國際制藥設(shè)備的發(fā)展趨勢,全密封人機(jī)隔離。生產(chǎn)過程高度密封 Glatt公司已研制從稱量到包衣全密封生產(chǎn)線，物料轉(zhuǎn)移通過操作窗和隔離手套操。 Fette公司把壓片、篩片、全屏探測、重 量硬度檢測、打印等生產(chǎn)過程合為一體，高度密封。,隔離技術(shù)與隔離裝置,新型隔離裝置（RABS） Restrictive Access Barrier System 干預(yù)受限（限制進(jìn)入）的屏障系統(tǒng) 把人員從無菌環(huán)境隔離