臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)概要.ppt

1、2020/8/10,1,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究要點(diǎn)及實(shí)例分析,主講人：高晨燕 講習(xí)組成員：楊志敏、魯爽、王水強(qiáng)、陳曉媛 藥品審評(píng)中心 2004.9,2020/8/10,2,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的定義 臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的、意義 臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn) 實(shí)例分析,2020/8/10,3,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的定義,藥物研究的分枝學(xué)科 人體對(duì)藥物的作用 研究藥物的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律,2020/8/10,4,藥物,人體,What the drug does to the body?,What the body does to the drug?,PD,PK,定義,2020/8/10,5,體內(nèi)

2、過(guò)程,Absorption （吸收） Distribution （分布） Metabolism （代謝） Elimination （排泄）,特 點(diǎn),定義,2020/8/10,6,不同劑型對(duì)藥物吸收的影響 不同人種（或人群）對(duì)藥物代謝的影響 不同人群對(duì)藥物排泄的影響,指導(dǎo)臨床合理用藥,指導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā),指導(dǎo)后期臨床試驗(yàn),2020/8/10,7,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),試驗(yàn)?zāi)康?方法學(xué)的建立與確證 研究?jī)?nèi)容 特殊人群 特殊考慮,2020/8/10,8,074生物利用度，最終生物成批處理s開(kāi)放,口服和靜注nv50 013靜注藥動(dòng)學(xué)s x 5雙盲, 安慰劑, ascdnv 1- 40 017靜注藥動(dòng)學(xué)/

3、藥效學(xué) L-158,641s雙盲, 安慰劑, ascdnv (代謝) 003藥動(dòng)學(xué)s雙盲, 安慰劑, ascdnv 10-300 007藥動(dòng)學(xué)，藥效學(xué)7天雙盲, 安慰劑nv100 063藥動(dòng)學(xué)，老年人s開(kāi)放, x2htn50 015藥動(dòng)學(xué)，食物，藥效學(xué)s x 2開(kāi)放, x2nv100 067藥動(dòng)學(xué)，肝功能不全s開(kāi)放, 非安慰劑, L-158,641pts50 002藥動(dòng)學(xué)，代謝8天開(kāi)放, 安慰劑nv5- 40 012藥動(dòng)學(xué)，腎功能不全1周開(kāi)放, 無(wú)對(duì)照htn50,100 004藥動(dòng)學(xué)，耐受性 s雙盲, 安慰劑, ascdhtn 5-120 060代謝物資料，口服和靜注s開(kāi)放, x3nv100

4、077生物等效性，DMPC/Merck, L+Hs x 2開(kāi)放, x2, +H6.25nv50 078生物等效性， DMPC/Merck, L+Hs x 2開(kāi)放, x2, +H12.5nv50 075生物等效性， DMPC/Merck, 膠囊/片劑s x 3開(kāi)放, x3nv50 022生物等效性， 片劑/膠囊, L-158,641s x 3開(kāi)放, x3nv100 024藥物相互作用s x 2開(kāi)放, x 西米替丁nv100 070藥物相互作用12天雙盲, 安慰劑, +華法林nv100 072藥物相互作用s x 2sbl, L+pl vs +phenobnv100 079藥物相互作用15天雙盲,

5、安慰劑, +地高辛nv50 073藥物相互作用，藥動(dòng)學(xué)s開(kāi)放, L, H, L+H12.5htn50 069藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué) E-3174(L-158,641)s雙盲, 安慰劑, 靜注htn(代謝) 034藥效學(xué)自主/腎臟s x 4雙盲, 安慰劑, x4nv100 043藥效學(xué)，腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)6周雙盲, 安慰劑, 依那普利htn25,100 018藥效學(xué)，前列腺素，女性4周sbl, longitudinalhtn50 014藥效學(xué)，蛋白尿，非糖尿病16周sbl, longitudinalhtn50,100 057藥效學(xué)，腎功能 vs enal6周雙盲, x 攝入鈉, Enhtn 50

6、023藥效學(xué)，腎功能，鈉攝入s x 2雙盲, 安慰劑, x2nv100 016血液動(dòng)力學(xué)， 劑量-resp，慢性心衰s雙盲, 安慰劑, ascdchf 5-150 047血液動(dòng)力學(xué)， 劑量-resp，慢性心衰12周雙盲, 安慰劑chf2.5- 50 019血液動(dòng)力學(xué)， 劑量-resp，低鈉s x 4雙盲, 安慰劑, x4nv5-100 001升壓素 resp，血管緊張素-Is開(kāi)放, 安慰劑nv2.5- 40 003 /D 升壓素 resp，血管緊張素-II s雙盲, 安慰劑, x Dup532nv100 006升壓素/劑量 resp，血管緊張素-IIs x 4開(kāi)放, 安慰劑nv40-120 0

7、33升壓素/vasc resp，血管緊張素-I，血管緊張素-IIs x 4雙盲, 安慰劑, x 依那普利nv20,100 035升壓素/vasc resp，血管緊張素-I，血管緊張素-IIs雙盲, 安慰劑, x 依那普利nv20,100,2020/8/10,9,021 J1有效性, ABPM, qd/bid4周雙盲, 安慰劑 htn50-100 011 J2有效性, dose-resp,8周雙盲, 安慰劑, 依那普利 htn10-150 050 J3有效性, major12周雙盲, 安慰劑 htn50,100 065 J4有效性, qd vs bid12周雙盲, 安慰劑 htn25- 50 0

8、58有效性, 腎功能不全12周開(kāi)放，無(wú)對(duì)照 htn50-100 064 J5有效性, severe htn12周雙盲, 無(wú)安慰劑, enal htn50-100 059有效性, severe htn, combin 12周 開(kāi)放, 無(wú)對(duì)照 htn50-100 055 J6有效性, vs 非洛地平12周 雙盲, 無(wú)安慰劑, 非洛地平 htn50,100 045 J7有效性, vs 阿替洛爾12周 雙盲, 無(wú)安慰劑, 阿替洛爾 htn50,100 044 J8有效性, vs 卡托普利/qd12周 雙盲, 無(wú)安慰劑, 卡托普利 htn50,100 048 J9有效性, vs +/-HCTZ12周 雙

9、盲, L+安慰劑, +H6.25-25 htn50 049 J0有效性, vs +/-HCTZ12周 雙盲, 安慰劑+H25, L+H25 htn25-100 054 Ja 有效性, vs +/-HCTZ12周 雙盲, 安慰劑, +H0-12.5 htn50 J52有效性和安全性，長(zhǎng)期1年余 開(kāi)放, 無(wú)對(duì)照 htn50-100 056安全性, 咳嗽, vs lisin, HCTZ 8周 雙盲, lisin/20, H/25 htn50 005安全性, dose-resp5天 雙盲, 安慰劑, 依那普利/10 htn50-150,2020/8/10,10,一個(gè)新化合物新藥的52項(xiàng)臨床研究 藥代動(dòng)

10、力學(xué)研究12 生物利用度4 藥物相互作用5 藥效學(xué)概要7 血流動(dòng)力學(xué)/升壓素8 有效性/安全性16,2020/8/10,11,為什么做？ 做什么？ 怎么做？,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),2020/8/10,12,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),試驗(yàn)?zāi)康臑槭裁醋?試驗(yàn)?zāi)康膽?yīng)明確 試驗(yàn)?zāi)康呐c產(chǎn)品立題依據(jù)的關(guān)系 試驗(yàn)?zāi)康膶?duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的指導(dǎo),常見(jiàn)問(wèn)題：為了試驗(yàn)而試驗(yàn),2020/8/10,13,實(shí)例分析,某貼片的藥代動(dòng)力學(xué)研究 試驗(yàn)1：12名受試者在不同時(shí)間取下貼片，看血藥濃度。貼臀部 試驗(yàn)2：增加一個(gè)成份的劑量25，但血藥濃度未見(jiàn)增加，可疑因素：貼片部位的差別（貼腹部） 試驗(yàn)3：不同部位對(duì)吸收的影響：腹部、臀部

11、、上臂、軀干上部，結(jié)果：腹部有所差別 試驗(yàn)4：評(píng)價(jià)規(guī)格與釋放量的關(guān)系。 試驗(yàn)5：藥物相互作用（四環(huán)素） 試驗(yàn)6：不同溫度、適度對(duì)吸收的影響。 試驗(yàn)7：連續(xù)用藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 試驗(yàn)8：多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究（給3停7，3次） 試驗(yàn)9：生物等效性試驗(yàn)（不同規(guī)格間的比較）,2020/8/10,14,實(shí)例分析,XXXX雙層緩釋片：產(chǎn)品立題依據(jù) 試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)價(jià)本品與某有限公司生產(chǎn)的XXXX 普通片是否具有生物等效性。 問(wèn)題：緩釋片與普通片可否生物等效？,試驗(yàn)?zāi)康呐c產(chǎn)品立題依據(jù)的關(guān)系 1.雙層的臨床意義？ 2.單一成分：常釋部分與緩釋的比例？ 3.多種組分：常釋與緩釋的意義？ 目的：評(píng)價(jià)本品與普通片的

12、差異緩釋、常釋 評(píng)價(jià)比例問(wèn)題 試驗(yàn)?zāi)康膶?duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的指導(dǎo),2020/8/10,15,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),研究?jī)?nèi)容做什么,吸收 分布 代謝 排泄,健康人群藥代動(dòng)力學(xué)研究 患者藥代動(dòng)力學(xué)研究 特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究 不同個(gè)體、種族藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)相關(guān)性研究,2020/8/10,16,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 食物對(duì)口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)的影響 代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥物藥物相互作用的藥代動(dòng)力學(xué)研究,研究?jī)?nèi)容做什么,以創(chuàng)新藥為例,2020/8/10,17,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),研究?jī)?nèi)容做什么,特殊情況的考慮,注冊(cè)分

13、類三： 單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究,有無(wú)種族差異 臨床用藥次數(shù) 藥代動(dòng)力學(xué)特征,具體問(wèn)題具體分析,治療窗 治療劑量 半衰期的長(zhǎng)短 在體內(nèi)的蓄積情況,2020/8/10,18,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),研究?jī)?nèi)容做什么,特殊情況的考慮,注冊(cè)分類四：改鹽前后的藥代動(dòng)力學(xué)比較 生物等效性研究：等效 不等效：,2020/8/10,19,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),研究?jī)?nèi)容做什么,特殊情況的考慮,注冊(cè)分類五：緩控釋制劑 單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究,2020/8/10,20,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),研究?jī)?nèi)容做什么,特殊情況的考慮,進(jìn)口藥： 按注冊(cè)分類1 按注冊(cè)

14、分類3,2020/8/10,21,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn)怎么做,分析方法的建立與確證,常用的分析方法： 色譜法 免疫學(xué)方法 微生物學(xué)方法,方法確證： 特異性 標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量范圍 定量下限 精密度和準(zhǔn)確度 提取回收率,2020/8/10,22,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),分析方法的建立與確證,方法學(xué)質(zhì)控 標(biāo)準(zhǔn)曲線 質(zhì)控樣品 SOP、GCP,對(duì)方法學(xué)研究 給予應(yīng)有的重視,常見(jiàn)問(wèn)題：方法學(xué)確證 方法學(xué)質(zhì)控,2020/8/10,23,實(shí)例分析,克拉霉素的藥代動(dòng)力學(xué)研究： 血藥濃度測(cè)定方法：微生物法 檢定菌：藤黃微球菌 問(wèn)題：克拉霉素的體內(nèi)代謝產(chǎn)物14-OH克拉霉素 同樣具有抗菌活性特異性問(wèn)題 后果：直

15、接：原型藥與代謝物無(wú)法區(qū)分 深層次：對(duì)產(chǎn)品的影響,2020/8/10,24,受試者選擇 健康狀況 健康受試者 患者 特殊人群 性別 年齡、體重,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),試驗(yàn)設(shè)計(jì)1,2020/8/10,25,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),試驗(yàn)設(shè)計(jì)2,樣本量：812 是否足夠？ 受試者管理 飲、食、生物樣本的采集,2020/8/10,26,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),試驗(yàn)設(shè)計(jì)3,受試藥物 藥物劑型 藥物質(zhì)量 藥物保管,2020/8/10,27,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),試驗(yàn)設(shè)計(jì)4,藥物劑量 確定依據(jù) 低、中、高劑量組的設(shè)置,2020/8/10,28,采樣點(diǎn)的確定 血樣 給藥前 吸收相 分布相 消除相

16、采血持續(xù)時(shí)間,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),試驗(yàn)設(shè)計(jì)5,尿樣 給藥前 開(kāi)始排泄 排泄高峰 排泄基本結(jié)束,2020/8/10,29,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)估計(jì) Ka Tmax Cmax AUC Vd,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),試驗(yàn)設(shè)計(jì)6,Kel T1/2 MRT Cl,2020/8/10,30,多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 采樣點(diǎn) 參數(shù)估計(jì)：Tmax、Cmax、T1/2、 Cl、Cav、AUCss、DF,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),試驗(yàn)設(shè)計(jì)7,2020/8/10,31,食物對(duì)口服藥物制劑藥代動(dòng)力學(xué)的影響 進(jìn)食時(shí)間 服藥時(shí)間 與空腹用藥的比較,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),試驗(yàn)設(shè)計(jì)8,2020/8/10,32,藥物代謝

17、產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究 藥物藥物相互作用的藥代動(dòng)力學(xué)研究 患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究 特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究 肝功能受損 腎功能受損 老年人 兒童,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),試驗(yàn)設(shè)計(jì)9,2020/8/10,33,種族差異問(wèn)題 個(gè)體差異問(wèn)題 臨床藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)的相關(guān)性,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),試驗(yàn)設(shè)計(jì)10,2020/8/10,34,按研究?jī)?nèi)容的結(jié)果分析 參數(shù)、模型、特點(diǎn) 與試驗(yàn)?zāi)康牡膶?duì)應(yīng) 種族、特定人群、食物,臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要點(diǎn),結(jié)果分析,2020/8/10,35,實(shí)例分析,某抗生素緩釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究,立題依據(jù)：1. 時(shí)間依賴性抗生素 2. 國(guó)外緩釋制劑已上市 試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)價(jià)緩釋特性 參比制劑：普通片劑 試驗(yàn)內(nèi)容：?jiǎn)未谓o藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究 多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究,2020/8/10,36,分 析,立題：通過(guò)控制釋放的方法來(lái)控制血藥濃度 評(píng)價(jià)：通過(guò)測(cè)定血藥濃度