中藥注射劑質(zhì)量分析特點1若為水性液體制劑.ppt

1、第七章,各類中藥制劑分析,藥物分析學科,概 述,中藥制劑傳統(tǒng)劑型有丸、散、膏、丹、湯、酒等。新劑型有注射劑、氣霧劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液等。,藥物分析學科,概 述,除去制劑中干擾成分 選取適合的提取 本章 分離、凈化方法 要點 準確測定待測成分 選取合適的分析方法 及評價方法,藥物分析學科,概 述,要考慮存在劑型的特點 提取分離被測成分 被測成分的含量 被測成分的性質(zhì) 被測成分的存在狀態(tài),藥物分析學科,概 述,要考慮被測成分的性質(zhì) 凈化除雜 共同干擾組分的性質(zhì) 凈化方法的實用性 凈化方法的回收率,藥物分析學科,概 述,蜜丸 軟膠囊劑 重點劑型 顆粒劑 栓劑 滴丸劑 糖漿劑 橡膠膏劑,藥

2、物分析學科,第一節(jié),液體中藥制劑的分析 合劑、口服液 包括 酒劑 酊劑 注射劑,藥物分析學科,一、一般質(zhì)量要求,1.性狀 合劑、口服液：不得有酸敗、異臭、產(chǎn)生氣體或其它變質(zhì)現(xiàn)象，在貯存過程中允許有微量輕搖易散的沉淀。 酒劑：在貯存時間內(nèi)允許有微量輕搖易散的沉淀 酊劑：久置后可能產(chǎn)生沉淀，在乙醇和有效成分含量符合該品種項下規(guī)定的情況下，可濾過除去沉淀。,藥物分析學科,一、一般質(zhì)量要求,2. 相對密度和總固體含量 合劑合口服液：一般規(guī)定相對密度。 酒劑：一般規(guī)定總固體含量。 3. pH值 合劑、口服液一般對pH值作出明確規(guī)定。 4. 裝量差異 單劑量灌裝的合劑（口服液）：應作裝量差異檢查，以保證服

3、用時劑量的準確性。 酒劑和酊劑：應作最低裝量檢查，檢查結果應符合藥典規(guī)定。,藥物分析學科,一、一般質(zhì)量要求,5. 乙醇量 酒劑、酊劑均要規(guī)定乙醇含量，多用氣相色譜法。 6.甲醇量 酒劑和酊劑，規(guī)定甲醇含量不得超過0.4g/l。 7. 防腐劑量 必須對此作出規(guī)定，必要時需對防腐劑的含量進行測定。 8. 微生物限度標準,藥物分析學科,口服給服制劑微生物限度標準,1.,2.,3.,二、液體中藥制劑質(zhì)量分析的特點,1.質(zhì)控指標的選擇 處方中藥味較少且有效成分明確，可選擇主要有效成分為質(zhì)控指標，如銀黃口服液中的綠原酸和黃芩苷等。 藥味較多的處方，則可選擇一個或幾個有代表性的成分作為質(zhì)控指標，如小青龍合劑

4、中的芍藥苷。 處方中藥味較多，成份復雜的，可采用測定藥酒中總固體量的方法，如馮了性跌打藥酒的含固體量不得少于1.2% 注意消除雜質(zhì)的干擾，選擇合適的分離、凈化方法。 取樣要有代表性，一般應搖勻后取樣。 避免防腐劑、矯味劑的影響。,藥物分析學科,二、液體中藥制劑質(zhì)量分析的特點,2.合劑與口服液 合劑: 常用的凈化分離方法有液-液萃取法及柱色譜法。 液液萃取法中還可利用被測成分的酸堿性，先將提 取液調(diào)成堿性或酸性，然后再進行萃取。 口服液: 口服液雜質(zhì)含量相對較少，大多可直接進行分析。 但當成份復雜時，也需經(jīng)凈化分離后分析，凈化法和 合劑相似。,藥物分析學科,二、液體中藥制劑質(zhì)量分析的特點,3.酒

5、劑和酊劑 所含雜質(zhì)較少，樣品的前處理相對較易，有的甚至可以直接進行分性。但對于成分較復雜的樣品，仍需經(jīng)凈化分離后才能進行。,藥物分析學科,三、液體中藥制劑的質(zhì)量分析,1.分析方案的設計 分析測定指標 儀器方法的選定 樣品處理方法的選定,藥物分析學科,三、液體中藥制劑的質(zhì)量分析,2.各種指標的測定 2.1 防腐劑的測定 山梨酸 微溶于水，易溶于乙醇、乙醚，可溶于碳酸氫鈉溶液 HPLC法測定含量，內(nèi)標法定量。 苯甲酸 微溶于水，在沸水中溶解，易溶于乙醇、乙醚 HPLC法測定含量，外標法定量。,藥物分析學科,三、液體中藥制劑的質(zhì)量分析,2. 2 相對密度的測定 比重瓶法（液體或半固體制劑常用） 韋氏

6、比重稱法（樣品易揮發(fā)且樣品足夠時采用）,藥物分析學科,三、液體中藥制劑的質(zhì)量分析,2. 3 含醇量測定 GC：采用有機高分子多孔微球為固定相，氮氣為流動相，正丁醇為內(nèi)標的氣固色譜法。分離度2，RSD2.0（n=5）。 蒸餾法：多用于流浸膏、酊劑、甘油制劑及醑劑等。其他多用氣相色譜法。,藥物分析學科,三、液體中藥制劑的質(zhì)量分析2.4 蒸餾酒、乙醇的質(zhì)量和幾種主要雜質(zhì)檢查,鑒別 酸度 水不溶性物質(zhì) 雜醇油 甲醇,易氧化物 丙酮和異丙酮 戊醇或不揮發(fā)的易炭化物 不揮發(fā)物,藥物分析學科,第二節(jié),半固體中藥制劑的分析 流浸膏劑 包括 浸膏劑 糖漿劑 煎膏劑,藥物分析學科,一、一般質(zhì)量要求,1.性狀 流浸

7、膏劑：久置產(chǎn)生沉淀時，在乙醇和有效成分含量符合規(guī)定的情況下，可濾過除去沉淀 浸膏劑：每1mL相當于25g原藥材 糖漿劑：應澄清，貯存中不得發(fā)酵、酸敗產(chǎn)生異臭和氣體 煎膏劑：應無焦臭、異味，無糖的結晶析出 2.乙醇量 流浸膏劑必須規(guī)定乙醇含量 3.含糖量 糖漿劑：含蔗糖量一般不低于45%（g/mL） 煎膏劑：加煉蜜或糖（或轉化糖）的量一般不超過清膏重量的3倍,藥物分析學科,一、一般質(zhì)量要求,4.PH值 糖漿劑：應對pH值作出明確的規(guī)定 5.相對密度和總固體含量 糖漿劑和煎膏劑：一般應規(guī)定相對密度 流浸膏劑：一般應規(guī)定總固體含量 6.不溶物 (焦屑等異物有毒、致癌) 煎膏劑必須對其進行不溶物檢查

8、7.裝量差異 單劑量灌裝的糖漿劑：應作裝量差異檢查 流浸膏劑、浸膏劑、煎膏劑：應作最低裝量檢查 8.微生物限度標準,藥物分析學科,二、質(zhì)量分析的特點,1.分析方案的設計 流浸膏劑或浸膏劑由單味中藥組成時，相對雜質(zhì)較少，個別制劑可經(jīng)稀釋后直接測定。 雜質(zhì)較多需凈化處理時，可采用稀釋后萃取法、回流提取法及柱色譜分離法等 尚可利用指標成分游離時難溶于水，成鹽時易溶于水或稀醇等性質(zhì)，用重量法測定含量，如甘草流浸膏中甘草酸的測定 假如指標成分尚不清楚，則測定浸出物含量或總固體含量,藥物分析學科,二、質(zhì)量分析的特點,2.流浸膏劑或浸膏劑 由單味中藥組成時，個別制劑可經(jīng)稀釋后直接測定 雜質(zhì)較多需凈化處理(處

9、理方法:萃取法、回流提取法、柱色譜分離法等） 3.糖漿劑 萃取法:樣品稀釋(水) 有機溶劑萃取(脂溶性成分) 色譜法: 樣品+硅藻土 過柱(C18、氧化鋁) 樣品+硅藻土 回流提取 樣品 過大孔吸附樹脂柱 4.煎膏劑 黏稠度更大，在預處理時可先加水或稀醇稀釋后，用與糖漿劑相似的方法分離、凈化,藥物分析學科,第三節(jié),固體中藥制劑的分析 包括:丸劑、片劑、散劑、 顆粒劑、栓劑、滴丸劑,藥物分析學科,一、丸劑,包括：蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蠟丸、濃縮丸、微丸 溶散緩慢，作用持久 特點： 對毒性藥可以緩慢吸收 不宜煎煮的藥物適宜入丸劑（如冰片、蘇合香）,藥物分析學科,（一）丸劑的一般質(zhì)量要求,1.性

10、狀 外觀應圓整均勻，色澤一致 2.水分含量 大蜜丸、小蜜丸、濃縮蜜丸中含水分不得超過15.0 水蜜丸、濃縮水蜜丸不得超過12.0； 水丸、糊丸和濃縮水丸不得超過9.0。 3.重量差異或裝量差異 4.溶散時限 小蜜丸、水丸、水蜜丸:1h 糊丸、濃縮水:2h 蠟丸應在1h全部崩解 5.微生物限度,藥物分析學科,（二）丸劑質(zhì)量分析的特點,1.樣品的預處理 水蜜丸、水丸、糊丸、蠟丸、濃縮丸等:可直接研細或粉碎 蜜丸: 用小刀將其 直接加溶劑進行提取 切成小塊 特殊處理后提取,藥物分析學科,（二）丸劑質(zhì)量分析的特點,2.樣品的提取 振蕩提取法用電動振蕩器，提取時間約需十幾分鐘甚至23小時 超聲提取法提取

11、時間需十幾分鐘至幾十分鐘 室溫浸漬法需十幾小時以上，如12小時、24小時或更長 低溫浸漬法需幾十分鐘或幾小時 回流提取法需幾十分鐘或幾小時 連續(xù)提取法大多48小時，有時需十幾個小時 3.樣品的凈化 溶劑萃取法（包括根據(jù)溶劑極性大小而采用的梯度萃取法） 沉淀法 柱色譜法,藥物分析學科,(三)實例-逍遙丸（大蜜丸),處方： 柴胡、當歸、白芍、白術（炒）、茯苓、 炙甘草、薄荷 制法：略。 性狀：本品為棕褐色的大蜜丸；味甜。 鑒別：TLC法 當歸:選用對照藥材 甘草:選用對照藥材 白芍:選用芍藥苷對照品 檢查： 應符合丸劑項下有關的各項規(guī)定。 含量測定 選用HPLC法對以芍藥苷為測定指標，建立該制劑的

12、含量測定方法。,二、片劑,（一）片劑的一般質(zhì)量要求 1.性狀 外觀應完整光潔，色澤均勻 2.重量差異 3.崩解時限 含藥材原粉片劑:30min; 浸膏片,半浸膏片,糖衣片60min 4.硬度 中藥壓制片硬度2-3kg;脆碎度磨損失重在0.8-1%以下 5.微生物限度標準,藥物分析學科,（二）片劑質(zhì)量分析的特點,避免賦形劑的影響 樣品的提取將片劑研碎 超聲提取法 （糖衣片需除去糖衣）后， 冷浸法 過一定目篩，選擇適宜的 回流提取法 溶劑提取 連續(xù)提取法 樣品的凈化 液液萃取法 柱色譜法,藥物分析學科,（二）片劑質(zhì)量分析的特點,1.片劑含量測定（標示量） 含量表示方法 常以每片中含被測成分的重量表

13、示 若有效成分明確，則常按標示量計 算百分含量,藥物分析學科,（二）片劑質(zhì)量分析的特點,2. 求平均片重（20片，取相當于1片重） 3. 含量均勻度 凡檢查含量均勻度的制劑,不再檢查重(裝)量差異 4. 溶出度 凡檢查溶出度的制劑,不再檢查崩解時限.,藥物分析學科,三、顆粒劑,（一）顆粒劑的一般質(zhì)量要求 1.性狀 應干燥、顆粒均勻、色澤一致，無吸潮、軟化、結塊、 潮解等現(xiàn)象 2.粒度 除另有規(guī)定外,取樣品30g,稱定重量,置規(guī)定的藥篩中, 保持水平狀態(tài)過篩,左右往返,邊篩邊輕叩3分鐘,不能通過一號篩(10目)和能通過五號篩(80目)的總和,不得過15% 3.水分 含水量除另有規(guī)定外，不得過6.

14、0%,藥物分析學科,（一）顆粒劑的一般質(zhì)量要求,4.溶化性 取供試品1袋(多劑量包裝取10g),加熱水200ml,攪拌5分鐘,立即觀察,應全部溶化或呈混懸狀,不得有焦屑. 5.裝量差異 單劑量分裝的顆粒劑應作裝量差異 檢查. 6.裝量 多劑量包裝的顆粒劑應作最低裝量檢查 7.微生物限度檢查,藥物分析學科,（二）顆粒劑質(zhì)量分析的特點,若顆粒劑全部為藥材提取物，可用合適的 經(jīng)過提取 溶劑進行溶解或提取 相對較純凈 含藥材細粉的顆粒劑，要 超聲提取法 注意提取溶劑的滲透性 回流提取法 避免糖、糊精等輔料對測定的干擾 提取液的精制 液液萃取法 柱色譜法,藥物分析學科,四、散劑,(一)散劑的一般質(zhì)量要求

15、 1.性狀:應干燥、疏松、混合均勻、色澤一致 2.外觀均勻度 :應呈現(xiàn)均勻的色澤,無花斑、色斑 3.水分:散劑的含水量除另有規(guī)定外，不得過9.0% 4.粒度：用于燒傷或嚴重創(chuàng)傷的外用散劑，應檢查粒度 5.裝量差異及裝量檢查 6.微生物限度標準 7.無菌:用于燒傷或嚴重創(chuàng)傷的外用散劑,應進行無菌檢查.,(二)散劑的質(zhì)量分析特點,重點應注意對劇毒成分和貴重藥材進行分析 分析取樣時應注意樣品的代表性 藥材粉末中具有形態(tài)特征的組織碎片是顯微鑒別的重要依據(jù)，可用于判斷制劑的真?zhèn)?常用的提取溶劑:水、乙醇、甲醇、乙醚、氯仿 常見的提取方法：冷浸法、加熱回流法、連續(xù)提取法、超聲提取法,藥物分析學科,五、栓劑

16、,（一）栓劑的一般質(zhì)量要求 1.性狀：栓劑中的藥物與基質(zhì)應混合均勻，外形應完整、光滑 2.重量差異：重量差異應符合藥典規(guī)定 3.融變時限：融變時限應符合藥典規(guī)定 脂肪性基質(zhì)的栓劑應在30min內(nèi)全部融化、軟化或 觸壓時 無硬芯； 水溶性基質(zhì)應在60min內(nèi)全部溶解 4.微生物限度標準,藥物分析學科,(二)栓劑的質(zhì)量分析特點,應注意減少基質(zhì)的干擾將栓劑與硅藻土等惰性材料混合、 研勻，轉入回流提取器中，用適宜的溶劑回流提取，具體如下： 親水性基質(zhì)有機溶劑提取 水或稀醇提取 油脂性基質(zhì) 將栓劑切成小塊，加適量水，加熱使其融化，攪 拌一定時間，取出置于冰浴中再使基質(zhì)凝固， 將水溶液濾出，如此反復2至3

17、次，除去基質(zhì)。 生物堿類成分：栓劑 有機溶劑溶解 酸水萃取 調(diào)堿性 有機溶劑萃取,藥物分析學科,六、滴丸劑,（一）滴丸劑的一般質(zhì)量要求 1.性狀：應大小均勻，色澤一致 2.重量差異 包糖衣滴丸應檢查丸芯重量差異，包糖衣后不再檢查 包薄膜衣滴丸應在包衣后檢查重量差異 3.溶散時限 應在30min內(nèi)全部溶散，包衣滴丸應在1h內(nèi)全部溶散 4.微生物限度標準,藥物分析學科,（二）滴丸劑質(zhì)量分析的特點,應注意減少基質(zhì)的干擾： 分離方法與栓劑基本一樣 對一些酸、堿性指標成分，可通過酸化或堿化處理，讓其游離或成鹽后，用水或有機溶劑萃取。,藥物分析學科,第四節(jié),外用膏劑的質(zhì)量分析 軟膏劑 包括： 膏藥 橡膠膏

18、劑 貼膏劑 巴布膏劑 貼劑,藥物分析學科,一、軟膏劑,（一）軟膏劑的一般質(zhì)量要求 1.外觀：色澤均勻,無酸敗,變色,變質(zhì),變硬,融化,油水分離等變質(zhì)現(xiàn)象. 2.酸堿度： W/O型乳劑基質(zhì)8.5； O/W型乳劑基質(zhì)8.3 3.細膩度：應分散均勻、細膩、稠度適宜 4.粒度：含藥材原粉的軟膏劑應檢查粒度，不得檢出大于 180m的粒子 5.裝量：應檢查最低裝量 .無菌：用于燒傷或嚴重創(chuàng)傷的軟膏劑應進行無菌檢查 .微生物限度,藥物分析學科,（二）軟膏劑的質(zhì)量分析特點,1.濾除基質(zhì)測定法 稱取一定量軟膏，加入適當溶劑，加熱使軟膏液化，再放冷，待基 質(zhì)凝固后，將基質(zhì)與上清液分開，如此重復多次，合并濾液后測定

19、 2.提取分離法 在適宜的酸性或堿性介質(zhì)中，先用不混溶的有機溶劑將基質(zhì)提取后除 去，再測定。或用有機溶劑溶解樣品，再用酸或堿水溶液萃取分離后測定 3.灼燒法 被測成分為礦物藥(無機物)時所用方法：將樣品灼燒，使基質(zhì)分解除盡， 再對灼燒后的無機物進行測定 4.離心法 樣品+溶劑混勻離心濾過對濾液進行測定。,藥物分析學科,二、膏藥,(一)膏藥的一般質(zhì)量要求 性狀：黑膏藥應烏黑 ,無紅斑;白膏藥應無白點 黏性：加溫后能粘貼于皮膚上且不移動 軟化點：采用軟化點測定儀,測膏藥受熱下墜達25mm 時的溫度. 重量差異：重量差異應符合藥典規(guī)定 (二)膏藥的質(zhì)量分析特點 測定對象是細料藥 設法排除基質(zhì)的干擾-

20、利用基質(zhì)易溶于氯仿的性質(zhì)，將基 質(zhì)除去后再分析。,藥物分析學科,三、貼膏劑,包括： 橡膠膏劑 巴布膏劑 貼劑,藥物分析學科,貼膏劑一般質(zhì)量要求,外觀：膏料應涂布均勻，色澤一致，無脫膏、失黏現(xiàn)象， 襯面應平整、潔凈、無漏膏。 表1 橡膠膏劑與巴布膏劑質(zhì)量要求,橡膠膏劑質(zhì)量分析特點,1.主要雜質(zhì)：襯布、橡膠 2.測定方法 直接測定法 提取測定法（常用） 鏡檢測定法 色譜測定法,藥物分析學科,巴布膏劑質(zhì)量分析特點,巴布膏劑基質(zhì)：為親水性基質(zhì) 用極性溶劑將基質(zhì)和藥物先與蓋襯 分離再凈化,藥物分析學科,第五節(jié),中藥注射劑的質(zhì)量分析 注射液 包括： 注射用無菌粉末 注射用濃溶液,藥物分析學科,一、中藥注射

21、劑的質(zhì)量要求,除應符合注射劑的一般要求外，無菌、無熱原、草酸鹽、鉀離子、不溶性微粒檢查和溶血試驗等應符合規(guī)定。 應研究中藥注射劑指紋圖譜。,藥物分析學科,二、注射劑的檢查,（一）中藥注射劑的一般要求檢查 1.可見異物（澄明度）檢查 2.無菌檢查 3.裝量差異 4.不溶性微粒 大劑量（100ml）以上的靜脈滴注用注射液應檢查不溶性微粒 。 5.有關物質(zhì),藥物分析學科,二、注射劑的檢查,（二）中藥注射劑的特殊要求檢查 1.pH值檢查 中藥注射劑的pH一般應在4.09.0之間 2.蛋白質(zhì)檢查（過敏性試驗） 加新鮮配成的30磺基水楊酸試驗不得出現(xiàn) 渾濁。如有遇酸產(chǎn)生沉淀的成分如黃芩苷、蒽醌 類等，改用

22、加鞣酸試液13滴，不得出現(xiàn)渾濁。,藥物分析學科,二、注射劑的檢查-特殊要求檢查,3.鞣質(zhì)檢查 （1）加新鮮配成的含1雞蛋清的生理鹽水5ml，不得出現(xiàn)渾濁或沉淀。 （2）加稀醋酸1滴，再加明膠氯化鈉試液45滴，不得出現(xiàn)混濁。 4.樹脂檢查：應符合中國藥典的有關規(guī)定 5. 鉀離子檢查：應符合中國藥典的有關規(guī)定 6.草酸鹽檢查：應符合中國藥典的有關規(guī)定,藥物分析學科,二、注射劑的檢查-特殊要求檢查,7.重金屬檢查：不得過百萬分之十 8.砷鹽檢查：不得過百萬分之二 9. 熾灼殘渣：應在1.5%（g/ mL）以下 10. 色澤：色差應不超過規(guī)定色號1個色號 11. 水分：注射用無菌粉末應按中國藥典水分測

23、定法中減壓干燥法測定，應符合各該品種項下的有關規(guī)定。,藥物分析學科,二、注射劑的檢查,（三）安全性檢查 1.熱原或細菌內(nèi)毒素檢查 2.異常毒性檢查（試驗動物：小鼠） 3.過敏反應 4.溶血與凝聚檢查 5.刺激性檢查 6.降壓物質(zhì)檢查(試驗動物：麻醉貓) 凡可能產(chǎn)生類組胺樣急性降壓反應的靜脈注射劑 均應進行此項檢查,藥物分析學科,三、中藥注射劑質(zhì)量分析特點,1.若為水性液體制劑，可根據(jù)被測成分的性質(zhì)，采用液液萃取法或柱色譜法等進行凈化后再進行分析。 2.若為注射用無菌粉末，可直接取樣，用合適的溶劑溶解，直接進行分析。,藥物分析學科,四、中藥注射劑的質(zhì)量分析,1.中藥注射劑的定性鑒別： 化學法 薄

24、層色譜法 能鑒別處方藥味的特征圖譜 靜脈注射劑，必須對各組分進行鑒別,藥物分析學科,2. 中藥注射劑的含量測定,總固體量測定 以有效部位為組分配制的注射劑-應研究其單一成分或指標成分和該有效部位的含量測定方法。以標示量的上下限范圍表示 以凈藥材為組分配制的注射劑-應研究測定有效成分、指標成分或總類成分,含量以限量表示 含有毒性藥味時，要制訂有毒成分的限量范圍,藥物分析學科,2. 中藥注射劑的含量測定,含量測定方法除理化法外，也可用生物測定法或其他方法 組分中含有化學藥品的，應單獨測定該化學藥品的含量 凈藥材及相應半成品，其含測成分量均應控制在一定范圍內(nèi)， 含量限（幅）度指標，應據(jù)實測數(shù)據(jù)（臨床用樣品至少3批、6個數(shù)據(jù)；生產(chǎn)用樣品至少10批、20個數(shù)據(jù)）制定,藥物分析學科,四、中藥注射劑的質(zhì)量分析,3.中藥注射劑指紋圖譜研究的技術要求： 中藥材 中藥注射劑 有效部位 指紋圖譜需制定 中間體 注射劑,藥物分析學科,第六節(jié),其它中藥制劑的質(zhì)量分析 膠囊劑 膠丸 包括 膠劑 微型膠囊 氣霧劑與噴霧劑,藥物分析學科,一、膠囊劑,分為: 硬膠囊劑 軟膠囊劑(膠丸) 腸溶膠囊劑,藥物分析學科,(一)硬膠囊,1.硬膠囊質(zhì)量要求 外觀:整潔，不得有粘性、變形或破裂現(xiàn)象 水分:除另有規(guī)定外，不得過9.0。 裝量差異 崩解時限: 微生物限度標準 2.硬膠囊質(zhì)量分析特