抗生素相關(guān)性腦病

1、抗生素腦病,主要內(nèi)容,1 選題意義 2 腦病概念 3 常用藥物 4 臨床表現(xiàn) 5 發(fā)生機理 6 臨床診斷 7 治療與預(yù)防,1選題意義,抗生素臨床應(yīng)用非常廣泛，在治療感染性疾病起 著不可替代的作用，特別是在重癥患者合并感染 的治療中無疑是,血中送碳,另一方面它也是雙刃劍，如果應(yīng)用不合理，超大劑量，超長時間應(yīng)用，就會產(chǎn)生不良反應(yīng)，菌群失調(diào)，二重感染，細(xì)菌耐藥，產(chǎn)生超極細(xì)菌。還會對患者產(chǎn)生不同程的危害，嚴(yán)重可危及生命 ，無疑是,雪上加霜,據(jù)醫(yī)學(xué)心希望快訊2011年2月份發(fā)表的第 三期報道，中華醫(yī)學(xué)會行為醫(yī)學(xué)分會主任委 員楊志寅近日披露，中國內(nèi)地每年約有20萬 人死于藥物不良反應(yīng)，其中濫用抗生素造成

2、的死亡占有相當(dāng)比例。目前住院患者中抗生素使用高達(dá)70%，其中約80%以上屬于濫用抗生素。,近年有關(guān)抗生素腦病的報道也迅速增多，因此正確認(rèn)識和處理抗生素腦病有著非常重要的實際意義。,1病例 患者男，61歲。尿毒癥血液透析治療12年,肝 硬化8年,發(fā)熱2周,意識障礙2天于2008年3月入院。 入院前2周發(fā)熱,體溫高達(dá)39,咳嗽,咳黃痰,曾用頭孢曲松鈉日3g靜點11天,2天前出現(xiàn)意識障礙躁動繼之嗜睡,近1天昏迷來院。,查體:T37.5, P90次/min,R20/min,BP110/70 mmHg肝病面容,淺昏迷。頸強直（）。鞏膜黃染。 雙肺明顯濕啰音。心界向左下擴大，心前 區(qū)聞及3/6級收縮期雜音

3、。心律絕對不整， 心率118次/min。脾肋下1cm,質(zhì)硬。腹水征 陽性。雙下肢輕度水腫。,血常規(guī)WBC3.1109/L，Hb113g /L， plt39109/L。 血氣分析PH7.44 ，PO255mmHg， PCO225mmHg，HCO3-17mmol/L，BE-5 mmol/L。生化 ALT105IU/L，AST253 IU/L，血NH3103mmol/L， TB47.3mol/L，ALB29.8g/L, GLB36.3g/L。BUN24.46mmol/L, SCr640.3mol/L,UA688mol/L. 血Glu5.46mmol/L ,離子正常。心電圖快速房顫。CT示腦萎縮,腦白

4、質(zhì)變性。,診斷 尿毒癥 肝硬化、門脈高壓 肺內(nèi)感染、型呼衰 心律失常房顫 昏迷待查？,治療,吸氧,抗炎、化痰、保肝治療。 頭孢吡肟1.0gQ8h靜脈注射,菲得欣60ml日一次 靜點。6小時后出現(xiàn)呼吸不規(guī)則，血壓下降 80/52mmHg，生理鹽水500ml+多巴胺200mg 靜點20分鐘后,血壓100-120 mmHg /60-70mmHg,行床旁血液濾過。病人時有抖動,伴癲癇樣抽搐，安定控制發(fā)作。歷行40小時病人意識逐漸轉(zhuǎn)清,問話能夠示意，體溫正常，肺部啰音明顯吸收。,復(fù)查,血氣:PO282mmHg，HCO321mmol/L。 血NH37mmol/L。 TB19mol/L,SCr265mol/

5、L，BUN15.3 mmol/L。 血Glu6.82mmol/L。,48小時后停CVVH。病人再次出現(xiàn)發(fā)熱T37.8-38.3, 逐漸嗜睡27小時后再次昏迷。更換頭孢吡肟為美洛培南0.5 gQ8h靜脈注射，于48小時后再次行CVVH，3小時后病人意識再次轉(zhuǎn)清。多巴胺靜點維持下血壓穩(wěn)定，共39小時CVVH結(jié)束。血壓穩(wěn)定，8小時后停多巴胺靜點。間歇34小時后改為間歇血液透析。,2討 論,（1）該患61歲，男性。尿毒癥規(guī)律透析12年， 肝硬化，門脈高壓8年。此次半月前出現(xiàn)肺內(nèi)感 染發(fā)熱,頭孢曲松鈉治療11天病情不見好轉(zhuǎn)，出 現(xiàn)意識障礙，頻繁抽搐，血氣示型呼衰，治 療中意識轉(zhuǎn)清、停CVVH再次昏迷，期

6、間應(yīng)用了 頭孢吡肟1.0gQ8h靜脈注射。,（2）該病人意識障礙的原因，臨床資料排除了水電解質(zhì)紊亂，腦血管病變、高血壓腦病、糖尿病并發(fā)癥，中樞系統(tǒng)感染、失衡綜合征、尿毒癥腦病。病人肝硬化門脈高壓，高膽紅素血癥，血氨明顯增高，因低血壓應(yīng)用CVVH后病人意識轉(zhuǎn)清，血氨明顯下降，間歇期再次昏迷，排除了肝性腦病。再CVVH，更換了抗生素為美洛培南0.5gQ8h靜脈注射，于48小時后再次行CVVH，3小時后意識好轉(zhuǎn)。,意識障礙的原因抗生素腦病,2 腦病概念 各種原因引起的大腦功能障礙，而出現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀的綜合癥。 表現(xiàn)為輕者頭暈頭疼，興奮多語、幻聽、幻覺、譫妄、思維混亂、語無倫次、精神恍惚呆滯。 嚴(yán)

7、重者表現(xiàn)躁狂,腱反射亢進(jìn),肌肉震顫，抽搐、癲癇大發(fā)作以及嗜睡、昏睡、昏迷等癥狀。,抗生素腦病 由抗生素中毒（過量） 引起的神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀的綜合癥。,3常用藥物 喹諾酮類抗生素 -內(nèi)酰胺類抗生素 （頭孢菌素） 碳青酶烯類 抗真菌、抗病毒,4 臨床表現(xiàn)： 頭孢菌素類抗生素腦病特點 從開始使用抗生素到出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀214天 應(yīng)用抗生素原因多為感染 幾呼都發(fā)生在有不同程度的慢性腎衰患者。 個別發(fā)生在年齡偏大的老年而沒有慢性腎衰。,頭孢菌素類抗生素性腦病,使用頭孢他啶，頭孢曲松，頭孢吡肟, 頭孢呋辛, 頭孢唑啉，頭孢噻肟，頭孢哌酮加舒巴坦，頭孢替唑鈉，頭孢米諾 頭孢美唑 頭孢西丁 臨床治療中忽視腎功

8、能衰竭對抗生素代謝的影響，常規(guī)劑量39 d ，腎功能衰竭時已超劑量，藥物積蓄導(dǎo)致抗生素腦病。,Ccr=(140-年齡)*體重（kg） /72*Scr（mg/dl） 女：Ccr= (140-年齡)*體重（kg） /72*Scr（mg/dl） *0.85 女：Ccr=1.04*(140-年齡)*體重（kg） /Scr(mol/l) 男：Ccr=1.23*(140-年齡)*體重（kg） /Scr(mol/l),5發(fā)生機理 -內(nèi)酰胺類抗生素在體內(nèi)大部分呈原形從 腎臟排泄，因腎衰竭藥物排泄速率減慢，血漿半衰期延長，故造成藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)積累引起并發(fā)癥,5 發(fā)生機理,第1, 2, 3, 4 代頭孢菌素

9、均可導(dǎo)致藥物性腦病。分子質(zhì)量500700，血液透析清除率較低。 血液濾過（HF） 清除范圍： 一般小于2000D 血液灌流（HP） 清除范圍： 500到十幾萬D,常見毒素和細(xì)胞因子分子量大小 小分子物質(zhì) 尿素 Urea 60 肌酐 Creatinine 113 尿酸 Uric Acid 168 中分子、大分子物質(zhì) 多肽 Peptide A 778 維生素B12 Vitamin B12 1355 2 微球蛋白 2-microglobulin 11800 肌球蛋白 Myoglobin 17000 白介素1 Interleukin-1 17000 蛋白酶 Pepsin 35000 腫瘤壞死因子 TN

10、F 39000-225000 白蛋白 Albumin 66000,5發(fā)生機理,第1代：頭孢唑啉,分子質(zhì)量566.57 。主要通過腎臟排泄。正常人半衰期為1.8 h, 尿毒癥患者半衰期長達(dá)35 h。蛋白質(zhì)結(jié)合率高 74%86 % 。 第2代頭孢呋辛, 約89%的藥物在給藥后8 h 內(nèi)經(jīng)腎排泄, 當(dāng)肌酐清除率小于10 ml /min 時, 建議用量為0.75 g/d,5發(fā)生機理,頭孢曲松分子質(zhì)量661.59 。 40%經(jīng)膽道排泄, 51%60%經(jīng)腎臟排泄,其蛋白結(jié)合率為85 %95 %。成人清除半衰期約為8 h,腎損害者,頭孢曲松的半衰期較腎功能正常者延長2 7倍。維持血透患者,其半衰期可顯著延長

11、。 其透過血腦屏障的比率居頭孢菌素首位。 成人及12歲以上兒童：通常劑量是1-2克，每日一次。危重病例或由中度敏感菌引起之感染，劑量可增至4克，每日一次。 有作者認(rèn)為本藥在尿毒癥患者每日劑量1 g 足以達(dá)到療效。 有作者認(rèn)為本藥是肝腎雙通道排泄,在尿毒癥患者每日劑量2 g 不會引起蓄積。 第3 代頭孢其中頭孢噻肟，頭孢他啶90 %以上以原形經(jīng)腎臟排泄, 正常人血漿半衰期為2 h, 腎衰竭時其血漿半衰期為25 h。血透腹透清除極低，尿毒癥患者應(yīng)避免使用。,5發(fā)生機理,頭孢哌酮肝腎雙通道排泄,肝清除率達(dá)0.8,在尿毒癥患者半衰期從1.8 h 延長至2.9 h,故引起藥物性腦病很少，可 優(yōu)先選用。目

12、前臨床上有頭孢哌酮+ 舒巴坦(或他唑巴坦) 復(fù)方制劑。舒巴坦(或他唑巴坦)，克拉維酸 90 %由腎臟排泄、蛋白結(jié)合率高達(dá)80 %90 % 。常規(guī)血透不易清除，腎衰竭時應(yīng)用受到了限制。 尿毒癥 舒巴坦1gd 第4 代頭孢,頭孢吡肟, 幾乎全部經(jīng)腎臟排泄。蛋白結(jié)合率20 %。血透患者，約透析開始3小時68 %藥物可被清除。,5發(fā)生機理,碳青酶烯類(亞胺培南、美羅培南) 70 %從 腎臟排泄,蛋白結(jié)合率低于20 %。腎功能衰 竭時應(yīng)減少,血透后應(yīng)增加。,5發(fā)生機理,左氧氟沙星、環(huán)丙沙星靜脈滴注后廣布至各組織、體液（包括腦脊液）中，環(huán)丙沙星組織中的濃度常超過血藥濃度，蛋白結(jié)合率約為20%40%，給藥后

13、由尿中原型排出50%70%，左氧氟沙星87%以原型由尿中排出。,5發(fā)生機理,抗生素腦病的發(fā)生機制尚不完全清楚,在動物實驗中-內(nèi)酰胺類抗生素對大腦有激惹性,表現(xiàn)為反射亢進(jìn),意識障礙,惡心、嘔吐、驚厥、癱瘓、昏迷,大小便失禁,肌肉痙攣及呼吸困難。,臨床上其發(fā)生機制尚不明確可能是 1 CRF致抗生素排泄減少 2低蛋白血癥使游離血藥濃度升高 3代謝性酸中毒的存在使酸性藥物( 如頭孢菌素) 的血清游離水平升高。 4尿毒癥毒性物質(zhì)影響了微血管的內(nèi)皮細(xì)胞代謝,造成微循環(huán)障礙, 同時也使血腦屏障受損,而在炎癥狀態(tài)時血腦屏障的通透性可增加 5從而使腦脊液中藥物濃度增加而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。,5發(fā)生機理,抗生素

14、進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，在一定程度上抑制了中樞 遞質(zhì)氨基酸的合成和運輸，同時抑制中樞神經(jīng)細(xì)胞Na- K-ATP酶，使靜息膜電位降低，導(dǎo)致精神異常、驚厥、 昏迷等中樞毒性反應(yīng)。,5發(fā)生機理,長期應(yīng)用-內(nèi)酰胺類抗生素可導(dǎo)致維生素B12 吸收減少 長期透析患者維生素B族可丟失，而產(chǎn)生精神癥狀,有學(xué)者認(rèn)為-內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類有明顯的致癇作用與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān) c-22 側(cè)鏈中的氨基是致驚的主要因素,其致癇機制基本相似, 都是抑制神經(jīng)元GABA 受體與GABA 結(jié)合,從而使神經(jīng)元的興奮性增強。,6臨床診斷 排除以下情況 肝腦、肺腦、尿毒癥腦病、透析失衡綜合征 高血壓腦病、心血管疾病 顱內(nèi)病變（腦血管疾病、感

15、染、占位） 內(nèi)分泌疾病、水電解質(zhì)酸鹼紊亂 其它原因性中毒,7治療與預(yù)防,抗生素應(yīng)用時考慮以下幾方面因素 嚴(yán)格掌握抗生素應(yīng)用的適應(yīng)證 藥物血中濃度及有效藥物濃度 藥物的代謝方式和排泄途徑 腎功能狀況 藥物的腎毒性大小 透析對該種藥物的清除能力,7治療與預(yù)防,既要根據(jù)藥物的清除速率調(diào)整，又要盡可能維持血中的有效藥物濃度。 使用主要由腎排泄的藥物時，根椐腎功能情況,減少藥量或延長給藥間期。 首次劑量可用正常人的一次量。,7治療與預(yù)防,合并腎功能不全的患者，臨床上要注意觀察，高度警惕抗生素腦病，一旦出現(xiàn)腦病癥狀,應(yīng)及時停藥 輕癥及時停藥，采取對癥治療可逐漸好轉(zhuǎn)。發(fā)生抽搐、驚厥可予地西泮靜脈射，顱高壓者

16、可使用高滲脫水藥物。 重癥應(yīng)加強血液凈化治療，調(diào)整透析方式，血液透析適用于水溶性、分子量小、分布容積小以及血漿蛋白結(jié)合率低的藥物、毒物的清除。某些分子量較大，蛋白結(jié)合率高不能通過透析清除的抗生素，聯(lián)合血液灌流或做血液濾過、床旁血液濾過，甚至血漿置換治療。,總結(jié),抗生素性腦病由抗生素中毒引起的神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀 大多發(fā)生在有不同程度的慢性腎衰患者 超長超劑量應(yīng)用抗生素，致藥物積蓄導(dǎo)致腦病 臨床表現(xiàn)輕重不等 臨床診斷要排除肝腦、肺腦、尿毒癥腦病、高血壓腦病、心血管疾病、顱內(nèi)病變、內(nèi)分泌疾病、水電解質(zhì)酸鹼紊亂等等 預(yù)防與治療 嚴(yán)格掌握抗生素應(yīng)用的適應(yīng)證。 了解 藥物的代謝方式和排泄途徑,腎功能狀況。 透析對藥物的清除能力。 出現(xiàn)腦病癥狀,應(yīng)及時停藥,對癥治療。 重癥應(yīng)加強血液凈化治療,調(diào)整透析方式。,請批評指正,1、什么叫抗生素腦??？ 2、抗生素腦病的臨床表現(xiàn)是什么？ 3、哪類抗生素最易引起抗生素腦??？ 4、抗生素腦病最常發(fā)生在哪個系統(tǒng)功能不全的患者？ 5、臨床診斷抗生素腦病應(yīng)排除哪些情況？ 6、出現(xiàn)抗生素腦病如