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文檔簡介
1、.,1,糖尿病的藥物治療,北京老年醫(yī)院 馬娜敏,.,2,糖尿病的發(fā)病機制,遺傳,環(huán)境,胰島細胞 功能缺陷,胰島素分泌不足 胰島素抵抗,糖尿病,.,3,針對病理生理機制治療,改善胰島細胞分泌,IR,改善胰島素抵抗,HbA1c,磺脲類 非磺脲類 GLP-1類似物 DPPI-IV抑制劑 INS,雙胍類 噻唑烷二酮類,其他:不針對病理生理機制的 a糖苷酶抑制劑:延緩糖吸收 SGLT-2抑制劑:鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2抑制劑,.,4,糖尿病治療藥物,口服 降 糖 藥,注射 降 糖 藥,二甲雙胍,羅格列酮、比格列酮,.,5,口服降糖藥,.,6,藥物分類,胰島素促泌劑 (1)磺脲類(SUs) 第一代:甲苯
2、磺丁脲、氯磺丙脲 第二代:格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、 格列喹酮 第三代:格列美脲 (2)格列奈類: 瑞格列奈、那格列奈、米格列奈,.,7,SUs降糖藥結構共性,磺脲類結構基本相同,為R1SO2NHCONHR2 , 母核決定降糖功能,輔基決定降糖強弱和時間,.,8,SUs藥物特點,格列齊特,達美康 80mg/片 30起效,26h達峰,持續(xù)時間24h 80mg qd 餐前30分鐘po,40mg tid 三餐前30分鐘po 抗氧化應激,降低血液粘稠度,降脂、FFA等 ,格列吡嗪,美吡達 5mg/片 30起效,11.5h達峰,半衰期37h 2.5/5mg qd 餐前30分鐘po,日劑量超過15mg
3、,分23次餐前半小時po 降低血液粘稠度,格列喹酮,糖適平 30mg/片 30起效,23h達峰,半衰期12h,持續(xù)時間8h,5%經腎臟排泄 日劑量30mg,bid/tid 餐前30分鐘po 適用于腎功能不全患者,格列美脲,亞莫利 /迪北 2mg/片 23h達峰,半衰期58h,持續(xù)時間2448h,肝腎雙通道排泄 14mg qd,早餐前或首次主餐前給藥,不必等待30分鐘 1、與受體快速結合快速解離,2,促胰島素分泌呈血糖依賴性,3、有胰腺外降糖作用(包括增強胰島素敏感性),4、不受進餐時間影響(餐前、餐中服用效果一樣)等。,.,9,藥物特點,1、促胰島素分泌 2、起效需依賴一定的胰島功能 (降糖前
4、提是機體尚保存相當數(shù)量(30%)以上有功能的 細胞) 3、隨餐服藥,不進餐不服藥 4、主要控制餐后血糖,對空腹血糖有一定降低作用,.,10,適應癥,1、經飲食和運動療法,血糖仍控制不佳的非肥胖 T2DM患者首選。 2、老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效 類(格列吡嗪、格列喹酮) 3、病程較長,空腹血糖較高的2型糖尿病可選用 中-長效類藥物(格列美脲、格列齊特緩釋片、 格列吡嗪控釋片) 4、輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮。,.,11,禁忌癥,對磺脲類/格列奈類藥物過敏者 1型糖尿病患者 兒童糖尿病患者 妊娠、哺乳婦女 嚴重肝腎功能不全者 嚴重急性感染、大手術、創(chuàng)傷等應激狀態(tài) 全胰腺切
5、除術后 嚴重并發(fā)癥或功能很差的T2DM患者 糖尿病酮癥酸中毒、高滲昏迷等急性并發(fā)癥者,.,12,不良反應,低血糖反應 消化道反應(上腹部不適、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲減退、膽汁淤積性黃疸、肝功能異常) 過敏 骨髓抑制(白細胞減少、血小板減少、貧血、粒細胞缺乏、再障) 神經系統(tǒng)(頭暈、神經痛、多發(fā)性神經炎) 心血管系統(tǒng),某些SUs可減弱心肌缺血的預處理能力 體重增加,.,13,格列奈類藥物特點,瑞格列奈,諾和龍 1mg/片 2mg/片,孚來迪 0.5mg/片 015起效,0.51h達峰,持續(xù)時間4h,大部分經糞便排泄, 8%經尿液排泄 1mg2mg tid,三餐前15分鐘po 心血管不良風險
6、低,那格列奈,唐力 120mg/片 015起效,1h達峰,83%經腎排泄,10%隨糞便排出 60mg120mg tid,三餐前15分鐘po 心血管不良風險低,.,14,藥物特點,1、促胰島素分泌(吸收快、起效快、作用時間短) 2、起效需依賴一定的胰島功能 (降糖的前提是機體尚保存相當數(shù)量(30%)以上有功能的 細胞) 3、隨餐服藥,不進餐不服藥 4、主要控制餐后血糖,對空腹血糖有一定降低作用,.,15,適應癥,1、同磺脲類胰島素促泌劑 2、較適合于T2DM早期餐后高血糖者或以餐后高 血糖為主的老年患者。,禁忌癥,1、對本藥過敏者 2、余同磺脲類胰島素促泌劑。,.,16,不良反應,低血糖反應 體
7、重增加 消化系統(tǒng)(偶發(fā)惡心、嘔吐、腹痛、便秘等,常較輕微。個別有 輕度或暫時性肝酶增高) 視覺異常(極少數(shù)報道,瑞格列奈應用早期,可出現(xiàn)視覺異常),.,17,藥物分類,雙胍類,.,18,雙胍類,國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心主編,藥物臨床信息參考,四川科學技術出版社:2007 實用糖尿病學,人民衛(wèi)生出版社:2015,二甲雙胍,.,19,藥物分類,二甲雙胍全面而安全的降糖機制,改善 細胞功能,降低肝糖異生,改善胰島素抵抗 直擊產生2型糖尿病的最根本原因,增加外周糖的利用,.,20,藥效學,起效前提:機體存在一定的胰島功能 抑制肝糖輸出,增加外周組織的胰島素敏感性 抑制腸壁細胞吸收葡萄糖,增加
8、非胰島素依賴組織(如腦、血細胞、腎髓質、腸道、皮膚等)利用葡萄糖 降低空腹及餐后血糖 改善血脂 改善血凝狀態(tài) 治療多囊卵巢綜合征 糖尿病前期逆轉藥物 延緩、預防糖尿病慢性并發(fā)癥,抗腫瘤等作用,.,21,適應癥,T2DM:無明顯消瘦患者,及合并肥胖、血脂異常、高 血壓、高胰島素血癥者首選 T1DM:可與胰島素聯(lián)合應用 與胰島素聯(lián)合應用,可減少胰島素劑量和血 糖波動,.,22,禁忌癥,對本藥或其他雙胍類藥物過敏者,有嚴重不良反應者 T1DM不宜單獨使用 T2DM合并嚴重代謝紊亂,糖尿病酮癥或酸中毒、高滲 昏迷 酗酒和酒精中毒者 高熱、嚴重感染、創(chuàng)傷、手術、急性心梗等應激 慢性胃腸病、肝、腎功能不全
9、,營養(yǎng)不良、重度消 瘦、脫水 缺氧性疾?。ㄐ乃?、肺氣腫、COPD) 妊娠、哺乳 維生素B12、葉酸、鐵缺乏者,.,23,不良反應,常見: 消化系統(tǒng)(食欲減退、惡心、嘔吐、腹部不適、腹痛、腹脹、腹瀉、味 覺異常、口中金屬味等) 少見: 疲乏、頭痛、頭暈、指甲異常、皮疹、肌痛、出 汗增加、潮熱、心悸、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀等 低血糖 過敏 乳酸酸中毒(嘔吐、腹痛、過度換氣、精神異常等) 本品可引起維生素B12缺乏,但極少引起貧血,.,24,單獨使用不產生低血糖,對正常人無降糖作用 造影前后48h暫停二甲雙胍 手術時暫停二甲雙胍,術后48h,腎功能及尿量恢復正 常后,方可繼續(xù)應用 65歲患者慎用,80歲在
10、肌酐清除率正常情況下,可 用藥 用藥期間,注意定期檢查空腹血糖、尿酮體、肝腎功 二甲雙胍可增加華法林的抗凝傾向 對維生素B12缺乏或攝入不足人群,應每年監(jiān)測血常 規(guī),每23年查維生素B12水平,注意事項,.,25,二甲雙胍緩釋片 規(guī)格:0.5/片 作用時間:24h 用法用量:0.5 qd/bid/tid/qid 餐后服用 日最大劑量:2g,.,26,噻唑烷二酮類,.,27,臨床作用提高胰島素敏感性,改善胰島素抵抗 主要作用 增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖 攝取 次要作用 肝糖異生和肝糖輸出減少 脂肪分解及游離脂肪酸釋放減少 作用是胰島素依賴性的 需要一定的細胞功能, 胰島素抵抗(葡萄糖攝取),PP
11、AR 激動, 胰島素抵抗(葡萄糖攝取) ( FFA釋放/脂肪分解),胰島素抵抗( 肝糖輸出),.,28,藥物特點,羅格列酮,文迪亞 4mg/片 1h達峰,半衰期34h 4mg8mg qd or 4mg bid 空腹、餐后均可,不可掰開 1、調脂,促進脂肪重新分布,2、抗纖溶,3、改善血管內皮功能,4、抗炎等,吡格列酮,艾可拓/艾汀 15mg/片 2h達峰,半衰期37h 15mg30mg qd 空腹、餐后均可,不可掰開 1、調脂,促進脂肪重新分布,2、抗纖溶,3、改善血管內皮功能,4、抗炎等,.,29,藥效學,起效前提:機體存在一定的胰島功能 單獨使用不引起低血糖 降低空腹及餐后血糖,.,30,
12、適應癥,尚有一定胰島功能的T2DM患者 存在胰島素抵抗者,.,31,不良反應,血液系統(tǒng):在開始治療的48周內可出現(xiàn)血紅蛋白、紅細胞比積和白細胞輕度下降 心血管系統(tǒng):水腫(加重心衰) 代謝/內分泌系統(tǒng):體重增加 消化系統(tǒng):肝功能損害、食欲減退、惡心、腹痛 呼吸系統(tǒng):用藥過程中常見上呼吸道感染 神經系統(tǒng):常見頭痛 皮膚:血管性水腫(吡) 肌肉骨骼系統(tǒng):肌痛、CK升高(吡),.,32,禁忌證,對本藥過敏者 T1DM或糖尿病酮癥酸中毒者 活動性肝病或ALT升高正常值2.5倍。 心功能3級和4級(NYHA分級)患者。 GDM或哺乳期糖尿病婦女。 既往曾有服用曲格列酮導致黃疸者,.,33,藥物分類,糖苷酶
13、抑制劑 阿卡波糖 伏格列波糖,.,34,a-糖苷酶抑制劑的作用機理,正常糖吸收的模式,糖吸收延遲的模式,空腸,回腸,大腸,十二指腸,空腸,回腸,大腸,快速的消化吸收,緩慢的消化吸收,糖,糖,飯后血糖不升得過高 且不殘留糖質而完全吸收,血 糖,時間,時間,血 糖,飯后急驟 的血糖升高,.,35,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,主要不良反應為消化道反應 結腸部位未被吸收的碳水化合物經細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉,.,36,糖苷酶抑制劑 : 延緩碳水化合物的吸收,消化/吸收,十二指腸,空 腸,回 腸,30cm,120cm,130cm,Clisold S. Drugs 1988;35:214-243 R
14、uppin H et al. Gastroenterology 1988;95:93-99,.,37,藥物特點,阿卡波糖,拜糖平/卡博平 50mg/片 口服后很少被吸收,主要在腸道降解或以原形隨糞便排泄。長期服用未見蓄積 50mg100mg tid,同第一口飯嚼服 主要控制淀粉酶,伏格列波糖,倍欣 0.2mg/片 在胃腸道不吸收,主要分布在腸粘膜及腎臟,在體內很少代謝,主要以原型存在于血漿 0.20.3mg qdtid 餐前即刻服用 主要抑制麥芽糖酶和蔗糖酶,.,38,適應癥,糖耐量減低者 餐后血糖升高明顯的T2DM患者 與胰島素合用控制T1DM患者血糖,.,39,不良反應,消化系統(tǒng):腹脹、腹
15、痛、腹瀉、排氣增多、頑固 性便秘 口腔炎、味覺異常(伏) 乏力、頭痛、眩暈 低血糖 過敏 發(fā)熱感、多汗、脫毛、浮腫等,.,40,禁忌癥,有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者(包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝、腸梗阻等) 嚴重腎功能損害者(Ccr25ml/min) 妊娠期和哺乳期 對此藥呈過敏反應者 18歲以下糖尿病患者慎用 嚴重貧血及有嚴重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用 合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱葡萄糖 苷酶抑制的效果,.,41,注意事項,單獨使用不引起低血糖 一旦發(fā)生低血糖,應直接給予葡萄糖口服或靜脈注 射,進食淀粉或雙糖類食物無效 飲食中一定要有一定的糖類(主食),否則不發(fā)揮 作用(不進主
16、食不服藥) 可影響地高辛的活性,.,42,注射降糖藥,.,43,新型的降糖藥物,.,44,DM傳統(tǒng)的階梯性治療,第一階段,飲食控制和運動,口服藥單藥治療,INS 或 INS聯(lián)合口服降糖藥,第二階段,第三階段,第四階段,飲食控制和運動 飲食控制和運動 飲食控制和運動,口服藥多藥聯(lián)合,促泌劑 雙胍 a糖苷酶抑制劑 TZDs,基礎INS 基礎+餐時 預混,.,45,UKPDS研究顯示,飲食、運動和傳統(tǒng)的口服降糖藥物都不能長期維持血糖水平達標。口服藥物治療失效的主要原因之一是T2DM作為一種進展性疾病,胰島細胞隨病程的延長呈持續(xù)性、進行性衰竭。傳統(tǒng)的降糖藥物并不能控制細胞進行性衰竭,最終DM患者將需要
17、INS治療。 故,保護胰島功能,延緩胰島衰竭,成為DM治療過程中的新的研究方向。,.,46,GLP-1是一種腸促胰島素,主要由回腸、結腸中的L細胞合成。天然的GLP-1在體內很快被二肽基肽酶(DPP-IV)降解,半衰期2min左右。,.,47,促進飽脹感 降低食欲,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabet
18、ologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,GLP-1生理作用,TG 游離脂肪酸 血壓,.,48,GLP-1是一種腸促胰島素,主要由回腸、結腸中的L細胞合成。天然的GLP-1在體內很快被二肽基肽酶(DPP-IV)降解,半衰期2min左右。,.,49,DPP-4抑制劑,GLP-1類似物,沙格列汀、西格列汀、維格列汀等,利拉魯肽等,GLP-1受體激動劑,Exendin、艾塞那肽等,.,50,利拉魯肽有效改善細胞功能,LEAD研究薈萃分析:利拉魯肽可同時改善細胞功能的兩個指標,Matth
19、ews D, et al. Diabetes.2010;59 (Suppl 1): S1513-P.,BID, 每日兩次; OD, 每日一次,*p0.0001 和 *p0.05 vs.利拉魯肽 1.8 mg; p0.0001 和p0.001 vs. 利拉魯肽 1.2 mg,.,51,利拉魯肽改善胰島細胞功能的機制,1. Wang L, et al. Endocrinology. 2014 Oct; 155(10): 38173828. 2. Shao Y, et al. Peptides. 2014 Feb; 52:134-42. 3. Luo X, et al. J Diabetes. 20
20、13 Dec; 5(4):421-428. 4. Shao S, et al. J Cell Biochem. 2014 Jun; 115(6):1166-75.,.,52,TZDDPP-4i GLP-1RA Insulin,SU DPP-4i GLP-1RA Insulin,胰島素(每日多次注射),健康飲食,控制體重,增加運動,3月后HbA1c未達標,兩種藥物聯(lián)合治療,三種藥物聯(lián)合治療,噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑 胰島素,磺脲類 DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑 胰島素,更復雜的策略,起始單藥治療,GLP-1 受體激動劑,噻唑烷二酮類DPP- 4抑制劑 GLP-1受體激動劑,American Diabetes Association. Diabetes Care 2014;37;S14S80.,3月后HbA1c未達標,聯(lián)合胰島素治療3-6月后HbA1c未達標,指南推薦早期應用GLP-1受體激動劑,.,53,AACE指南將GLP-1 RA推薦為二甲雙胍之后的首選,Garber AJ, et al.
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