糖尿病的治療藥物

1、.,1,糖尿病的藥物治療,北京老年醫(yī)院 馬娜敏,.,2,糖尿病的發(fā)病機(jī)制,遺傳,環(huán)境,胰島細(xì)胞 功能缺陷,胰島素分泌不足 胰島素抵抗,糖尿病,.,3,針對(duì)病理生理機(jī)制治療,改善胰島細(xì)胞分泌,IR,改善胰島素抵抗,HbA1c,磺脲類 非磺脲類 GLP-1類似物 DPPI-IV抑制劑 INS,雙胍類 噻唑烷二酮類,其他：不針對(duì)病理生理機(jī)制的 a糖苷酶抑制劑：延緩糖吸收 SGLT-2抑制劑：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑,.,4,糖尿病治療藥物,口服 降 糖 藥,注射 降 糖 藥,二甲雙胍,羅格列酮、比格列酮,.,5,口服降糖藥,.,6,藥物分類,胰島素促泌劑 （1）磺脲類（SUs） 第一代：甲苯

2、磺丁脲、氯磺丙脲 第二代：格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、 格列喹酮 第三代：格列美脲 （2）格列奈類： 瑞格列奈、那格列奈、米格列奈,.,7,SUs降糖藥結(jié)構(gòu)共性,磺脲類結(jié)構(gòu)基本相同，為R1SO2NHCONHR2 ， 母核決定降糖功能，輔基決定降糖強(qiáng)弱和時(shí)間,.,8,SUs藥物特點(diǎn),格列齊特,達(dá)美康 80mg/片 30起效，26h達(dá)峰，持續(xù)時(shí)間24h 80mg qd 餐前30分鐘po，40mg tid 三餐前30分鐘po 抗氧化應(yīng)激，降低血液粘稠度，降脂、FFA等 ,格列吡嗪,美吡達(dá) 5mg/片 30起效，11.5h達(dá)峰，半衰期37h 2.5/5mg qd 餐前30分鐘po，日劑量超過15mg

3、，分23次餐前半小時(shí)po 降低血液粘稠度,格列喹酮,糖適平 30mg/片 30起效，23h達(dá)峰，半衰期12h，持續(xù)時(shí)間8h，5%經(jīng)腎臟排泄 日劑量30mg，bid/tid 餐前30分鐘po 適用于腎功能不全患者,格列美脲,亞莫利 /迪北 2mg/片 23h達(dá)峰，半衰期58h，持續(xù)時(shí)間2448h，肝腎雙通道排泄 14mg qd，早餐前或首次主餐前給藥，不必等待30分鐘 1、與受體快速結(jié)合快速解離，2，促胰島素分泌呈血糖依賴性，3、有胰腺外降糖作用（包括增強(qiáng)胰島素敏感性），4、不受進(jìn)餐時(shí)間影響（餐前、餐中服用效果一樣）等。,.,9,藥物特點(diǎn),1、促胰島素分泌 2、起效需依賴一定的胰島功能 （降糖前

4、提是機(jī)體尚保存相當(dāng)數(shù)量（30%）以上有功能的 細(xì)胞） 3、隨餐服藥，不進(jìn)餐不服藥 4、主要控制餐后血糖，對(duì)空腹血糖有一定降低作用,.,10,適應(yīng)癥,1、經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)療法，血糖仍控制不佳的非肥胖 T2DM患者首選。 2、老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效 類（格列吡嗪、格列喹酮） 3、病程較長(zhǎng)，空腹血糖較高的2型糖尿病可選用 中-長(zhǎng)效類藥物（格列美脲、格列齊特緩釋片、 格列吡嗪控釋片） 4、輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮。,.,11,禁忌癥,對(duì)磺脲類/格列奈類藥物過敏者 1型糖尿病患者 兒童糖尿病患者 妊娠、哺乳婦女 嚴(yán)重肝腎功能不全者 嚴(yán)重急性感染、大手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài) 全胰腺切

5、除術(shù)后 嚴(yán)重并發(fā)癥或功能很差的T2DM患者 糖尿病酮癥酸中毒、高滲昏迷等急性并發(fā)癥者,.,12,不良反應(yīng),低血糖反應(yīng) 消化道反應(yīng)（上腹部不適、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲減退、膽汁淤積性黃疸、肝功能異常） 過敏 骨髓抑制（白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、粒細(xì)胞缺乏、再障） 神經(jīng)系統(tǒng)（頭暈、神經(jīng)痛、多發(fā)性神經(jīng)炎） 心血管系統(tǒng)，某些SUs可減弱心肌缺血的預(yù)處理能力 體重增加,.,13,格列奈類藥物特點(diǎn),瑞格列奈,諾和龍 1mg/片 2mg/片，孚來迪 0.5mg/片 015起效，0.51h達(dá)峰，持續(xù)時(shí)間4h，大部分經(jīng)糞便排泄， 8%經(jīng)尿液排泄 1mg2mg tid，三餐前15分鐘po 心血管不良風(fēng)險(xiǎn)

6、低,那格列奈,唐力 120mg/片 015起效，1h達(dá)峰，83%經(jīng)腎排泄，10%隨糞便排出 60mg120mg tid，三餐前15分鐘po 心血管不良風(fēng)險(xiǎn)低,.,14,藥物特點(diǎn),1、促胰島素分泌（吸收快、起效快、作用時(shí)間短） 2、起效需依賴一定的胰島功能 （降糖的前提是機(jī)體尚保存相當(dāng)數(shù)量（30%）以上有功能的 細(xì)胞） 3、隨餐服藥，不進(jìn)餐不服藥 4、主要控制餐后血糖，對(duì)空腹血糖有一定降低作用,.,15,適應(yīng)癥,1、同磺脲類胰島素促泌劑 2、較適合于T2DM早期餐后高血糖者或以餐后高 血糖為主的老年患者。,禁忌癥,1、對(duì)本藥過敏者 2、余同磺脲類胰島素促泌劑。,.,16,不良反應(yīng),低血糖反應(yīng) 體

7、重增加 消化系統(tǒng)（偶發(fā)惡心、嘔吐、腹痛、便秘等，常較輕微。個(gè)別有 輕度或暫時(shí)性肝酶增高） 視覺異常（極少數(shù)報(bào)道，瑞格列奈應(yīng)用早期，可出現(xiàn)視覺異常）,.,17,藥物分類,雙胍類,.,18,雙胍類,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學(xué)技術(shù)出版社:2007 實(shí)用糖尿病學(xué)，人民衛(wèi)生出版社:2015,二甲雙胍,.,19,藥物分類,二甲雙胍全面而安全的降糖機(jī)制,改善 細(xì)胞功能,降低肝糖異生,改善胰島素抵抗 直擊產(chǎn)生2型糖尿病的最根本原因,增加外周糖的利用,.,20,藥效學(xué),起效前提：機(jī)體存在一定的胰島功能 抑制肝糖輸出，增加外周組織的胰島素敏感性 抑制腸壁細(xì)胞吸收葡萄糖，增加

8、非胰島素依賴組織（如腦、血細(xì)胞、腎髓質(zhì)、腸道、皮膚等）利用葡萄糖 降低空腹及餐后血糖 改善血脂 改善血凝狀態(tài) 治療多囊卵巢綜合征 糖尿病前期逆轉(zhuǎn)藥物 延緩、預(yù)防糖尿病慢性并發(fā)癥，抗腫瘤等作用,.,21,適應(yīng)癥,T2DM：無明顯消瘦患者，及合并肥胖、血脂異常、高 血壓、高胰島素血癥者首選 T1DM：可與胰島素聯(lián)合應(yīng)用 與胰島素聯(lián)合應(yīng)用，可減少胰島素劑量和血 糖波動(dòng),.,22,禁忌癥,對(duì)本藥或其他雙胍類藥物過敏者,有嚴(yán)重不良反應(yīng)者 T1DM不宜單獨(dú)使用 T2DM合并嚴(yán)重代謝紊亂，糖尿病酮癥或酸中毒、高滲 昏迷 酗酒和酒精中毒者 高熱、嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、急性心梗等應(yīng)激 慢性胃腸病、肝、腎功能不全

9、，營(yíng)養(yǎng)不良、重度消 瘦、脫水 缺氧性疾?。ㄐ乃ァ⒎螝饽[、COPD） 妊娠、哺乳 維生素B12、葉酸、鐵缺乏者,.,23,不良反應(yīng),常見： 消化系統(tǒng)（食欲減退、惡心、嘔吐、腹部不適、腹痛、腹脹、腹瀉、味 覺異常、口中金屬味等） 少見： 疲乏、頭痛、頭暈、指甲異常、皮疹、肌痛、出 汗增加、潮熱、心悸、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀等 低血糖 過敏 乳酸酸中毒（嘔吐、腹痛、過度換氣、精神異常等） 本品可引起維生素B12缺乏，但極少引起貧血,.,24,單獨(dú)使用不產(chǎn)生低血糖，對(duì)正常人無降糖作用 造影前后48h暫停二甲雙胍 手術(shù)時(shí)暫停二甲雙胍，術(shù)后48h，腎功能及尿量恢復(fù)正 常后，方可繼續(xù)應(yīng)用 65歲患者慎用，80歲在

10、肌酐清除率正常情況下，可 用藥 用藥期間，注意定期檢查空腹血糖、尿酮體、肝腎功 二甲雙胍可增加華法林的抗凝傾向 對(duì)維生素B12缺乏或攝入不足人群，應(yīng)每年監(jiān)測(cè)血常 規(guī)，每23年查維生素B12水平,注意事項(xiàng),.,25,二甲雙胍緩釋片 規(guī)格：0.5/片 作用時(shí)間：24h 用法用量：0.5 qd/bid/tid/qid 餐后服用 日最大劑量：2g,.,26,噻唑烷二酮類,.,27,臨床作用提高胰島素敏感性,改善胰島素抵抗 主要作用 增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖 攝取 次要作用 肝糖異生和肝糖輸出減少 脂肪分解及游離脂肪酸釋放減少 作用是胰島素依賴性的 需要一定的細(xì)胞功能, 胰島素抵抗(葡萄糖攝取),PP

11、AR 激動(dòng), 胰島素抵抗(葡萄糖攝取) （ FFA釋放/脂肪分解),胰島素抵抗( 肝糖輸出),.,28,藥物特點(diǎn),羅格列酮,文迪亞 4mg/片 1h達(dá)峰，半衰期34h 4mg8mg qd or 4mg bid 空腹、餐后均可，不可掰開 1、調(diào)脂，促進(jìn)脂肪重新分布，2、抗纖溶，3、改善血管內(nèi)皮功能，4、抗炎等,吡格列酮,艾可拓/艾汀 15mg/片 2h達(dá)峰，半衰期37h 15mg30mg qd 空腹、餐后均可，不可掰開 1、調(diào)脂，促進(jìn)脂肪重新分布，2、抗纖溶，3、改善血管內(nèi)皮功能，4、抗炎等,.,29,藥效學(xué),起效前提：機(jī)體存在一定的胰島功能 單獨(dú)使用不引起低血糖 降低空腹及餐后血糖,.,30,

12、適應(yīng)癥,尚有一定胰島功能的T2DM患者 存在胰島素抵抗者,.,31,不良反應(yīng),血液系統(tǒng)：在開始治療的48周內(nèi)可出現(xiàn)血紅蛋白、紅細(xì)胞比積和白細(xì)胞輕度下降 心血管系統(tǒng)：水腫（加重心衰） 代謝/內(nèi)分泌系統(tǒng)：體重增加 消化系統(tǒng)：肝功能損害、食欲減退、惡心、腹痛 呼吸系統(tǒng)：用藥過程中常見上呼吸道感染 神經(jīng)系統(tǒng)：常見頭痛 皮膚：血管性水腫（吡） 肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛、CK升高（吡）,.,32,禁忌證,對(duì)本藥過敏者 T1DM或糖尿病酮癥酸中毒者 活動(dòng)性肝病或ALT升高正常值2.5倍。 心功能3級(jí)和4級(jí)（NYHA分級(jí)）患者。 GDM或哺乳期糖尿病婦女。 既往曾有服用曲格列酮導(dǎo)致黃疸者,.,33,藥物分類,糖苷酶

13、抑制劑 阿卡波糖 伏格列波糖,.,34,a-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,正常糖吸收的模式,糖吸收延遲的模式,空腸,回腸,大腸,十二指腸,空腸,回腸,大腸,快速的消化吸收,緩慢的消化吸收,糖,糖,飯后血糖不升得過高 且不殘留糖質(zhì)而完全吸收,血 糖,時(shí)間,時(shí)間,血 糖,飯后急驟 的血糖升高,.,35,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng) 結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉,.,36,糖苷酶抑制劑 : 延緩碳水化合物的吸收,消化/吸收,十二指腸,空 腸,回 腸,30cm,120cm,130cm,Clisold S. Drugs 1988;35:214-243 R

14、uppin H et al. Gastroenterology 1988;95:93-99,.,37,藥物特點(diǎn),阿卡波糖,拜糖平/卡博平 50mg/片 口服后很少被吸收，主要在腸道降解或以原形隨糞便排泄。長(zhǎng)期服用未見蓄積 50mg100mg tid，同第一口飯嚼服 主要控制淀粉酶,伏格列波糖,倍欣 0.2mg/片 在胃腸道不吸收，主要分布在腸粘膜及腎臟，在體內(nèi)很少代謝，主要以原型存在于血漿 0.20.3mg qdtid 餐前即刻服用 主要抑制麥芽糖酶和蔗糖酶,.,38,適應(yīng)癥,糖耐量減低者 餐后血糖升高明顯的T2DM患者 與胰島素合用控制T1DM患者血糖,.,39,不良反應(yīng),消化系統(tǒng)：腹脹、腹

15、痛、腹瀉、排氣增多、頑固 性便秘 口腔炎、味覺異常（伏） 乏力、頭痛、眩暈 低血糖 過敏 發(fā)熱感、多汗、脫毛、浮腫等,.,40,禁忌癥,有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝、腸梗阻等） 嚴(yán)重腎功能損害者（Ccr25ml/min） 妊娠期和哺乳期 對(duì)此藥呈過敏反應(yīng)者 18歲以下糖尿病患者慎用 嚴(yán)重貧血及有嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用 合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱葡萄糖 苷酶抑制的效果,.,41,注意事項(xiàng),單獨(dú)使用不引起低血糖 一旦發(fā)生低血糖，應(yīng)直接給予葡萄糖口服或靜脈注 射，進(jìn)食淀粉或雙糖類食物無效 飲食中一定要有一定的糖類（主食），否則不發(fā)揮 作用（不進(jìn)主

16、食不服藥） 可影響地高辛的活性,.,42,注射降糖藥,.,43,新型的降糖藥物,.,44,DM傳統(tǒng)的階梯性治療,第一階段,飲食控制和運(yùn)動(dòng),口服藥單藥治療,INS 或 INS聯(lián)合口服降糖藥,第二階段,第三階段,第四階段,飲食控制和運(yùn)動(dòng) 飲食控制和運(yùn)動(dòng) 飲食控制和運(yùn)動(dòng),口服藥多藥聯(lián)合,促泌劑 雙胍 a糖苷酶抑制劑 TZDs,基礎(chǔ)INS 基礎(chǔ)+餐時(shí) 預(yù)混,.,45,UKPDS研究顯示，飲食、運(yùn)動(dòng)和傳統(tǒng)的口服降糖藥物都不能長(zhǎng)期維持血糖水平達(dá)標(biāo)。口服藥物治療失效的主要原因之一是T2DM作為一種進(jìn)展性疾病，胰島細(xì)胞隨病程的延長(zhǎng)呈持續(xù)性、進(jìn)行性衰竭。傳統(tǒng)的降糖藥物并不能控制細(xì)胞進(jìn)行性衰竭，最終DM患者將需要

17、INS治療。 故，保護(hù)胰島功能，延緩胰島衰竭，成為DM治療過程中的新的研究方向。,.,46,GLP-1是一種腸促胰島素，主要由回腸、結(jié)腸中的L細(xì)胞合成。天然的GLP-1在體內(nèi)很快被二肽基肽酶（DPP-IV）降解，半衰期2min左右。,.,47,促進(jìn)飽脹感 降低食欲,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabet

18、ologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,GLP-1生理作用,TG 游離脂肪酸 血壓,.,48,GLP-1是一種腸促胰島素，主要由回腸、結(jié)腸中的L細(xì)胞合成。天然的GLP-1在體內(nèi)很快被二肽基肽酶（DPP-IV）降解，半衰期2min左右。,.,49,DPP-4抑制劑,GLP-1類似物,沙格列汀、西格列汀、維格列汀等,利拉魯肽等,GLP-1受體激動(dòng)劑,Exendin、艾塞那肽等,.,50,利拉魯肽有效改善細(xì)胞功能,LEAD研究薈萃分析:利拉魯肽可同時(shí)改善細(xì)胞功能的兩個(gè)指標(biāo),Matth

19、ews D, et al. Diabetes.2010;59 (Suppl 1): S1513-P.,BID, 每日兩次; OD, 每日一次,*p0.0001 和 *p0.05 vs.利拉魯肽 1.8 mg; p0.0001 和p0.001 vs. 利拉魯肽 1.2 mg,.,51,利拉魯肽改善胰島細(xì)胞功能的機(jī)制,1. Wang L, et al. Endocrinology. 2014 Oct; 155(10): 38173828. 2. Shao Y, et al. Peptides. 2014 Feb; 52:134-42. 3. Luo X, et al. J Diabetes. 20

20、13 Dec; 5(4):421-428. 4. Shao S, et al. J Cell Biochem. 2014 Jun; 115(6):1166-75.,.,52,TZDDPP-4i GLP-1RA Insulin,SU DPP-4i GLP-1RA Insulin,胰島素(每日多次注射),健康飲食，控制體重，增加運(yùn)動(dòng),3月后HbA1c未達(dá)標(biāo),兩種藥物聯(lián)合治療,三種藥物聯(lián)合治療,噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑 胰島素,磺脲類 DPP-4抑制劑GLP-1受體激動(dòng)劑 胰島素,更復(fù)雜的策略,起始單藥治療,GLP-1 受體激動(dòng)劑,噻唑烷二酮類DPP- 4抑制劑 GLP-1受體激動(dòng)劑,American Diabetes Association. Diabetes Care 2014;37;S14S80.,3月后HbA1c未達(dá)標(biāo),聯(lián)合胰島素治療3-6月后HbA1c未達(dá)標(biāo),指南推薦早期應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑,.,53,AACE指南將GLP-1 RA推薦為二甲雙胍之后的首選,Garber AJ, et al.