糖尿病的治療藥物

1、.,1,糖尿病的藥物治療,北京老年醫(yī)院 馬娜敏,.,2,糖尿病的發(fā)病機制,遺傳,環(huán)境,胰島細胞 功能缺陷,胰島素分泌不足 胰島素抵抗,糖尿病,.,3,針對病理生理機制治療,改善胰島細胞分泌,IR,改善胰島素抵抗,HbA1c,磺脲類 非磺脲類 GLP-1類似物 DPPI-IV抑制劑 INS,雙胍類 噻唑烷二酮類,其他：不針對病理生理機制的 a糖苷酶抑制劑：延緩糖吸收 SGLT-2抑制劑：鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白-2抑制劑,.,4,糖尿病治療藥物,口服 降 糖 藥,注射 降 糖 藥,二甲雙胍,羅格列酮、比格列酮,.,5,口服降糖藥,.,6,藥物分類,胰島素促泌劑 （1）磺脲類（SUs） 第一代：甲苯

2、磺丁脲、氯磺丙脲 第二代：格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、 格列喹酮 第三代：格列美脲 （2）格列奈類： 瑞格列奈、那格列奈、米格列奈,.,7,SUs降糖藥結構共性,磺脲類結構基本相同，為R1SO2NHCONHR2 ， 母核決定降糖功能，輔基決定降糖強弱和時間,.,8,SUs藥物特點,格列齊特,達美康 80mg/片 30起效，26h達峰，持續(xù)時間24h 80mg qd 餐前30分鐘po，40mg tid 三餐前30分鐘po 抗氧化應激，降低血液粘稠度，降脂、FFA等 ,格列吡嗪,美吡達 5mg/片 30起效，11.5h達峰，半衰期37h 2.5/5mg qd 餐前30分鐘po，日劑量超過15mg

3、，分23次餐前半小時po 降低血液粘稠度,格列喹酮,糖適平 30mg/片 30起效，23h達峰，半衰期12h，持續(xù)時間8h，5%經腎臟排泄 日劑量30mg，bid/tid 餐前30分鐘po 適用于腎功能不全患者,格列美脲,亞莫利 /迪北 2mg/片 23h達峰，半衰期58h，持續(xù)時間2448h，肝腎雙通道排泄 14mg qd，早餐前或首次主餐前給藥，不必等待30分鐘 1、與受體快速結合快速解離，2，促胰島素分泌呈血糖依賴性，3、有胰腺外降糖作用（包括增強胰島素敏感性），4、不受進餐時間影響（餐前、餐中服用效果一樣）等。,.,9,藥物特點,1、促胰島素分泌 2、起效需依賴一定的胰島功能 （降糖前

4、提是機體尚保存相當數(shù)量（30%）以上有功能的 細胞） 3、隨餐服藥，不進餐不服藥 4、主要控制餐后血糖，對空腹血糖有一定降低作用,.,10,適應癥,1、經飲食和運動療法，血糖仍控制不佳的非肥胖 T2DM患者首選。 2、老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效 類（格列吡嗪、格列喹酮） 3、病程較長，空腹血糖較高的2型糖尿病可選用 中-長效類藥物（格列美脲、格列齊特緩釋片、 格列吡嗪控釋片） 4、輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮。,.,11,禁忌癥,對磺脲類/格列奈類藥物過敏者 1型糖尿病患者 兒童糖尿病患者 妊娠、哺乳婦女 嚴重肝腎功能不全者 嚴重急性感染、大手術、創(chuàng)傷等應激狀態(tài) 全胰腺切

5、除術后 嚴重并發(fā)癥或功能很差的T2DM患者 糖尿病酮癥酸中毒、高滲昏迷等急性并發(fā)癥者,.,12,不良反應,低血糖反應 消化道反應（上腹部不適、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲減退、膽汁淤積性黃疸、肝功能異常） 過敏 骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少、貧血、粒細胞缺乏、再障） 神經系統(tǒng)（頭暈、神經痛、多發(fā)性神經炎） 心血管系統(tǒng)，某些SUs可減弱心肌缺血的預處理能力 體重增加,.,13,格列奈類藥物特點,瑞格列奈,諾和龍 1mg/片 2mg/片，孚來迪 0.5mg/片 015起效，0.51h達峰，持續(xù)時間4h，大部分經糞便排泄， 8%經尿液排泄 1mg2mg tid，三餐前15分鐘po 心血管不良風險

6、低,那格列奈,唐力 120mg/片 015起效，1h達峰，83%經腎排泄，10%隨糞便排出 60mg120mg tid，三餐前15分鐘po 心血管不良風險低,.,14,藥物特點,1、促胰島素分泌（吸收快、起效快、作用時間短） 2、起效需依賴一定的胰島功能 （降糖的前提是機體尚保存相當數(shù)量（30%）以上有功能的 細胞） 3、隨餐服藥，不進餐不服藥 4、主要控制餐后血糖，對空腹血糖有一定降低作用,.,15,適應癥,1、同磺脲類胰島素促泌劑 2、較適合于T2DM早期餐后高血糖者或以餐后高 血糖為主的老年患者。,禁忌癥,1、對本藥過敏者 2、余同磺脲類胰島素促泌劑。,.,16,不良反應,低血糖反應 體

7、重增加 消化系統(tǒng)（偶發(fā)惡心、嘔吐、腹痛、便秘等，常較輕微。個別有 輕度或暫時性肝酶增高） 視覺異常（極少數(shù)報道，瑞格列奈應用早期，可出現(xiàn)視覺異常）,.,17,藥物分類,雙胍類,.,18,雙胍類,國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心主編，藥物臨床信息參考，四川科學技術出版社:2007 實用糖尿病學，人民衛(wèi)生出版社:2015,二甲雙胍,.,19,藥物分類,二甲雙胍全面而安全的降糖機制,改善 細胞功能,降低肝糖異生,改善胰島素抵抗 直擊產生2型糖尿病的最根本原因,增加外周糖的利用,.,20,藥效學,起效前提：機體存在一定的胰島功能 抑制肝糖輸出，增加外周組織的胰島素敏感性 抑制腸壁細胞吸收葡萄糖，增加

8、非胰島素依賴組織（如腦、血細胞、腎髓質、腸道、皮膚等）利用葡萄糖 降低空腹及餐后血糖 改善血脂 改善血凝狀態(tài) 治療多囊卵巢綜合征 糖尿病前期逆轉藥物 延緩、預防糖尿病慢性并發(fā)癥，抗腫瘤等作用,.,21,適應癥,T2DM：無明顯消瘦患者，及合并肥胖、血脂異常、高 血壓、高胰島素血癥者首選 T1DM：可與胰島素聯(lián)合應用 與胰島素聯(lián)合應用，可減少胰島素劑量和血 糖波動,.,22,禁忌癥,對本藥或其他雙胍類藥物過敏者,有嚴重不良反應者 T1DM不宜單獨使用 T2DM合并嚴重代謝紊亂，糖尿病酮癥或酸中毒、高滲 昏迷 酗酒和酒精中毒者 高熱、嚴重感染、創(chuàng)傷、手術、急性心梗等應激 慢性胃腸病、肝、腎功能不全

9、，營養(yǎng)不良、重度消 瘦、脫水 缺氧性疾?。ㄐ乃?、肺氣腫、COPD） 妊娠、哺乳 維生素B12、葉酸、鐵缺乏者,.,23,不良反應,常見： 消化系統(tǒng)（食欲減退、惡心、嘔吐、腹部不適、腹痛、腹脹、腹瀉、味 覺異常、口中金屬味等） 少見： 疲乏、頭痛、頭暈、指甲異常、皮疹、肌痛、出 汗增加、潮熱、心悸、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀等 低血糖 過敏 乳酸酸中毒（嘔吐、腹痛、過度換氣、精神異常等） 本品可引起維生素B12缺乏，但極少引起貧血,.,24,單獨使用不產生低血糖，對正常人無降糖作用 造影前后48h暫停二甲雙胍 手術時暫停二甲雙胍，術后48h，腎功能及尿量恢復正 常后，方可繼續(xù)應用 65歲患者慎用，80歲在

10、肌酐清除率正常情況下，可 用藥 用藥期間，注意定期檢查空腹血糖、尿酮體、肝腎功 二甲雙胍可增加華法林的抗凝傾向 對維生素B12缺乏或攝入不足人群，應每年監(jiān)測血常 規(guī)，每23年查維生素B12水平,注意事項,.,25,二甲雙胍緩釋片 規(guī)格：0.5/片 作用時間：24h 用法用量：0.5 qd/bid/tid/qid 餐后服用 日最大劑量：2g,.,26,噻唑烷二酮類,.,27,臨床作用提高胰島素敏感性,改善胰島素抵抗 主要作用 增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖 攝取 次要作用 肝糖異生和肝糖輸出減少 脂肪分解及游離脂肪酸釋放減少 作用是胰島素依賴性的 需要一定的細胞功能, 胰島素抵抗(葡萄糖攝取),PP

11、AR 激動, 胰島素抵抗(葡萄糖攝取) （ FFA釋放/脂肪分解),胰島素抵抗( 肝糖輸出),.,28,藥物特點,羅格列酮,文迪亞 4mg/片 1h達峰，半衰期34h 4mg8mg qd or 4mg bid 空腹、餐后均可，不可掰開 1、調脂，促進脂肪重新分布，2、抗纖溶，3、改善血管內皮功能，4、抗炎等,吡格列酮,艾可拓/艾汀 15mg/片 2h達峰，半衰期37h 15mg30mg qd 空腹、餐后均可，不可掰開 1、調脂，促進脂肪重新分布，2、抗纖溶，3、改善血管內皮功能，4、抗炎等,.,29,藥效學,起效前提：機體存在一定的胰島功能 單獨使用不引起低血糖 降低空腹及餐后血糖,.,30,

12、適應癥,尚有一定胰島功能的T2DM患者 存在胰島素抵抗者,.,31,不良反應,血液系統(tǒng)：在開始治療的48周內可出現(xiàn)血紅蛋白、紅細胞比積和白細胞輕度下降 心血管系統(tǒng)：水腫（加重心衰） 代謝/內分泌系統(tǒng)：體重增加 消化系統(tǒng)：肝功能損害、食欲減退、惡心、腹痛 呼吸系統(tǒng)：用藥過程中常見上呼吸道感染 神經系統(tǒng)：常見頭痛 皮膚：血管性水腫（吡） 肌肉骨骼系統(tǒng)：肌痛、CK升高（吡）,.,32,禁忌證,對本藥過敏者 T1DM或糖尿病酮癥酸中毒者 活動性肝病或ALT升高正常值2.5倍。 心功能3級和4級（NYHA分級）患者。 GDM或哺乳期糖尿病婦女。 既往曾有服用曲格列酮導致黃疸者,.,33,藥物分類,糖苷酶

13、抑制劑 阿卡波糖 伏格列波糖,.,34,a-糖苷酶抑制劑的作用機理,正常糖吸收的模式,糖吸收延遲的模式,空腸,回腸,大腸,十二指腸,空腸,回腸,大腸,快速的消化吸收,緩慢的消化吸收,糖,糖,飯后血糖不升得過高 且不殘留糖質而完全吸收,血 糖,時間,時間,血 糖,飯后急驟 的血糖升高,.,35,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理,主要不良反應為消化道反應 結腸部位未被吸收的碳水化合物經細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉,.,36,糖苷酶抑制劑 : 延緩碳水化合物的吸收,消化/吸收,十二指腸,空 腸,回 腸,30cm,120cm,130cm,Clisold S. Drugs 1988;35:214-243 R

14、uppin H et al. Gastroenterology 1988;95:93-99,.,37,藥物特點,阿卡波糖,拜糖平/卡博平 50mg/片 口服后很少被吸收，主要在腸道降解或以原形隨糞便排泄。長期服用未見蓄積 50mg100mg tid，同第一口飯嚼服 主要控制淀粉酶,伏格列波糖,倍欣 0.2mg/片 在胃腸道不吸收，主要分布在腸粘膜及腎臟，在體內很少代謝，主要以原型存在于血漿 0.20.3mg qdtid 餐前即刻服用 主要抑制麥芽糖酶和蔗糖酶,.,38,適應癥,糖耐量減低者 餐后血糖升高明顯的T2DM患者 與胰島素合用控制T1DM患者血糖,.,39,不良反應,消化系統(tǒng)：腹脹、腹

15、痛、腹瀉、排氣增多、頑固 性便秘 口腔炎、味覺異常（伏） 乏力、頭痛、眩暈 低血糖 過敏 發(fā)熱感、多汗、脫毛、浮腫等,.,40,禁忌癥,有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝、腸梗阻等） 嚴重腎功能損害者（Ccr25ml/min） 妊娠期和哺乳期 對此藥呈過敏反應者 18歲以下糖尿病患者慎用 嚴重貧血及有嚴重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用 合用助消化藥、制酸藥、膽鹽等可削弱葡萄糖 苷酶抑制的效果,.,41,注意事項,單獨使用不引起低血糖 一旦發(fā)生低血糖，應直接給予葡萄糖口服或靜脈注 射，進食淀粉或雙糖類食物無效 飲食中一定要有一定的糖類（主食），否則不發(fā)揮 作用（不進主

16、食不服藥） 可影響地高辛的活性,.,42,注射降糖藥,.,43,新型的降糖藥物,.,44,DM傳統(tǒng)的階梯性治療,第一階段,飲食控制和運動,口服藥單藥治療,INS 或 INS聯(lián)合口服降糖藥,第二階段,第三階段,第四階段,飲食控制和運動 飲食控制和運動 飲食控制和運動,口服藥多藥聯(lián)合,促泌劑 雙胍 a糖苷酶抑制劑 TZDs,基礎INS 基礎+餐時 預混,.,45,UKPDS研究顯示，飲食、運動和傳統(tǒng)的口服降糖藥物都不能長期維持血糖水平達標。口服藥物治療失效的主要原因之一是T2DM作為一種進展性疾病，胰島細胞隨病程的延長呈持續(xù)性、進行性衰竭。傳統(tǒng)的降糖藥物并不能控制細胞進行性衰竭，最終DM患者將需要

17、INS治療。 故，保護胰島功能，延緩胰島衰竭，成為DM治療過程中的新的研究方向。,.,46,GLP-1是一種腸促胰島素，主要由回腸、結腸中的L細胞合成。天然的GLP-1在體內很快被二肽基肽酶（DPP-IV）降解，半衰期2min左右。,.,47,促進飽脹感 降低食欲,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabet

18、ologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,GLP-1生理作用,TG 游離脂肪酸 血壓,.,48,GLP-1是一種腸促胰島素，主要由回腸、結腸中的L細胞合成。天然的GLP-1在體內很快被二肽基肽酶（DPP-IV）降解，半衰期2min左右。,.,49,DPP-4抑制劑,GLP-1類似物,沙格列汀、西格列汀、維格列汀等,利拉魯肽等,GLP-1受體激動劑,Exendin、艾塞那肽等,.,50,利拉魯肽有效改善細胞功能,LEAD研究薈萃分析:利拉魯肽可同時改善細胞功能的兩個指標,Matth

19、ews D, et al. Diabetes.2010;59 (Suppl 1): S1513-P.,BID, 每日兩次; OD, 每日一次,*p0.0001 和 *p0.05 vs.利拉魯肽 1.8 mg; p0.0001 和p0.001 vs. 利拉魯肽 1.2 mg,.,51,利拉魯肽改善胰島細胞功能的機制,1. Wang L, et al. Endocrinology. 2014 Oct; 155(10): 38173828. 2. Shao Y, et al. Peptides. 2014 Feb; 52:134-42. 3. Luo X, et al. J Diabetes. 20

20、13 Dec; 5(4):421-428. 4. Shao S, et al. J Cell Biochem. 2014 Jun; 115(6):1166-75.,.,52,TZDDPP-4i GLP-1RA Insulin,SU DPP-4i GLP-1RA Insulin,胰島素(每日多次注射),健康飲食，控制體重，增加運動,3月后HbA1c未達標,兩種藥物聯(lián)合治療,三種藥物聯(lián)合治療,噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑 胰島素,磺脲類 DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑 胰島素,更復雜的策略,起始單藥治療,GLP-1 受體激動劑,噻唑烷二酮類DPP- 4抑制劑 GLP-1受體激動劑,American Diabetes Association. Diabetes Care 2014;37;S14S80.,3月后HbA1c未達標,聯(lián)合胰島素治療3-6月后HbA1c未達標,指南推薦早期應用GLP-1受體激動劑,.,53,AACE指南將GLP-1 RA推薦為二甲雙胍之后的首選,Garber AJ, et al.