多囊卵巢綜合征的防治進(jìn)展PPT課件

1、.,1,多囊卵巢綜合征(PCOS)的防治進(jìn)展,.,2,PCOS,概述 病因和發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn) 輔助檢查 診斷 鑒別診斷 治療,.,3,概述,定義 具有月經(jīng)稀少/閉經(jīng)、高雄激素血癥(多毛、痤瘡)、多囊卵巢(PCO)等表現(xiàn)的一組疾病 PCOS PCO 青春期、育齡期婦女 PCOS 510 PCO 1622%,.,4,PCOS,概述 病因和發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn) 輔助檢查 診斷 鑒別診斷 治療,.,5,正常卵泡的發(fā)育及激素水平的變化,.,6,.,7,.,8,病因和發(fā)病機(jī)制,確切病因不明 可能發(fā)病機(jī)制為： 多基因遺傳是發(fā)病基礎(chǔ) 后天環(huán)境因素是誘因,.,9,發(fā)病機(jī)制,尚未發(fā)現(xiàn)特異的PCOS基因，但PCOS

2、相關(guān)基因已見報(bào)道。 1、甾體激素代謝相關(guān)基因 膽固醇側(cè)鏈裂解酶基因（CYPIIa） 17 羥化酶/17,20 裂解酶基因（CYP17基因） CYP21基因 11B羥類固醇脫氫酶1型的基因(11B-HSD1)： 醛固酮合成酶(CYP11B2)基因 性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)基因 尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT2B)基因 雄激素受體基因,.,10,發(fā)病機(jī)制,2、糖代謝相關(guān)基因 胰島素分泌調(diào)節(jié)基因 胰島素受體基因 胰島素受體底物基因 鈣激活酶基因 腫瘤壞死因子(TNF)受體2基因： SORBS1基因 過氧化物體增殖激活受體(PPAR),.,11,發(fā)病機(jī)制,3、月經(jīng)與排卵相關(guān)激素基因 卵泡刺激素(

3、FSH)基因、 卵泡刺激素受體(FSHR)基因等,.,12,發(fā)病機(jī)制,有學(xué)者提出PCOS的青春期發(fā)育亢進(jìn)學(xué)說 認(rèn)為青春期生理與多囊卵巢綜合征發(fā)生機(jī)制有一定的聯(lián)系，PCOS可能是青春期的延續(xù)及擴(kuò)大，可能由于青春期啟動(dòng)異常與發(fā)育亢進(jìn)而發(fā)病，或可稱之為“超青春期”或“青春期亢進(jìn)”的現(xiàn)象,.,13,發(fā)病機(jī)制,下丘腦GnRH脈沖發(fā)生器異常 Berga（1997）認(rèn)為GnRHLH脈沖分泌亢進(jìn)是PCOS的關(guān)鍵特點(diǎn)，若無(wú)GnRHLH脈沖分泌，PCOS不會(huì)發(fā)生或維持。,.,14,發(fā)病機(jī)制,卵巢外Gn的促進(jìn)物質(zhì) PCOS的發(fā)生不僅由于下丘腦垂體卵巢軸、卵巢內(nèi)自分泌/旁分泌調(diào)節(jié)異常，還由于卵巢外因素的協(xié)同作用。 P

4、oretsky提出高INS與LH是兩個(gè)獨(dú)立的原發(fā)因素，協(xié)同作用與PCOS的發(fā)病有關(guān)。 并提出PCOS雙重缺陷的發(fā)病學(xué)說,.,15,病因,家族遺傳 神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂異常 高雄激素分泌 胰島素抵抗、高胰島素血癥 高瘦素血癥 肥胖 卵巢自身分泌調(diào)節(jié)異常 卵巢顆粒細(xì)胞凋亡,.,16,.,17,病因-神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂,下丘腦中多巴胺能和阿片肽能神經(jīng)對(duì)GnRH神經(jīng)元抑制作用 雌激素對(duì)促性腺激素及GnRH的負(fù)反饋 持續(xù)高頻、高強(qiáng)度的GnRH脈沖 LH合成、FSH合成 LH/FSH ,.,18,病因-神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂,LH 激活卵巢卵泡膜細(xì)胞的細(xì)胞色素P450c17將膽固醇轉(zhuǎn)化為雄激素雄激素 雄激素在芳香化酶作用下

5、轉(zhuǎn)化成雌激素E1(脂肪組織中轉(zhuǎn)化) 、E2(卵巢中轉(zhuǎn)化) ，E1E21 雌激素的周期性變化消失 卵泡不發(fā)育和排卵障礙,.,19,病因-雄激素分泌,卵巢源性-LH 卵泡膜細(xì)胞P450c17，17羥化酶，17、20裂解酶的活性 雄激素合成 腎上腺源性-腎上腺P450c17的活性 雄激素合成 雄激素(T、DHEA、DHEA-S、4A、A、DHT)多毛、痤瘡,抑制卵泡發(fā)育(閉鎖卵泡、卵泡囊樣變)、排卵障礙,.,20,病因-雄激素分泌,二種來源誰(shuí)為主？ 地米抑制試驗(yàn)-被抑制-腎上腺源性 不被抑制-卵巢源性,.,21,病因-胰島素抵抗,胰島素受體絲氨酸磷酸激酶缺陷自身磷酸化的缺陷 卵泡內(nèi)膜細(xì)胞的IRS-2

6、 過度表達(dá)、IRS-2與IRS-1間的失衡 GluT4 活性 胰島素抵抗(受體數(shù)下調(diào)、親和力正 常、抗體陰性) 代償性高胰島素血癥,.,22,病因-胰島素抵抗,胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥 GnRH活性 LH釋放LH 卵泡內(nèi)膜細(xì)胞17-羥化酶作用 雄激素合成雄激素 SHBG FT ,.,23,病因-胰島素抵抗,胰島素抵抗是PCOS發(fā)生的一個(gè)重要環(huán)節(jié) PCOS的IGT和T2DM的發(fā)生率較普通人群(510 X)，并且起始發(fā)生IGT的年齡明顯提早（約3040歲） PCOS的心血管系統(tǒng)的損害 (即使在無(wú)心血管癥狀的年青婦女中，此種損害亦明顯存在),.,24,病因-胰島素抵抗,與胰島素抵抗不明顯的PC

7、OS患者相比，存在明顯胰島素抵抗的患者更可能存在肥胖、黑棘皮病、多毛癥、對(duì)排卵藥氯米芬抵抗,.,25,病因-胰島素抵抗,最近的研究顯示 PCOS患者存在著炎癥因子水平的增高-C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、組織纖溶酶激活物和纖溶酶激活物抑制因子1,.,26,病因-肥胖,胰島素抵抗 SHBG活性FT 雄激素在脂肪組織中的芳香化酶作用下轉(zhuǎn)化為雌激素(E1)、雌激素周期性消失 可能存在瘦素等脂源性細(xì)胞因子與下丘腦神經(jīng)肽(NPY)間的反饋異常,.,27,病因-卵巢自身分泌調(diào)節(jié)異常,卵泡旁分泌缺陷有關(guān) 卵泡液中IGFs卵泡膜細(xì)胞對(duì)LH的反應(yīng) 抗卵巢抗體呈陽(yáng)性？,.,28,PCOS,概述 病因和發(fā)病機(jī)制 臨床表

8、現(xiàn) 輔助檢查 診斷 鑒別診斷 治療,.,29,臨床表現(xiàn),異質(zhì)性 進(jìn)行性,.,30,典型的臨床表現(xiàn),多青春期發(fā)病 PCOS患者初潮年齡一般正常，各種癥狀多在青春期月經(jīng)初潮前后不久陸續(xù)出現(xiàn)，提示內(nèi)分泌紊亂發(fā)生在下丘腦-垂體-卵巢軸功能建立之前。 不孕與月經(jīng)異常 月經(jīng)失調(diào)：可表現(xiàn)為月經(jīng)量少、月經(jīng)稀發(fā)、功能性子宮出血、閉經(jīng)等 不孕及卵巢黃體功能不全：不孕多由無(wú)排卵所致,.,31,典型的臨床表現(xiàn),高雄激素血癥 痤瘡、多毛(終期毛)、喉結(jié)、陰蒂肥大、肌肉發(fā)達(dá)、乳腺發(fā)育落后 代謝紊亂-Ins、TG、LDL、BS、 心血管疾病、HDL,.,32,多毛：,.,33,典型的臨床表現(xiàn),中心性肥胖/黑棘皮-WHR0.

9、9/0.85、WC102/88、 85/80 頸背部、腋下 及陰唇 灰褐色 皮膚增厚,.,34,PCOS,概述 病因和發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn) 輔助檢查 診斷 鑒別診斷 治療,.,35,.,36,Lab-激素檢查,GnRH刺激后LH過度 ，LH、FSH，LH/FSH2，周期性消失， 雄激素(T、 4A 、DHEA、DHEA-S 、DHT、A) E1，E2，E1/E21，雌激素周期性消失 尿17OHCS、17KS PRL,.,37,影像學(xué)檢查,B超/CT/MRI 卵巢體積增大-約為正常卵巢14倍，面積大于5.5 cm2，體積可達(dá)10 ml 卵巢皮質(zhì)的周邊有多個(gè)囊性卵泡常10個(gè)，直徑28mm，間質(zhì)增多,

10、.,38,.,39,PCOS,概述 病因和發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn) 輔助檢查 診斷 鑒別診斷 治療,.,40,下列2/3 月經(jīng)過少或閉經(jīng) 高雄激素表現(xiàn) 超示多囊卵巢,排除下列疾病 高泌乳素血癥、ushing綜合征 非典型先天性腎上腺皮質(zhì)增生 雄激素腫瘤、肢端肥大癥,輔助檢查,子宮內(nèi)膜癌 危險(xiǎn)評(píng)估,葡萄糖耐量 危險(xiǎn)評(píng)估,空腹、 、,阻塞性睡眠呼吸障礙危險(xiǎn)評(píng)估,若危險(xiǎn)增加 子宮內(nèi)膜活檢,若危險(xiǎn)增加 ,若危險(xiǎn)增加 多導(dǎo)睡眠圖,.,41,診斷,尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前診斷主要根據(jù)- 臨床癥狀 血激素水平的改變 超聲提示多囊卵巢,.,42,診斷-1,確定性指標(biāo)-雄激素 、月經(jīng)失調(diào)、高雄激素血癥表現(xiàn)、排除CAH

11、及其它病因 疑似性指標(biāo)-IR、圍初潮期起病、LH/FSH 、B超示PCO -NIH， 1990,.,43,診斷-2,2/3 排卵過少或停止排卵 臨床和（或）生化檢查顯示高雄激素血癥 多囊卵巢(PCO) -ESHRE、ASRM，2003,.,44,診斷,超聲診斷PCO的建議標(biāo)準(zhǔn)：1/2 12個(gè)或更多的直徑29mm的囊泡 卵巢體積增大（大于10cm3） -ESHRE、ASRM，2003 該指南還建議: PCOS患者應(yīng)進(jìn)行代謝綜合征評(píng)估，包括腹 部肥胖、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)、高血壓和空腹及 餐后2小時(shí)血糖等。,.,45,診斷-3,符合以下三點(diǎn)： 1、高雄激素：多毛和（或）高雄激素血癥 2

12、、卵巢功能障礙：稀發(fā)排卵、不排卵和 （或）多囊卵巢 3、排除其他雄激素過多相關(guān)疾病a a：包括21羥化酶缺乏的先天性腎上腺皮質(zhì)增生，分泌雄激素的腫瘤，過量使用產(chǎn)生雄激素的藥物，庫(kù)欣綜合癥，重度胰島素抵抗，甲狀腺功能障礙以及高泌乳素血癥 -AES（Androgen Excess Society），2006,.,46,代謝綜合癥,核心：中心性肥胖 歐洲男性：腰圍94cm 歐洲女性：腰圍80cm,.,47,代謝綜合癥,至少還有下列兩項(xiàng)： a. TG1.70mmol/L或已接受相應(yīng)治療 b. HDL-C 男性0.9mmol/L ，女性1.1mmol/L 或已接受相應(yīng)治療 c. 血壓130/85mmHg

13、或已接受相應(yīng)治療，或此前已診斷為高血壓 d. FBS5.6mmol/L或已接受相應(yīng)治療或此前已診斷為T2DM 若空腹血糖100 mg/dl(5.6 mmol/L),為明確有無(wú)糖尿病,則強(qiáng)烈推薦口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT);但是OGTT在診斷代謝綜合征時(shí)并非必需 。,.,48,不同種族的腰圍參考值,.,49,PCOS,概述 病因和發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn) 輔助檢查 診斷 鑒別診斷 治療,.,50,鑒別診斷,Cushing綜合征 11羥化酶及21羥化酶缺陷癥 高PRL血癥及PRL瘤 卵巢/腎上腺性雄激素腫瘤 特發(fā)性多毛 原發(fā)性甲減 先天性卵巢功能不全 單純性肥胖 藥物性,.,51,PCOS,概述 病因

14、和發(fā)病機(jī)制 臨床表現(xiàn) 輔助檢查 診斷 鑒別診斷 治療,.,52,治療,治療原則-個(gè)體化、綜合化 方法- 飲食 運(yùn)動(dòng) 藥物-改善胰島素抵抗、促排卵治療、 抗高雄激素治療 手術(shù),.,53,藥物種類 常用藥物舉例 雙胍類二甲雙胍 噻唑烷二酮類吡格列酮、羅格列酮 避孕藥 炔雌醇/馬福隆 抗雌激素藥 克羅米酚 促性腺激素類 HMG, uFSH 抗雄激素藥 孕激素、酮康唑、螺內(nèi)酯 糖皮質(zhì)激素地塞米松、強(qiáng)的松 他汀類辛伐他汀 阿片類藥物拮抗劑納曲酮,.,54,治療-IR-二甲雙胍,體重 胰島素抵抗 LH、FT 、E2 排卵、懷孕、恢復(fù)正常月經(jīng),.,55,治療-IR-噻唑烷二酮,LH、FT、 SHBG 胰島素

15、、IGF-1，并改善IRS-1及IRS-2間的不平衡 瘦素 卵巢排卵率、恢復(fù)月經(jīng)周期,.,56,治療-促排卵-CC-1,促排卵治療的首選藥物 低劑量能激活下丘腦和垂體的雌激素受體，使促性腺激素分泌 高劑量則拮抗雌激素負(fù)反饋?zhàn)饔?，使FSH水平E 2排卵,.,57,治療-促排卵-CC-2,用法-有月經(jīng)者自月經(jīng)第5天開始、無(wú)月經(jīng)者任意一天開始，50mg, qd X 5d，連續(xù)3個(gè)月經(jīng)周期為一療程 - 治療一個(gè)療程后仍無(wú)排卵，可加量至每日100mg-150mg -仍無(wú)效，可聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、HCG、胰島素增敏劑 副作用-卵巢增大、潮熱、腹部或盆腔不適等,.,58,治療-促排卵-HMG/FSH,HMG

16、/FSH- 促使卵泡成熟，促進(jìn)排卵 副作用較多，只作為二線藥物，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè),.,59,治療-促排卵-GnRH/GnRH-a,GnRH GnRH-a-GnRH九肽類似物，半衰期延長(zhǎng)，生物活性增強(qiáng) 持續(xù)應(yīng)用可抑制垂體促性腺激素和卵巢性激素的合成和釋放，抑制LH峰的過早形成，并同時(shí)加用HMG促卵泡成熟、誘發(fā)排卵,.,60,治療-促排卵-GH,促使卵巢粒層細(xì)胞增殖及成熟，增強(qiáng)卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)，促進(jìn)卵巢卵泡內(nèi)膜細(xì)胞類固醇激素的合成 主要用于卵巢對(duì)促性腺激素反應(yīng)不良的患者，與HMG聯(lián)合使用，能減少HMG的用量，加強(qiáng)卵巢對(duì)HMG的反應(yīng)，明顯提高排卵率與妊娠率,.,61,治療-促排卵-糖皮質(zhì)激素/HCG

17、,與CC等聯(lián)合使用，促排卵，流產(chǎn)率 HCG：停用CC后第7天加用 HCG 20005000U肌注 強(qiáng)的松：每日7.5mg-10mg,.,62,治療-促排卵-溴隱亭,選擇性多巴胺受體激動(dòng)劑激動(dòng)下丘腦多巴胺受體PRL的分泌 主要用于PRL增高的患者 劑量：每日1.252.5mg口服,.,63,治療-高雄激素血癥,藥物- 口服避孕藥、安體舒通、孕激素、GnRH-a、地塞米松、達(dá)因,.,64,治療-高雄激素血癥,達(dá)因-35 (Diane-35) - 成分：醋酸環(huán)丙孕酮 2 mg + 炔雌醇 0.03 mg 作用機(jī)制：雄激素 性激素結(jié)合球蛋白游離睪酮 用法：月經(jīng)1st天，qd X 21d, 停藥7天 副作用：乳房脹痛、胃部不適、惡心、頭痛、陰道出血、白帶,.,65,