中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程介紹(ppt 41頁(yè)).ppt

1、知識(shí)回顧,手性與手性藥物 手性藥物的制備方法 外消旋體的拆分 不對(duì)稱合成和過(guò)渡金屬催化的基本步驟,從實(shí)驗(yàn)室工藝到工業(yè)生產(chǎn)，中試放大（又稱中間試驗(yàn)）是必不可少的過(guò)程。中試放大一方面驗(yàn)證和完善實(shí)驗(yàn)室工藝（又稱小試）所確定的反應(yīng)條件，另一方面研究確定工業(yè)化生產(chǎn)所需設(shè)備的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝以及車間布局等。同時(shí)，中試放大也為臨床前的藥學(xué)和藥理毒理學(xué)研究以及臨床試驗(yàn)提供一定數(shù)量的藥品。通過(guò)中試放大，不僅可以得到先進(jìn)、合理的生產(chǎn)工藝，而且獲得較確切的消耗定額，為物料平衡、能量平衡、設(shè)備設(shè)計(jì)以及生產(chǎn)管理提供必要的數(shù)據(jù)。在中試放大的基礎(chǔ)上制定生產(chǎn)工藝規(guī)程，也就是把生產(chǎn)工藝過(guò)程的各項(xiàng)內(nèi)容歸納形成文件。中試放大和生產(chǎn)

2、工藝規(guī)程是互相銜接、不可分割的兩個(gè)部分。,第五章 中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程,第一節(jié) 中試放大 第二節(jié) 物料平衡 第三節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程,化學(xué)制藥工業(yè)利用化工原料或自然界中的天然物質(zhì)，通過(guò)化學(xué)合成及生物合成等方法，制備化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，具有治療、診斷、預(yù)防疾病或改善人體機(jī)能等作用的產(chǎn)品，這種由原料到成品之間若干個(gè)相互聯(lián)系的勞動(dòng)過(guò)程的總和稱為生產(chǎn)過(guò)程，生產(chǎn)過(guò)程還包括對(duì)原輔材料、中間體和成品的質(zhì)量監(jiān)控等。根據(jù)生產(chǎn)工序的繁雜程度，生產(chǎn)規(guī)模的大小，一個(gè)藥品的生產(chǎn)過(guò)程可分為若干個(gè)生產(chǎn)崗位。,在生產(chǎn)過(guò)程中，直接關(guān)系到化學(xué)合成或生物合成途徑的工序、條件（如配料比、溫度、加料方式、反應(yīng)時(shí)間、攪拌形式、后處理方法和精制條

3、件等）統(tǒng)稱為工藝過(guò)程。 其它過(guò)程，例如動(dòng)力供應(yīng)、包裝、儲(chǔ)運(yùn)等等，稱為輔助過(guò)程。將工藝過(guò)程從生產(chǎn)過(guò)程中劃分出來(lái)，只能是有條件地分到一定程度。 例如，原輔材料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量監(jiān)控直接影響藥品的質(zhì)量，與工藝過(guò)程很難分割，通常將其列人工藝過(guò)程的范疇。,第一節(jié) 中試放大,一、中試放大研究方法 當(dāng)一種藥物的小試工藝穩(wěn)定后，即工藝路線和反應(yīng)條件確定后，一般都要經(jīng)過(guò)一個(gè)比實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)規(guī)模放大50-100倍的中試放大過(guò)程；也可結(jié)合該藥的制劑規(guī)格、劑型及臨床使用情況確定中試放大規(guī)模，一般每批號(hào)原料的得量應(yīng)達(dá)到制劑規(guī)格量的1萬(wàn)倍以上。 研究在中試規(guī)模裝置中各步反應(yīng)條件的變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室階段所未能解決或尚未發(fā)

4、現(xiàn)的問(wèn)題。新藥研究開(kāi)發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應(yīng)臨床前藥學(xué)和藥理毒理研究以及臨床試驗(yàn)之用。根據(jù)該藥品劑量大小和療程長(zhǎng)短，通常需要2-10Kg數(shù)量。,確定工藝路線后，每步化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成反應(yīng)一般不會(huì)因小試驗(yàn)、中試放大和大型生產(chǎn)的條件不同而有明顯變化，但各步的最佳工藝條件，則隨試驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的變化而有所不同。如果把實(shí)驗(yàn)室里使用玻璃儀器條件下所獲得的最佳工藝條件原封不動(dòng)地搬到工業(yè)生產(chǎn)中去，常常會(huì)出現(xiàn)下列結(jié)果：收率低于小規(guī)模實(shí)驗(yàn)收率，甚至得不到產(chǎn)品；產(chǎn)品質(zhì)量不合格；發(fā)生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。,例如在兩步發(fā)酵法制備維生素C的工藝中：,一、中試放大研究方法,經(jīng)驗(yàn)放大法

5、相似放大法 數(shù)學(xué)模擬放大法,1.經(jīng)驗(yàn)放大法,經(jīng)驗(yàn)放大法基于經(jīng)驗(yàn)通過(guò)逐級(jí)放大來(lái)摸索反應(yīng)器的特征，實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室裝置到中間裝置、中型裝置和大型裝置的過(guò)渡。 經(jīng)驗(yàn)放大法根據(jù)空時(shí)得率相等的原則，即雖然反應(yīng)規(guī)模不同，但單位時(shí)間、單位體積反應(yīng)器所生產(chǎn)的產(chǎn)品量（或處理的原料量）是相同的，通過(guò)物料平衡，求出為完成規(guī)定的生產(chǎn)任務(wù)所需處理的原料量后，得到空時(shí)得率的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)，即可求得放大反應(yīng)所需反應(yīng)器的容積。 比較的基準(zhǔn)：每小時(shí)投料量、每批投料量或年產(chǎn)量等。,采用經(jīng)驗(yàn)放大法的前提條件是放大的反應(yīng)裝置必須與提供經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)的裝置保持完全相同的操作條件。 經(jīng)驗(yàn)放大法適用于反應(yīng)器的攪拌形式、結(jié)構(gòu)等反應(yīng)條件相似的情況，而且放大倍

6、數(shù)不宜過(guò)大。 優(yōu)點(diǎn)：利用經(jīng)驗(yàn)法能簡(jiǎn)便地估算出所需要的反應(yīng)器容積，在化學(xué)合成藥物的中試放大研究中，主要采用經(jīng)驗(yàn)放大法。 缺點(diǎn)：缺乏理論指導(dǎo)，對(duì)放大過(guò)程存在的問(wèn)題很難提出解決辦法。因放大系數(shù)不可能太高，開(kāi)發(fā)周期較長(zhǎng)。對(duì)同一過(guò)程，每次放大都要建立裝置，開(kāi)發(fā)成本高。,2.相似放大法,利用經(jīng)驗(yàn)法能簡(jiǎn)便地估算出所需要的反應(yīng)器容積，在化學(xué)合成藥物的中試放大研究中，主要采用經(jīng)驗(yàn)放大法。 相似放大法主要是應(yīng)用相似理論進(jìn)行放大，一般只適用于物理過(guò)程的放大，而不宜用于化學(xué)反應(yīng)過(guò)程的放大。在化學(xué)制藥反應(yīng)器中，化學(xué)反應(yīng)與流體流動(dòng)、傳熱及傳質(zhì)過(guò)程交織在一起，要同時(shí)保持幾何相似、流體力學(xué)相似、傳熱相似、傳質(zhì)相似和反應(yīng)相似是

7、不可能的。 一般情況下，既要考慮反應(yīng)的速度，又要考慮傳遞的速度，因此采用局部相似的放大法不能解決問(wèn)題。相似放大法只有在某些特殊情況下才有可能應(yīng)用，例如反應(yīng)器中的攪拌器與傳熱裝置等的放大。,3.數(shù)學(xué)模擬放大法,數(shù)學(xué)模擬放大法，又稱為計(jì)算機(jī)控制下的工藝學(xué)研究，是利用數(shù)學(xué)模型來(lái)預(yù)計(jì)大設(shè)備的行為，實(shí)現(xiàn)工程放大的放大法，它是今后中試放大技術(shù)的發(fā)展方向。 數(shù)學(xué)模擬放大法的基礎(chǔ)是建立數(shù)學(xué)模型。數(shù)學(xué)模型是描述工業(yè)反應(yīng)器中各參數(shù)之間關(guān)系的數(shù)學(xué)表達(dá)式。由于化學(xué)制藥反應(yīng)過(guò)程的影響因素錯(cuò)綜復(fù)雜，要用數(shù)學(xué)形式來(lái)完整地、定量地描述過(guò)程的全部真實(shí)情況是不現(xiàn)實(shí)的，因此首先要對(duì)過(guò)程進(jìn)行合理的簡(jiǎn)化，提出物理模型，用來(lái)模擬實(shí)際的反

8、應(yīng)過(guò)程。再對(duì)物理模型進(jìn)行數(shù)學(xué)描述，從而得到數(shù)學(xué)模型。,采用數(shù)學(xué)模擬法進(jìn)行工程放大，能否精確地預(yù)測(cè)大設(shè)備的行為，主要取決于數(shù)學(xué)模型的可靠性。因?yàn)楹?jiǎn)化后的模型與實(shí)際過(guò)程有不同程度的差別，所以要將模型計(jì)算的結(jié)果與中試放大或生產(chǎn)設(shè)備的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，再對(duì)模型進(jìn)行修正，從而提高數(shù)學(xué)模型的可靠性。對(duì)一些規(guī)律性認(rèn)識(shí)得比較充分、數(shù)學(xué)模型已經(jīng)成熟的反應(yīng)器，可以大幅度地提高放大倍數(shù)，可以省去中試放大，而根據(jù)實(shí)驗(yàn)室小試數(shù)據(jù)直接進(jìn)行工程放大。,優(yōu)點(diǎn)： 數(shù)學(xué)模擬放大法以過(guò)程參數(shù)間的定量關(guān)系為基礎(chǔ)，不僅避免了相似放大法中的盲目性與矛盾，而且能夠較有把握地進(jìn)行高倍數(shù)放大，縮短放大周期。 近年來(lái)微型中間裝置的發(fā)展也很迅速，即用

9、微型中間裝置取代大型中間裝置，為工業(yè)化裝置提供精確的設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)。其優(yōu)點(diǎn)是費(fèi)用，建設(shè)快，在一般情況下，不必做全工藝流程的中試放大，而只做流程中某一關(guān)鍵環(huán)節(jié)的中試放大。,中試放大是對(duì)已確定的工藝路線進(jìn)行實(shí)踐性審查。不僅要考察產(chǎn)品質(zhì)量和經(jīng)濟(jì)效益，而且要考察工人的勞動(dòng)強(qiáng)度和環(huán)境保護(hù)。中試放大階段對(duì)車間布置、車間面積、安全生產(chǎn)、設(shè)備投資、生產(chǎn)成本等也必須進(jìn)行審慎的分析比較，最后審定工藝操作方法，劃分和安排工序等。,二、中試放大的研究?jī)?nèi)容,1.生產(chǎn)工藝路線的復(fù)審 一般情況下，生產(chǎn)工藝路線和單元反應(yīng)的方法應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室階段已基本選定。在中試放大階段，只是確定具體的反應(yīng)條件和操作方法以適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)。但是如果選定的工

10、藝路線和工藝過(guò)程，在中試放大時(shí)暴露出難以克服的重大問(wèn)題時(shí)，就需要復(fù)審實(shí)驗(yàn)室工藝路線，修改其工藝過(guò)程。從而實(shí)現(xiàn)降低產(chǎn)品成本；實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程的最優(yōu)化；保證質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)有效化的過(guò)程控制；安全生產(chǎn)（包括勞動(dòng)保護(hù)和廢棄物處理各環(huán)節(jié)的安全，保持環(huán)境的可持續(xù)發(fā)展）的目的。,如抗癌藥物氮芥曾用乙醇做溶劑精制，所得產(chǎn)品熔程長(zhǎng)，雜物較多，質(zhì)量難以保證。推測(cè)其雜質(zhì)可能是未被氯化的羥基化合物。中試放大時(shí)，改變氯化反應(yīng)條件和提純方法，先用無(wú)水乙醇溶解，再加入非極性溶劑二氯乙烷，使其結(jié)晶析出，從而解決了產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題。,如鉛陽(yáng)極的腐蝕問(wèn)題，電解過(guò)程中產(chǎn)生的大量硝基苯蒸汽的排除問(wèn)題，以及在電解過(guò)程中產(chǎn)生的黑色粘稠狀物附著在銅網(wǎng)上

11、，致使電解電壓升高，必須定期拆洗電解槽等。 因而在工業(yè)生產(chǎn)上，目前采用催化氫化的工藝路線。,2.設(shè)備材質(zhì)與形式的選擇 中試放大時(shí)應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和形式，并考察是否適用，尤其要注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。 例如，含水量1%以下的二甲基亞砜（DMSO）對(duì)鋼板的腐蝕作用極微，當(dāng)含水量達(dá)5%時(shí)，則對(duì)鋼板有強(qiáng)的腐蝕作用。經(jīng)中試放大，發(fā)現(xiàn)含水5%DMSO的對(duì)鋁的作用極微弱，故可用鋁板制作其容器。,3.攪拌器形式與攪拌速度的考查 大多數(shù)藥物合成反應(yīng)是非均相反應(yīng)，反應(yīng)熱效應(yīng)較大。在實(shí)驗(yàn)室中由于物料體積較小，攪拌效率好，傳熱、傳質(zhì)問(wèn)題表現(xiàn)不明顯，但在中試放大時(shí)，由于攪拌效率的限制，傳熱、傳質(zhì)問(wèn)題

12、暴露出來(lái)。因此，中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)注意研 液非均相反應(yīng)時(shí)，要究攪拌器的形式，考查攪拌速度對(duì)反應(yīng)的影響規(guī)律，特別是在固選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器形式和適宜的攪拌轉(zhuǎn)速。,4.反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究 前已提及，實(shí)驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能全符合中試放大要求。為此，應(yīng)該針對(duì)主要的影響因素， 如放熱反應(yīng)中的加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系，以及冷卻劑等因素進(jìn)行深入的研究，掌握它們?cè)谥性囇b置中的變化規(guī)律，從而得到更合適的反應(yīng)條件。,維生素C的生產(chǎn)工藝,曲克蘆丁主要成分的生產(chǎn)工藝,5.工藝流程與操作方法的確定 在中試放大階段由于處理物料增加，因而必須考慮如何使反應(yīng)及后處理的操作方法適

13、應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求不僅從加料方法、物料輸送和分離等方面系統(tǒng)考，而且要特別注意縮短工序、簡(jiǎn)化操作和減輕勞動(dòng)強(qiáng)度。,鄰位香蘭醛的合成,對(duì)氨基苯甲醛的合成,6.原輔材料和中間體的質(zhì)量監(jiān)控 （1）原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測(cè)定為解決生產(chǎn)工藝和安全措施中可能出現(xiàn)的問(wèn)題，需測(cè)定某些物料的物理性質(zhì)和化工參數(shù)，如比熱、粘度、閃點(diǎn)和爆炸極限等。如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）與強(qiáng)氧化劑以一定比例混合時(shí)可引起爆炸，必須在中試放大前和中試放大時(shí)作詳細(xì)考查。 （2）原輔材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定實(shí)驗(yàn)室條件下這質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未制定或不夠完善時(shí)，應(yīng)根據(jù)中試放大階段的實(shí)踐進(jìn)行制定或修改。,磺胺索嘧啶的合成,第二節(jié) 物料

14、平衡,物料平衡指產(chǎn)品理論產(chǎn)量與實(shí)際產(chǎn)量或物料的理論用量與實(shí)際用量之間的比較。 通過(guò)物料平衡計(jì)算，得到進(jìn)入與離開(kāi)某一過(guò)程或設(shè)備的各種物料的數(shù)量、組分以及組分的含量，即產(chǎn)品的質(zhì)量、原輔材料消耗量、副產(chǎn)物量、“三廢”排放量，水、電、蒸汽消耗量等。 這些指標(biāo)與操作參數(shù)有密切關(guān)系。操作參數(shù)的最佳選擇、操作人員的操作技術(shù)以及管理水平?jīng)Q定了這些基本指標(biāo)的優(yōu)劣，或者說(shuō)這些基本指標(biāo)的優(yōu)劣是制藥工藝優(yōu)化程度、操作技藝和管理水平的綜合反映。,物料平衡是化工計(jì)算中最基本，也是最重要的內(nèi)容之一。因此，通過(guò)物料平衡，可深入分析生產(chǎn)過(guò)程，定量了解生產(chǎn)過(guò)程。主要體現(xiàn)在以下三個(gè)方面： （1）可以知道原料消耗定額，揭示物料利用情

15、況； （2）了解產(chǎn)品收率是否達(dá)到最佳數(shù)值，設(shè)備生產(chǎn)能力還有多大潛力； （3）明確各設(shè)備生產(chǎn)能力之間是否平衡等。,一、物料平衡的理論基礎(chǔ),物料平衡有兩種情況：一種是針對(duì)已有的生產(chǎn)設(shè)備和裝置，利用實(shí)際測(cè)定的數(shù)據(jù)，計(jì)算出一些不能直接測(cè)定的物料量。利用計(jì)算結(jié)果，對(duì)生產(chǎn)情況進(jìn)行分析和判斷，提出改進(jìn)措施；也可用于檢查原料利用率和“三廢”處理情況。另一種情況是為了設(shè)計(jì)一種新的設(shè)備或裝置，根據(jù)設(shè)計(jì)任務(wù)，先作物料平衡，再經(jīng)能量平衡求出設(shè)備或過(guò)程的熱負(fù)荷，從而確定設(shè)備尺寸及整個(gè)設(shè)備流程。 物料平衡是研究某一體系內(nèi)進(jìn)、出物料及組成的變化情況的過(guò)程。因此進(jìn)行物料平衡時(shí)，必須首先確定衡算的體系，也就是物料平衡的范圍。,

16、物料平衡的理論基礎(chǔ)是質(zhì)量守恒定律，根據(jù)這個(gè)定律可得到物料平衡的基本關(guān)系為： 進(jìn)入反應(yīng)器的物料量-流出反應(yīng)器的物料量-反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量反應(yīng)器中的積累量 在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中，物質(zhì)的轉(zhuǎn)化服從化學(xué)反應(yīng)規(guī)，可以根據(jù)化學(xué)反應(yīng)方程式求出物質(zhì)轉(zhuǎn)化的定量關(guān)系。,二、確定物料平衡的計(jì)算基準(zhǔn)及每年設(shè)備操作時(shí)間,1.物料平衡的基準(zhǔn) 以每批操作為基準(zhǔn)，適用于間歇操作設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)或定型設(shè)備的物料平衡，化學(xué)合成藥物的生產(chǎn)以間歇操作居多。 以單位時(shí)間為基準(zhǔn)，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料平衡。 以每公斤產(chǎn)品為基準(zhǔn)，以確定原材料的消耗定額。,2.每年設(shè)備操作時(shí)間 車間設(shè)備每年正常開(kāi)工生產(chǎn)的天數(shù)，一般以330天計(jì)算，余下的36天作為車間檢

17、修時(shí)間。對(duì)于工藝技術(shù)尚未成熟或腐蝕性大的車間一般以300天或更少一些時(shí)間計(jì)算。連續(xù)操作設(shè)備也可以按每年8000-7000h為設(shè)計(jì)計(jì)算的基準(zhǔn)。如果設(shè)備腐蝕嚴(yán)重或在催化反應(yīng)中催化劑活化時(shí)間較長(zhǎng)，壽命較短，所需停工時(shí)間較多的，則應(yīng)根據(jù)具體情況決定設(shè)備的年工作時(shí)間。,三、收集有關(guān)數(shù)據(jù),1.收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù) 反應(yīng)物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的名稱、濃度、純度或組成，轉(zhuǎn)化率，階段產(chǎn)率，車間總產(chǎn)率等。 2.轉(zhuǎn)化率 3.收率 收率一般要說(shuō)明是按那一種主要原料計(jì)算得到的。,4.選擇性 實(shí)際測(cè)得的轉(zhuǎn)化率、收率和選擇性等數(shù)據(jù)將作為設(shè)計(jì)工業(yè)反應(yīng)器的依據(jù)，同時(shí)這些數(shù)據(jù)是評(píng)價(jià)這套生產(chǎn)裝置效果優(yōu)劣的重要指標(biāo)。,5.車間總