雌孕激素制劑的特點及臨床應用.ppt

1、雌孕激素制劑的特點及臨床應用,復方口服避孕藥臨床應用中國專家共識 中華婦產(chǎn)科雜志2015 年 2 月第 50 卷第 2 期,復方口服避孕藥 (combined oral contraceptives，COC) 是含有低劑量雌激素和孕激素的復合甾體激素制劑。主要通過抑制排卵，發(fā)揮避孕作用。 COC 除了避孕效果顯著外，健康獲益也遠遠大于其可能存在的風險。,復方口服避孕藥臨床應用中國專家共識的形成,COC 在我國育齡期婦女的使用率非常低。 臨床醫(yī)師對 COC 的獲益和風險認知不足，對如何應用 COC 存在一些顧慮和誤區(qū)。 中國婦產(chǎn)科及計劃生育專家在 COC 應用的通用準則和方法的基礎上，借鑒國內(nèi)臨

2、床用藥經(jīng)驗及 WHO 和國外的相關指南，參考近年來發(fā)表的相關臨床和基礎研究的結(jié)果，結(jié)合國內(nèi)臨床實際情況，經(jīng)過專家們共同努力形成了該共識。,COC 的避孕應用 一、COC的現(xiàn)狀,從 1960 年第1個COC-Enovid 被FDA批準在美國上市至今，COC不斷發(fā)展，體現(xiàn)在以下： (1)雌激素劑量由Enovid中的 150g減少到30-35g，甚至 20g。 (2)發(fā)現(xiàn)和應用更具有天然孕激素特性、不同類型的孕激素： 第1代孕激素伴有較強的雄激素作用，現(xiàn)已少用； 第2代，避孕效能更高； 第3代，與第2代相比，其抑制排卵的作用更強，且?guī)缀鯚o雄激素作用。新型孕激素有類似于天然孕酮的生理活性，并具有抗雄激

3、素的作用，有些還具有抗鹽皮質(zhì)激素的作用。 (3)不斷改進COC給藥方案：從最初模仿自然的 28 d 月經(jīng)周期，到現(xiàn)代 COC的 21d 活性激素攝入期、之后為 7 d 的無激素間期HFI ，通過人為降低雌激素和孕激素的血液濃度來誘導每月的撤退性出血。近年來研發(fā)出 HFI 更短的 COC（如 24/4 方案：24 d 活性激素與 4 d HFI）能更好地抑制排卵并減少激素水平的波動，從而有可能降低激素撤退相關癥狀的發(fā)生率和嚴重程度。,二、COC 的避孕應用,要點： (1)COC 通過抑制排卵、改變子宮頸黏液性狀、改變子宮內(nèi)膜形態(tài)及功能、改變輸卵管功能等多環(huán)節(jié)共同作用達到控制生育的目的。WHO關于

4、COC避孕效果的研究發(fā)現(xiàn)，導致COC避孕失敗的主要原因是服藥不規(guī)律和漏服。當1個周期中漏服3片甚至更多藥片時，其妊娠的可能性最大。另外，如果同時正在使用影響肝酶代謝的藥物，也會對 COC 的避孕效果產(chǎn)生干擾。 (2)COC具有高效、簡便、可逆等優(yōu)勢。正確使用，COC 的避孕有效率可達99%以上。 (3)COC適用于健康育齡期婦女的常規(guī)避孕，但在使用時需排除禁忌證及風險因素。,COC 的不良反應：,(1) 類早孕反應 (2) 陰道流血 (3) 月經(jīng)量減少或停經(jīng)：這是因為 COC 會抑制子宮內(nèi)膜增殖，導致月經(jīng)量減少或停經(jīng)。 (4) 乳房脹痛 (5) 體質(zhì)量增加：水鈉潴留。 (6) 皮膚褐斑 (7)

5、 極少數(shù)使用者可出現(xiàn)精神抑郁、頭暈、乏力、性欲減退、皮疹、皮膚瘙癢等。,COC的長期使用安全性 一、COC與生育的關系,(1)COC 對生育的影響是可逆的，停藥后即可恢復。 (2)COC 本身無致畸作用，不增加胎兒先天性畸形的風險，對染色體無影響。而且，停藥后即可妊娠，無需等待 3-6 個月。 (3)COC 對生育力有保護作用：首先，COC 具有可靠的避孕效果，可減少了因流產(chǎn)導致的各種并發(fā)癥及對生育的影響。其次，COC 還能調(diào)節(jié)月經(jīng)，使婦女免于因月經(jīng)失調(diào)所致的疾病。第三，COC 還能減少盆腔感染的發(fā)生，從而對輸卵管的功能起到保護作用。,二、COC與心血管疾病的關系,1COC 使用與VTE：VT

6、E 發(fā)生風險與多種因素有關，包括高齡、肥胖、妊娠或產(chǎn)后、凝血因子基因突變、VTE家族和個人史、使用雌激素和孕激素、制動、手術或意外、長途飛行等。COC 中雌激素的劑量與 VTE 發(fā)生風險有關，降低COC中的雌激素含量，能明顯降低 VTE 的發(fā)生風險。 2COC 使用與動脈血栓栓塞：動脈血栓栓塞（ATE；包括腦卒中和心肌梗死）發(fā)生風險與多種因素有關，主要包括高齡、吸煙、高血壓、肥胖、糖尿病、脂代謝異常等。COC使用者中所有類型的動脈事件總發(fā)生率非常低。 3關于含不同孕激素COC與心血管疾病發(fā)生風險： (1)第3代孕激素COC發(fā)生VTE的風險略高于第2代孕激素COC，而含屈螺酮的COC發(fā)生VTE的

7、風險介于第2代與第3代孕激素COC之間。 (2)第2代孕激素COC發(fā)生ATE的風險高于第3代孕激素COC、含屈螺酮的COC。 (3)新型COC(第3代孕激素COC、含屈螺酮的COC)利大于弊，總體獲益優(yōu)于第2代孕激素COC。 總之，風險是存在的，但風險極低。臨床醫(yī)師在應用 COC 時應排除禁忌證，對有高危因素的婦女應根據(jù)實際情況而定，以求獲益最大，風險最小。,三、COC 與惡性腫瘤的關系,1卵巢癌：COC 可降低卵巢癌的發(fā)生風險。首次服用的年齡越早，服用時間越長，卵巢癌的發(fā)生風險越低。這種風險降低在停用 COC 后可持續(xù)近 30 年。 2子宮內(nèi)膜癌：COC 可顯著降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風險。隨著

8、持續(xù)使用 COC 時間的延長，對預防子宮內(nèi)膜癌的保護作用也逐漸增加，即使停用 COC 多年后預防子宮內(nèi)膜癌的保護作用仍持續(xù)存在。 3乳腺癌：COC 使用情況與乳腺癌的風險關系，不同研究結(jié)論不一致，大多數(shù)研究的結(jié)論認為，無論近期還是以前使用過 COC，乳腺癌的發(fā)生率均與同齡的未使用者無明顯差異或僅輕微增加；長期使用 COC 的婦女中，乳腺癌的發(fā)生率也未增加或僅輕微增加。 4子宮頸癌：COC 僅增加了感染 HPV 的婦女發(fā)生子宮頸癌的風險，對未感染 HPV 的婦女并無影響。 5結(jié)直腸癌：使用 COC 的婦女與從未使用過 COC 的婦女相比，結(jié)直腸癌的發(fā)病風險降低 15% 左右。,COC 的非避孕應

9、用一、COC 對異常子宮出血的作用,異常子宮出血 (abnormal uterine bleeding，AUB) COC 可減少月經(jīng)量，周期性使用可規(guī)律月經(jīng)周期，連續(xù)使用可長期抑制月經(jīng)，COC對各種無結(jié)構性改變的病因?qū)е碌?AUB 均有不同程度的治療作用。,二、COC 對經(jīng)前期綜合征的作用,要點：經(jīng)前期綜合征 (premenstrual syndrome，PMS) 發(fā)病原因不清，激素波動導致黃體期的水潴留是PMS癥狀發(fā)生的重要影響因素。 具有抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素作用的COC治療 PMS ，可明顯改善癥狀。,三、COC 對女性痤瘡、多毛癥的作用（一）對女性痤瘡的作用,要點： (1) 雄激素水平

10、增高或雄激素受體敏感性增加均可導致皮脂過量分泌，是導致痤瘡發(fā)生的重要原因。 (2) 所有 COC 對痤瘡均有潛在的治療作用，對于有避孕要求的女性痤瘡患者是理想的選擇。 (3) 含有低雄激素活性孕激素的 COC治療女性痤瘡效果肯定。 COC 的治療作用：COC 能抑制 LH 的分泌，從而減少卵巢間質(zhì)細胞中雄激素的合成，減少皮脂的分泌。,（二）對女性多毛癥的作用,要點： (1)育齡期婦女多毛癥的主要與體內(nèi)雄激素過多或?qū)π奂に剡^度敏感有關，最常見的病因是PCOS。 (2) 含有第 3 代孕激素的 COC，以及含有抗雄激素作用孕激素的 COC 是治療多毛癥的一線用藥。 (3)對于易栓癥人群可考慮使用含

11、有第 2 代孕激素的 COC 治療多毛癥，以降低血栓風險。,四、COC 對子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病及痛經(jīng)的作用,要點： (1)COC是原發(fā)性痛經(jīng)和子宮內(nèi)膜異位癥相關疼痛的一線治療藥物，并可以治療子宮腺肌病相關疼痛和月經(jīng)量增多，可選擇周期性或連續(xù)用藥。 (2)COC可以預防內(nèi)異癥手術后疼痛和異位囊腫的復發(fā)。 (3)不推薦COC用于治療內(nèi)異癥合并不孕的患者。,五、COC 治療 CPP,要點： (1)CPP 原因眾多，應該積極查找病因，進行源頭治療。對內(nèi)異癥、子宮腺肌病和盆腔靜脈淤血綜合征等疾病導致的疼痛，推薦使用 COC、孕激素和 GnRHa治療。 (2)COC 是治療CPP首選的經(jīng)濟實惠藥物，

12、連續(xù)用藥效果可能優(yōu)于周期性用藥。 (3)COC有助于降低 CPP 發(fā)生率：COC使非意愿妊娠發(fā)生率和人工流產(chǎn)率降低，有助于減少流產(chǎn)后感染和官腔粘連，防止PID和異位妊娠發(fā)生，從而降低此類疾病引起的CPP。,六、COC 對子宮肌瘤的作用,要點： (1)COC 不影響子宮肌瘤生長，子宮肌瘤患者可以規(guī)范使用 COC。 (2)COC 不能縮小子宮肌瘤的體積，但可以減少月經(jīng)量并控制月經(jīng)周期。,七、COC 對 PID 的作用,要點： (1)COC的孕激素成分使子宮頸黏液的黏度增加并增厚，不利于細菌生長，子宮頸黏液栓的形成可以抑制細菌的上行感染途徑，減少PID的發(fā)生。 (2)COC的規(guī)律使用可以減少月經(jīng)量及

13、AUB的發(fā)生率，從而減少PID發(fā)生的機會。 (3)COC的使用可以減少非意愿妊娠的發(fā)生和隨后的終止妊娠手術，在一定程度上減少了宮腔操作，減少 PID 發(fā)生機會。,八、COC 對子宮內(nèi)膜息肉的作用,要點： (1)研究表明，使用 COC 與子宮內(nèi)膜息肉負相關，是子宮內(nèi)膜息肉的保護性因素。 (2)育齡期婦女，子宮內(nèi)膜息肉保守治療可以選擇 COC 使用3-6個月。 (3)育齡期婦女，子宮內(nèi)膜息肉切除術后聯(lián)合COC治療3-6個月，可以減少子宮內(nèi)膜息肉的復發(fā)：手術后加用孕激素、COC 和孕三烯酮均能明顯降低子宮內(nèi)膜息肉的復發(fā)率。COC 和孕三烯酮的療效優(yōu)于孕激素，其中COC的接受性和依從性優(yōu)于孕三烯酮。,

14、復方雌孕激素口服避孕藥,21,炔雌醇環(huán)丙孕酮片( 達英35),炔雌醇0.035 mg+環(huán)丙孕酮2 mg 環(huán)丙孕酮通過競爭雄激素受體而阻斷雄激素作用，是孕激素中抗雄性激素作用最強的。 治療女性雄激素依賴性疾病如痤瘡、婦女雄激素性脫發(fā)、多毛癥以及 PCOS 患者的高雄性激素表現(xiàn)。治療至少應持續(xù)6- 9個周期才能顯效。 可顯著改善與PCOS相關的內(nèi)分泌紊亂，停藥后易于恢復排卵。用于治療青春期PCOS患者前必須詳細告知家長及本人相應的適應證、禁忌證及注意事項。,復方雌孕激素口服避孕藥,去氧孕烯炔雌醇片(媽富隆),炔雌醇0.03 mg+去氧孕烯0.15mg 用于青春期功能性子宮出血的止血、子宮內(nèi)膜息肉、

15、子宮內(nèi)膜單純性增生等。 早期子宮內(nèi)膜異位癥可用該藥3-6個月，或在用孕三烯酮治療后延用媽富隆治療3-6個月。,復方雌孕激素口服避孕藥,去氧孕烯炔雌醇片(美欣樂),炔雌醇0.02 mg+去氧孕烯0.15mg 是媽富隆的雌激素減量制劑，目的是使發(fā)生血栓的危險性更低，也減少惡心、嘔吐等副反應，但撤藥性出血略高于媽富隆。 由于含雌激素較低，孕激素的比例相對于媽富隆高，治療子宮內(nèi)膜異位癥效果更好。,復方雌孕激素口服避孕藥,屈螺酮炔雌醇片( 優(yōu)思明),屈螺酮0.03 mg+炔雌醇3 mg 屈螺酮有抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素活性，可對抗雌激素對腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的影響，防止由于雌激素相關的水鈉潴留引起的

16、腫脹和體重增加，明顯減輕經(jīng)前期水腫，服用期間一般不會增加體重，甚至可保持或稍低于服藥前的體重水平； 可治療經(jīng)前綜合征和經(jīng)前焦慮癥狀。 優(yōu)思明的抗雄激素作用對皮膚有良好的改善作用。,復方雌孕激素口服避孕藥,26,序貫復方雌孕激素制劑和聯(lián)合制劑,配方特點 周期前半期用雌激素，后半期是雌激素加孕激素 雌孕激素序貫療法可調(diào)節(jié)月經(jīng)周期，保護子宮內(nèi)膜和防止子宮內(nèi)膜增生，降低子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率。 但雌孕激素序貫療法并不抑制排卵，故不能避孕，可能懷孕。 聯(lián)合制劑的每片藥中都含有雌、孕激素，每天用藥，連續(xù)用藥不停，無撤藥性出血。適用于絕經(jīng)后。,戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片(克齡蒙),共21片，前11天的片劑每片

17、含戊酸雌二醇2mg，后10天的片劑每片含戊酸雌二醇2mg+環(huán)丙孕酮1mg。 月經(jīng)第5天開始服藥，依次每日1片，停藥7天服下周期藥，停藥期有撤藥性出血。 臨床使用可建立可預知的月經(jīng)周期，用于補充自然或人工絕經(jīng)相關的雌激素缺乏，改善絕經(jīng)期出現(xiàn)的潮熱、外陰陰道萎縮、性交困難、尿失禁以及睡眠障礙，情緒變化等癥狀，并對皮膚有改善作用，從而提高婦女生活質(zhì)量；能預防骨質(zhì)丟失，對保持骨量有益。 克齡蒙也可用于生殖年齡婦女調(diào)整月經(jīng)，但不能抑制排卵；可用于卵巢早衰的性激素治療。,序貫復方雌孕激素制劑和聯(lián)合制劑,雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片(芬嗎通),有兩種配伍： 前14天17-B雌二醇1mg/后14天17-B雌二醇

18、2mg+地屈孕酮片10mg 前14天17-B雌二醇2mg/后14天17-B雌二醇2mg+地屈孕酮片10mg,序貫復方雌孕激素制劑和聯(lián)合制劑,雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片(芬嗎通),用于調(diào)節(jié)自然月經(jīng)周期、圍絕經(jīng)期月經(jīng)紊亂或絕經(jīng)早期癥狀的治療，有周期性撤藥性出血。 地屈孕酮可使子宮內(nèi)膜進入完全分泌相，從而可防止由雌激素引起的子宮內(nèi)膜增生病變。由于地屈孕酮可上調(diào)Th1/Th2比值，單用地屈孕酮對早孕自然流產(chǎn)絨毛間隙出血有治療作用，故該藥可用于調(diào)節(jié)有自然流產(chǎn)史者的月經(jīng)。 1mg或2mg 17- B雌二醇和地屈孕酮序貫服用對絕經(jīng)后婦女血脂狀況是有利的。,結(jié)合雌激素系列( 倍美力、倍美盈、倍美羅),倍美力是

19、從孕馬尿液中提取的一種天然結(jié)合型雌激素制劑，0.625 mg/片，含水溶性雌酮硫酸鈉等雌激素成分，1:3服易被胃腸道吸收。 其藥理作用近似內(nèi)生性雌激素，副反應小，與醋酸甲羥孕酮連續(xù)聯(lián)合治療可明顯改善陰道萎縮、潮熱、骨質(zhì)疏松等癥狀。,結(jié)合雌激素系列( 倍美力、倍美盈、倍美羅),倍美盈：前14片每片含結(jié)合雌激素0.625 mg，后14天每片含結(jié)合雌激素0.625 mg+醋酸甲羥孕酮5mg。 倍美盈對緩解圍絕經(jīng)期的潮熱、失眠以及以腰膝酸痛為代表癥狀的骨痛改善有明顯效果，適用于年齡較輕、絕經(jīng)過渡期、絕經(jīng)早期并要求有月經(jīng)樣出血的婦女。,結(jié)合雌激素系列( 倍美力、倍美盈、倍美羅),倍美羅：結(jié)合雌激素0.3

20、 mg+醋酸甲羥孕酮1.5 mg。 低劑量結(jié)合型雌激素與孕激素聯(lián)合應用呈現(xiàn)相加作用。 亞洲臨床研究顯示，與結(jié)合雌激素0.45 mg/醋酸甲羥孕酮1.5 mg和結(jié)合雌激素0.625 mg/醋酸甲羥孕酮2.5 mg的二個組合相當，但撤藥性出血和淤斑的發(fā)生率較低，且很少引起乳房疼痛，對維持骨量、預防骨質(zhì)疏松不如倍美盈。因其劑量小，倍美羅的臨床試驗證實對黃種人婦女耐受很好，也更適應。,聯(lián)合制劑,是一個含有新型孕激素成分屈螺酮的低劑量、連續(xù)聯(lián)合激素治療的藥品，17-B雌二醇1mg+屈螺酮2mg/片，每天1片。 其中的雌激素與人體自身分泌的雌激素結(jié)構完全相同。 屈螺酮呈現(xiàn)抗鹽皮質(zhì)激素的作用，不刺激乳腺增生，能有效抑制子宮內(nèi)膜增生，有輕微的降血壓作用。 安今益持續(xù)用藥不需停藥，不會有撤藥性出血，適用于絕經(jīng)婦女，能全面緩解絕經(jīng)相關癥狀、改善骨密度、預防骨質(zhì)疏松、預防及降低心血管疾病風險，安全性好。,雌二醇屈螺酮片( 安今益),單方制劑,是一種組織選擇性雌激素活性