原料藥起始物料的選擇ppt課件.ppt

1、原料藥（API）生產(chǎn)的起始物料及有機(jī)溶劑的選擇,1,原料藥,指通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵天然產(chǎn)物分離獲得，經(jīng)過一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的, 用于制造藥物制劑的活性成分，簡(jiǎn)稱API（active pharmaceutical ingredient）。是用來促進(jìn)藥理學(xué)活動(dòng)并在疾病的診斷、治愈、緩解、治療或疾病的預(yù)防方面有直接的作用，或影響人體的功能結(jié)構(gòu)的一種物質(zhì)。,2,研究的一般過程,確定目標(biāo)化合物 設(shè)計(jì)合成路線 制備目標(biāo)化合物 結(jié)構(gòu)確證 工藝優(yōu)化 中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn),3,化 學(xué) 原 料 藥 的 典 型 工 藝 流 程,4,基礎(chǔ)化學(xué)藥品,1,2,3,4,5,6,x-1,x,

2、這兩個(gè)生產(chǎn)步驟可能外包: 由專業(yè)的精細(xì)化工廠合成,另外的外包,這些都應(yīng)該在內(nèi)部 工廠完成制造 !,API,5,原料藥的起始物料的選擇,6,原料藥的起始物料,原料藥的起始物料是指一種原料、中間體或原料藥，用來生產(chǎn)一種原料藥，并且以主要結(jié)構(gòu)片段的形式被結(jié)合進(jìn)原料藥結(jié)構(gòu)中。原料藥的起始物料一般來說有特定的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)。,7,起始物料的關(guān)鍵特點(diǎn),化學(xué)名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確 API的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件 有商業(yè)來源 理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝的要求 有公認(rèn)的制備方法可查，質(zhì)量可控 越接近API的起始原料質(zhì)控應(yīng)當(dāng)越嚴(yán)格,8,如何定義原料藥的起始物料：,結(jié)合 ICH Q7 指南，在注冊(cè)資料申報(bào)前，技術(shù)、質(zhì)量和注冊(cè)

3、部門應(yīng)定義出大家一致認(rèn)可的起始物料。因此在注冊(cè)和企業(yè)內(nèi)部文件中，起始物料的定義應(yīng)相同。 起始物料決策樹可為如何定義起始物料提供一個(gè)有用的思路。 當(dāng)被定義的起始物料非?？拷纤幈旧頃r(shí)， 監(jiān)管部門有理由要求企業(yè)提供起始物料的合成工藝和分析控制方法。,9,同樣，在供應(yīng)原料藥起始物料的商業(yè)合同中，應(yīng)確定變更控制的有關(guān)要求。當(dāng)起始物料的工藝路線、分析控制或者質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有任何重大變更時(shí)，生產(chǎn)商應(yīng)通知客戶并得到客戶的同意。 當(dāng)原料藥的起始物料不需要按照 ICH Q7 定義的 GMP要求進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，中間體或原料藥的制造商應(yīng)有一套系統(tǒng)來評(píng)估物料的供應(yīng)商，原料藥起始物料的供應(yīng)商應(yīng)具備合適的資質(zhì)。,10,11,IC

4、H,為了嚴(yán)格管理藥品, 對(duì)藥品的研制、開發(fā)、生產(chǎn)、銷售、進(jìn)口等進(jìn)行審批，形成藥品的注冊(cè)制度。美國(guó)、日本和歐盟三方的政府藥品注冊(cè)部門和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起了人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議。 (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）,12,ICH是由指導(dǎo)委員會(huì)、專家工作組和秘書 處組成。 秘書處設(shè)在日內(nèi)瓦。 ICH文件分為質(zhì)量、安全性、有效性和綜 合學(xué)科4類。,13,質(zhì)量（Quality，包括穩(wěn)定

5、性、驗(yàn)證、雜質(zhì)、 規(guī)格等），以“Q”表示，現(xiàn)已制定12個(gè)文件； 我們?cè)卺t(yī)藥行業(yè)常提到的Q7就是其中一項(xiàng)。 安全性（safety，包括藥理、毒理、藥代 等試驗(yàn)），以“S”表示，現(xiàn)已制定11個(gè)文件。,14,有效性（Efficacy，包括臨床試驗(yàn)中的設(shè) 計(jì)、研究報(bào)告、GCP等），以“E”表示，現(xiàn) 已制定10個(gè)文件。 綜合學(xué)科（Multidisciplinary，包括術(shù)語、 管理通訊等），以“M”表示，現(xiàn)已制定8個(gè)文件。,15,起始原料的選擇依據(jù),1. 具有“巨大非藥用市場(chǎng)”的起始原料 指在一個(gè)化合物的全部市場(chǎng)中，用于原料藥制備的市場(chǎng)份額僅占很小的部分，即該化合物在 “藥用起始原料”之外的市場(chǎng)中已被廣

6、泛接受。 如果該化合物作為“非藥用起始原料”具備的質(zhì)量不足于保證原料藥的質(zhì)量要求，需要對(duì)其進(jìn)行了純化處理以提高質(zhì)量，那么該化合物的純化過程應(yīng)當(dāng)與原料藥的生產(chǎn)工藝過程資料一并提交。,16,2、不具有“巨大非藥用市場(chǎng)”的起始原料 (1) 該起始原料僅用于原料藥的生產(chǎn)； (2) 為制備臨床研究用的原料藥，生產(chǎn)商必需親自（或委托另一家公司）合成該起始原料； (3) 現(xiàn)有的起始原料生產(chǎn)商必需放大生產(chǎn)工藝才能滿足臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)原料藥的需求； (4) 該起始原料的制備方法由原料藥的生產(chǎn)商提供并委托其它公司進(jìn)行生產(chǎn)。,17,不具有“巨大非藥用市場(chǎng)”起始原料的選擇原則,I 工藝長(zhǎng)度 FDA并未明確到底保留幾步反應(yīng)是

7、可以接受的，而是強(qiáng)調(diào)- 工藝步驟越長(zhǎng)，起始原料質(zhì)控的安全范圍越寬； 并可以大大降低起始原料對(duì)原料藥質(zhì)量控制和安全性可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)。,18,II 分離和純化 作為起始原料的化合物應(yīng)當(dāng)是經(jīng)過分離純化的物質(zhì)。 與未經(jīng)處理的粗品相比，經(jīng)過分離純化的起始原料大大降低了雜質(zhì)或降解物可能對(duì)原料藥質(zhì)量造成的負(fù)面影響。,19,III 雜質(zhì)的引入 作為起始原料的化合物不應(yīng)成為原料藥雜質(zhì)的重要來源。 判定標(biāo)準(zhǔn)為- 起始原料、起始原料中所含的雜質(zhì)、以及雜質(zhì)的衍生物在原料藥中的含量均不得大于0.1%,20,IV 結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度 從質(zhì)量控制的角度出發(fā)，起始原料的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)容易與其異構(gòu)體或類似物相區(qū)分。而且，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化

8、合物（如含有多個(gè)手性中心的化合物）一般需要通過復(fù)雜的合成工藝制得，因此也會(huì)增加原料藥的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。 基于以上原因，作為擬定的起始原料，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中能夠形成異構(gòu)體或類似物的結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)不宜過多！,21,原料藥生產(chǎn)有機(jī)試劑的選擇,22,有機(jī)溶劑分類,第一類溶劑 第二類溶劑 第三類溶劑,23,第一類溶劑 是指已知可以致癌并被強(qiáng)烈懷疑對(duì)人和環(huán)境有害的溶劑。在可能的情況下，應(yīng)避免使用這類溶劑。如果在生產(chǎn)治療價(jià)值較大的藥品時(shí)不可避免地使用了這類溶劑，除非能證明其合理性，殘留量必須控制在規(guī)定的范圍內(nèi)。 如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2二氯乙烷（5ppm）、1，1二氯乙烷（8ppm）、1，1，1

9、三氯乙烷（1500ppm）。,24,第二類溶劑 是指無基因毒性但有動(dòng)物致癌性的溶劑。按每日用藥10克計(jì)算的每日允許接觸量如下表。,25,26,27,第三類溶劑 是指對(duì)人體低毒的溶劑。急性或短期研究顯示，這些溶劑毒性較低，基因毒性研究結(jié)果呈陰性，但尚無這些溶劑的長(zhǎng)期毒性或致癌性的數(shù)據(jù)。在無需論證的情況下，殘留溶劑的量不高于0.5是可接受的，但高于此值則須證明其合理性。,28,這類溶劑包括： 戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、1丙醇、2丙醇、1丁醇、2丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸異丙酯、甲乙酮、二甲亞砜、異丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、3甲基1丁醇、甲基異丁酮、2甲基1丙醇、乙酸丙酯。,29,除上述這三類溶劑