制藥衛(wèi)生.ppt

1、第三章,制藥衛(wèi)生,3.1,概 述,制藥衛(wèi)生的概念 中藥制藥的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn) 預(yù)防污染的措施,制藥衛(wèi)生,涉及制藥全過程的衛(wèi)生管理 藥品生產(chǎn)管理的重要內(nèi)容 必須符合GMP的要求,中藥制藥的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn),致病菌 活螨 細(xì)菌和霉菌 暫不要求,不得檢出 不得檢出 不同劑型和不同給藥方式要求不同 不含生藥原粉的膏劑等 以神曲等發(fā)酵類藥材為原粉入藥者,產(chǎn)生污染的環(huán)節(jié)與預(yù)防措施,原材料 原藥材、輔料 包裝材料 生產(chǎn)環(huán)境 生產(chǎn)設(shè)備 操作人員,水洗、滅菌、干燥 空氣凈化 清洗、保持潔凈干燥 衛(wèi)生制度,3.2,制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理,中藥制藥環(huán)境的基本要求,廠區(qū)環(huán)境 選址自然環(huán)境好、無污染地區(qū) 廠區(qū)綠化等 廠區(qū)布局 根據(jù)氣候、工

2、藝等進(jìn)行科學(xué)規(guī)劃 廠房設(shè)計和裝備 按工藝流程及潔凈級別要求 人流、物流分開,廠址選擇,空氣無明顯異味 無鼠類和寄生蟲 沒有空氣、土壤和水的污染源、污染堆 廠址所在地大氣含塵量、含菌濃度低 自然環(huán)境好 廠址應(yīng)選在周圍環(huán)境較潔凈或綠化較好的地區(qū) 不宜選在多風(fēng)沙的地區(qū)和嚴(yán)重灰塵、煙氣、腐蝕性氣體污染的工業(yè)區(qū) 應(yīng)盡量遠(yuǎn)離鐵路、公路、機(jī)場和煙囪 對水、電、動力（蒸汽）等、燃料、排污及廢水的處理在目前和今后發(fā)展時容易解決,廠區(qū)規(guī)劃,生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理， 不得相互妨礙 考慮風(fēng)向、減少交叉污染 藥品的生產(chǎn)應(yīng)在受控制的潔凈區(qū)內(nèi)生產(chǎn) 廠區(qū)內(nèi)道路的人、物流分開 工藝布局“三協(xié)調(diào)” 原則 人物流

3、協(xié)調(diào) 工藝流程協(xié)調(diào) 潔凈級別協(xié)調(diào) 在總體布局上各部門的比例適當(dāng)，危險品庫遠(yuǎn)離廠區(qū) 綠化有滯塵、吸收有害氣體與滅菌、美化環(huán)境三個作用,潔凈廠房周圍應(yīng)有大片的草坪和樹木,錄像,廠區(qū)規(guī)劃：總體設(shè)計 廠房設(shè)計：工藝流程 物料人員凈化,空氣潔凈技術(shù),空氣潔凈技術(shù) 創(chuàng)造潔凈空氣環(huán)境的技術(shù) 空氣潔凈度 潔凈環(huán)境中空氣的含塵（微粒）多少的程度 空氣潔凈級別 以單位體積空氣中含粒徑0.5m的微粒的最大允許粒數(shù)來確定,潔凈室的分級 GMP1998,空氣潔凈技術(shù)發(fā)展簡史,19世紀(jì)中葉 潔凈室概念 手術(shù)室噴灑石碳酸（苯酚）溶液控制感染 19世紀(jì)末，顯微技術(shù)發(fā)展，細(xì)菌發(fā)現(xiàn)，重視手術(shù)室消毒 20世紀(jì)初，美國航空儀表生產(chǎn)中

4、，“控制裝配區(qū)”，過濾空氣 1940，美國創(chuàng)建第一座潔凈室“潔白的工作室” 1950，高效空氣粒子過濾器問世，里程碑 1961，世界最早的潔凈室標(biāo)準(zhǔn)，美國空軍技術(shù)條令203 1963，潔凈室第一個軍用部分的聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)FS209 世界最通行、最著名 基于層流概念 奠定了各種潔凈室標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ),發(fā)展過程,潔凈室技術(shù)起步階段 20世紀(jì)40-50年代，大量電子儀器失靈 潔凈室技術(shù)發(fā)展階段 60年代，宇航技術(shù)對電子元件的要求 潔凈室技術(shù)加速階段 70年代，集成電路大生產(chǎn) 潔凈室技術(shù)高峰階段 80年代，超大規(guī)模集成電路發(fā)展,潔凈室的氣流組織,氣流組織 為達(dá)到特定目的而在室內(nèi)造成的一種空氣流動狀態(tài)與分布 室內(nèi)含

5、塵濃度與換氣次數(shù)有密切關(guān)系 目前采用的主要氣流組織 亂流 層流（單向流、平行流）,層流,空氣流線呈平行 各流線間的塵粒不易相互擴(kuò)散 類似活塞作用 達(dá)到凈化程度高,亂流/紊流,具有不規(guī)則運(yùn)動軌跡 主要利用稀釋作用，使室內(nèi)塵源產(chǎn)生的灰塵均勻擴(kuò)散而被“沖淡” 一般采用上送下回的形式，使氣流自上而下，與塵粒重力方向一致 亂流方式潔凈室構(gòu)造簡單、施工方便，投資和運(yùn)行費用較小,潔凈室的衛(wèi)生與管理,人是藥品生產(chǎn)中最大的污染源之一， 所以要求人員健康、工作時穿潔凈服，進(jìn)入潔凈區(qū)要自我約束。工作服和潔凈服根據(jù)不同生產(chǎn)工段而定 必須使工作人員對潔凈室的重要性和整個安裝系統(tǒng)有廣泛了解 應(yīng)制定潔凈室管理、使用、滅菌制

6、度 婦女不可用粉、頭發(fā)噴霧劑、指甲油之類的化妝品，以減少污染源 操作人員應(yīng)盡可能減少講話和室內(nèi)活動 工作服應(yīng)選用不易產(chǎn)生靜電、不易脫落纖維的滌綸和尼龍織物 定期清洗與滅菌。室內(nèi)保持清潔整齊，定期清潔四壁和設(shè)備，保證無塵埃等,3.3,滅菌方法與滅菌操作,滅菌方法,指用熱力或其他適宜方法將物質(zhì)中的微生物殺死或除去的方法,F與F0值在滅菌中的意義與應(yīng)用 物理滅菌法 濾過除菌法 化學(xué)滅菌法 無菌操作法 無菌檢查法,基本概念,無菌 物體或一定介質(zhì)中無任何活的微生物 滅菌 應(yīng)用物理或化學(xué)等方法將物體上或介質(zhì)中所有微生物及其芽胞全部殺死 消毒 以物理或化學(xué)等方法殺滅物體上或介質(zhì)中的病原微生物 防腐/抑菌 用

7、物理或化學(xué)等方法抑制微生物的生長,F與F0的意義與應(yīng)用,F與F0都是達(dá)到一定的滅菌要求所需的時間,D：微生物的耐熱參數(shù),微生物的死亡為一級動力學(xué)過程 lgNt = lgN0 kt/2.303 t = 2.303/k （lgN0 lgNt ） D：一定滅菌溫度下被滅菌物品中微生物減少90%（即下降一個對數(shù)單位）所需時間(min) D=2.303/k,Z：滅菌溫度系數(shù),對特定微生物滅菌時，微生物的D值下降一個對數(shù)單位所需的溫度值（ ） 通常取10 Z = （N1 N2 ）/（lgD2 lgD1 ）,F,F = t10（T-To）/z 物理F值,F,F = D（lgN0lg10-6） F即在一定溫度

8、（T）下殺死全部微生物所需的時間，即F值 一般認(rèn)為滅菌后殘存的微生物數(shù)為10-6即達(dá)到可靠效果 國際標(biāo)準(zhǔn) 濕熱滅菌法的無菌保證值（SAL, Sterility Assurance Level)不得低于6，即微生物存活概率不得大于10-6,F0：標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間,F0 = t10（T-121）/10 F0值表示Z值為10時，一定滅菌溫度(T)產(chǎn)生的滅菌效果與121產(chǎn)生的滅菌效力相同時所相當(dāng)?shù)臅r間,計算實例,Page 48 Fo的兩種計算方法,F0值對驗證滅菌效果有重要意義 對溫度的變化敏感 將T與t統(tǒng)一在一個參數(shù)中 將不同滅菌T計算到相當(dāng)于121濕熱滅菌時的效力,可作滅菌過程的比較參數(shù) USP/Ch

9、.P 輸液劑滅菌F08，為確保滅菌效果，實際操作應(yīng)將計算的F0增加50%,物理滅菌法,指采用加熱、輻射等物理手段達(dá)到滅菌目的的方法,干熱滅菌法,火焰滅菌 置于火焰上直接灼燒 簡便、可靠,干熱滅菌法,干熱空氣滅菌 效果： 繁殖型細(xì)菌100 /1h可殺滅 耐熱細(xì)菌: 120 長時間不死亡,140 殺菌率劇增 一般： 180 /1h 適于耐高溫的玻璃/金屬制品等,濕熱滅菌法,利用蒸汽/沸水 效果可靠、操作簡便 應(yīng)用廣泛 包括 熱壓滅菌 流通蒸汽滅菌 煮沸滅菌 低溫間歇滅菌,熱壓滅菌,高壓容器+高壓水蒸氣 最可靠/能殺滅所有增殖體和芽孢 適于耐熱/壓的藥物制劑,熱壓滅菌常用參數(shù),熱壓滅菌容器操作注意,

10、使用前認(rèn)真檢查設(shè)備的完好性 滅菌時須先將滅菌器中冷空氣排出，以保證最佳滅菌效果 滅菌時間應(yīng)從待滅菌物品到達(dá)預(yù)定溫度時算起 滅菌完畢后停止加熱，待壓力表降至0，放汽、開啟滅菌器，物品溫度降至80 以下時才能將滅菌器門全部開啟,流通蒸汽滅菌/煮沸滅菌,不密閉的容器+100 蒸汽/水 適于不耐高熱者 不能保證殺滅所有細(xì)菌的芽孢 主要參數(shù) 30min/60min,低溫間歇滅菌,操作 60-80，1h + 室溫24h 重復(fù)操作3次以上 適于必須加熱滅菌而又不耐高溫者 時間長，效果不理想 須加抑菌劑,影響濕熱滅菌的因素,微生物種類和數(shù)量 藥物與介質(zhì) 藥物 介質(zhì)：中性、堿性、酸性 蒸汽的性質(zhì) 飽和蒸汽 熱含

11、量高 潛熱大 穿透力強(qiáng) 濕飽和蒸汽 低 過熱蒸汽 穿透力差 滅菌時間,紫外線滅菌法,UV200-300nm, 254-257nm最強(qiáng) 原理 促使核酸蛋白變性 使產(chǎn)生臭氧，共同殺菌后 用于空氣滅菌和表面滅菌；效果與微生物敏感性有關(guān)，對酵母或霉菌力弱,紫外線的殺菌效果,微波滅菌法,頻率范圍 300MHz-300kMHz 民用頻率2450MHz 滅菌時間 3-6min 強(qiáng)烈熱效應(yīng)；“體加熱” 快速、高效、均勻 被滅菌物體必須含水 適于熱不穩(wěn)定者,隧道式 微波干燥滅菌機(jī),微波 液體滅菌機(jī),微波 藥丸干燥滅菌機(jī),輻射滅菌法,射線 60Co 穿透力強(qiáng) 射線 由電子加速器產(chǎn)生 穿透力弱，滅菌效果差 不升高溫

12、度 設(shè)備費用高 輻射能引起一些藥物pH值、含量、活性等改變，某些制品不宜選用,物理滅菌法,物理滅菌法,濾過除菌法,繁殖型微生物1um，芽孢約0.5um或以下 0.45um可濾去大多數(shù)細(xì)菌，0.15um可濾去熱原 適于不耐熱溶液，須進(jìn)行無菌操作，加防腐劑,濾過除菌法,常用的濾器 垂熔玻璃濾器 微孔濾膜濾器 砂濾棒：常作預(yù)濾,化學(xué)滅菌法,氣體滅菌法 浸泡與表面消毒法,無菌操作法,整個過程控制在無菌條件下進(jìn)行 用具、材料、環(huán)境均須滅菌 適于不宜采用加熱滅菌或其他方法滅菌者 須在無菌操作室、柜內(nèi)進(jìn)行,工作原理 利用鼓風(fēng)機(jī)驅(qū)動空氣遁過高效濾器除去空氣中的塵埃顆粒，使空氣得到凈化 凈化空氣徐徐通過工作臺面，使工作臺內(nèi)構(gòu)成無菌環(huán)境,超凈工作臺,無菌操作室的滅菌,空氣 氣體滅菌 + UV 用具、墻面等 3%酚、2%煤酚皂、0.2%新潔爾滅、75%乙醇 工作前：UV 1h,無菌檢查法,直接接種法 非抗菌作用的供試品 薄膜濾過法 具有抗菌作用的或大容量的供試品 一般在層流潔凈工作臺操作,微生物與活螨檢查,細(xì)菌、霉菌、酵母菌記數(shù)