第七章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子.ppt

1、第八章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子,Major Histocompatibility complex,20世紀(jì)40年代已確定，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個基因決定。 各種哺乳動物都擁有主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC)，人的MHC統(tǒng)稱為HLA。 MHC在啟動特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。,掌握內(nèi)容：MHC、HLA、H-2、MHC類分子、MHC類分子的概念；人的經(jīng)典MHC類類基因及其編碼的類類分子-HLA分子；MHC的多肽性和遺傳特點；MHC分子和抗原肽的相互作用；HLA與臨床醫(yī)學(xué)。 熟悉內(nèi)容：小鼠的

2、MHCH-2；MHC類基因及其產(chǎn)物。 了解內(nèi)容：人和動物MHC命名，近交系小鼠（純系小鼠）、HLA分型方法。,組織相容性（移植）抗原 Histocompatibility (transplantation) antigens : 兩個遺傳背景不同的個體之間進(jìn)行移植（grafted）時，存在于組織或細(xì)胞上的決定排斥反應(yīng)（rejection）的抗原。,主要組織相容性抗原 （Major histocompatibility (MHC) antigens）：能夠引起急性移植排斥反應(yīng)的同種異型抗原稱為主要組織相容性抗原， 在排斥反應(yīng)中是最重要的。,定義（DEFINITIONS）:,主要組織相容性復(fù)合體（

3、 MHC complex）：單一染色體上編碼MHC抗原的一組基因 。,人白細(xì)胞抗原 HLA ( human leukocyte antigens) ：人的MHC 抗原 （MHC antigens of man） 首先在白細(xì)胞表面檢測到。,H-2 抗原 （H-2 antigens）：小鼠的MHC 抗原。,第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性,多基因性是指MHC由一組位置相鄰的基因座位組成，各自的產(chǎn)物具有相同或相似的功能。 MHC-I和MHC-II類基因的產(chǎn)物具有抗原提呈功能，直接涉及T細(xì)胞的激活和分化，參與調(diào)控特異性免疫應(yīng)答。,一、經(jīng)典的MHC-I類和MHC-II類基因,HLA基因復(fù)合體位于人第六號

4、染色體短臂6p21.31。,HLA-I類基因集中在 遠(yuǎn)離著絲點的一端，包括B、C、A三個座位，其產(chǎn)物是HLA-I類分子,HLA-II類基因在復(fù)合體中位于近著絲點一端，由DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成,二、I類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物-HLA分子,HLA-I類和II類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布和功能上各有特點。 I類分子由重鏈（鏈）和2m組成，分布于所有有核細(xì)胞表面 II類分子由鏈和鏈組成，僅表達(dá)于淋巴樣組織中的各種細(xì)胞表面，如APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和人的活化T細(xì)胞 兩類等位基因產(chǎn)物的表達(dá)具有功共顯性特點,HLA-I類和II類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布和功能上各有特點。,免疫功能相關(guān)的基因,血清補(bǔ)體成分編碼基

5、因,抗原加工提呈相 關(guān)抗原,非經(jīng)典I類基因,炎癥相關(guān)基因,HLA基因的遺傳規(guī)律,單倍型遺傳方式,HLA復(fù)合體是一組緊密連鎖的基因群。這些連鎖在一條染色體上的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換，構(gòu)成了一個單倍型，HLA基因在同一條染色體上的組合稱為單倍型（haplotype）。,A1,A2,B8,B35,單倍型 A1、B8 / A2、B35,二倍體（diploid）,生物的每一個細(xì)胞均有兩個同源染色體組成，分別來自父母雙方。故子女的HLA單倍型也是一個來自父方，一個來自母方。這一遺傳特點在器官移植供者的選擇和法醫(yī)的親子鑒定中得到了應(yīng)用。,a d b d c b c a,1 2 3 4,第二節(jié) M

6、HC的多態(tài)性,多態(tài)性的基本概念 連鎖不平衡性和單元型 HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及其意義,一、多態(tài)性的基本概念,多態(tài)性(polymorphism)指一個基因座位上存在多個等位基因（allele）。指群體中不同個體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。,多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism)：,多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism)是指一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座有兩種以上基因型，即可編碼二種以上的產(chǎn)物。HLA復(fù)合體是迄今已知人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，有高度的多態(tài)性。原因：,復(fù)等位基因(multiple alleles),位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因（allele）；由于群體中的突變

7、，同一座的基因系列稱為復(fù)等位基因。HLA復(fù)合體的每一座存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，由于各個座位基因是隨機(jī)組合的，故人群中的基因型可達(dá)108之多。,A （6#）,B （6#）,共顯性表達(dá)(codominance),一對等位基因同為顯性稱為共顯性。HLA復(fù)合體中每一個等位基因均為共顯性，從而大大增加了人群中的HLA表型的多樣性，達(dá)到107數(shù)量級。因此除了同卵雙生者外，無關(guān)個體間HLA型別完全相同的可能性極小。,A1,A2,B8,B35,HLA 分子：A1， A2， B8，B35,A,個體A,B,個體B,HLA 分子：A2， A10， B40，B16,二、連鎖不平衡性和單元型,連鎖不平衡指分屬兩個或兩

8、個以上基因座位的等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。 單元型指染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。,3.連鎖不平衡 (linkage disequilibrium),HLA復(fù)合體各等位基因均有其各自的基因頻率?；蝾l率（frequency）是指群體中攜帶某一復(fù)等位基因者的比率。,如果不同基因座上的兩個復(fù)等位基因同時出現(xiàn)于個體中的計算頻率和實際分布不一致，則認(rèn)為兩者之間存在連鎖不平衡（linkage disequilibrium）。,DRB1*0301,B6,B8,A,B,DRB5,B8,B3,DRB4,C,B2,B11,DRB7,DRB1*0301,DRB6,9%,

9、12%,9% 12%=0.0108=1%,7%,緊密連鎖,三、HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及其意義,基因轉(zhuǎn)換 指兩條染色體非同源部分發(fā)生DNA片段的轉(zhuǎn)移。,第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用,抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ) 抗原肽和MHC分子相互作用的特點,2、約束免疫細(xì)胞之間的相互作用MHC限制性,肽槽的頂面觀 MHCI分子的肽槽由MHC-Ia鏈的 a1和 a2結(jié)構(gòu)域組成，而MHCII分子的肽槽由MHC-IIa 鏈的 a1和MHC-IIb 鏈的 b1結(jié)構(gòu)域組成。前者的兩端處于封閉狀，而后者的兩端則較為開放。MHC-I分子只能接納9肽，而MHC-II分子則能接納較長的肽段。,Peptides i

10、n the MHC groove,(a) Class I MHC,Space-filling model of human class I molecule HLA-A2 (white) with peptide (brown) from HIV reverse transcriptase（逆轉(zhuǎn)錄酶） in the binding groove（結(jié)合槽）. b2-microglobulin is shown in blue.,(b)Class II MHC,Peptides in the MHC groove,Space-filling model of human class II mole

11、cule HLA-DR1with the DR a chain shown in white and the DR b chain in blue. The peptide (brown) in the binding groove （肽結(jié)合槽） is from influenza hemagglutinin（流感病毒凝血素）.,P1,P2,P3,P6,P7,P9,A,B,C,D,E,F,P1,P2,P3,P6,P7,P9,P4,P5,P8,NH3,COO,A B D C E F,結(jié) 合 抗 原 肽,MHC-I,MHC-I分子肽槽及其所結(jié)合抗原肽的頂面觀（a）和縱向剖面圖（b）顯示：肽槽中共有

12、6個深凹（以A、B、C、D、E、F代表），抗原肽（九肽）中的第2、3、6、7和9位的氨基酸殘基側(cè)鏈分別嵌入B、D、C、E和F之內(nèi)，而第1、4、5和8位的殘基側(cè)鏈指向溶液面（與TCR接觸）。N末端的第1位殘基的氨基置于A口袋之內(nèi)。,第四節(jié) HLA與臨床醫(yī)學(xué),HLA與器官移植 HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病 HLA與疾病的關(guān)聯(lián) HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué),ankylosing spondylitis (B27),強(qiáng)直性脊柱炎,Psoriasis of the hand (Cw6 ),Psoriasis,Dermatitis Herpetiformis: Mouth Mucosa(DR3),Uveit

13、is （眼色素層炎、葡萄膜炎）,第五節(jié) MHC的生物學(xué)功能,作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答 作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答,1、,2、約束免疫細(xì)胞之間的相互作用MHC限制性,小結(jié),結(jié)構(gòu)及多基因性,類和類基因,類和類HLA分子,免疫功能相關(guān)基因,MHC的多態(tài)性,多態(tài)性,連鎖不平衡性和單元型,意義,MHC分子和抗原肽的相互作用,HLA與臨床醫(yī)學(xué),MHC的生物學(xué)功能,案例及思考題,在一例殺人強(qiáng)奸案調(diào)查中,進(jìn)行人精斑HLA- DQA1基因檢查,結(jié)果顯示犯罪嫌疑人的HLA- DQA1位點的基因型為2,4.2/4.3型,而現(xiàn)場精斑為1.2,3型,由于兩者HLA-DQA1基因型別不同,因此排除了此人的犯罪嫌疑.HLA具有高度遺傳多態(tài)性,在法醫(yī)學(xué)個體識別中日益重要的應(yīng)用價值。HLA-DQA1型別分析在刑事案件偵破中發(fā)揮著重大作用。其基因位于人類第六號染色體短臂上，可分為1.1、1.2