第七章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子.ppt

1、第八章 主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子,Major Histocompatibility complex,20世紀(jì)40年代已確定，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個(gè)基因決定。 各種哺乳動(dòng)物都擁有主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC)，人的MHC統(tǒng)稱為HLA。 MHC在啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。,掌握內(nèi)容：MHC、HLA、H-2、MHC類分子、MHC類分子的概念；人的經(jīng)典MHC類類基因及其編碼的類類分子-HLA分子；MHC的多肽性和遺傳特點(diǎn)；MHC分子和抗原肽的相互作用；HLA與臨床醫(yī)學(xué)。 熟悉內(nèi)容：小鼠的

2、MHCH-2；MHC類基因及其產(chǎn)物。 了解內(nèi)容：人和動(dòng)物MHC命名，近交系小鼠（純系小鼠）、HLA分型方法。,組織相容性（移植）抗原 Histocompatibility (transplantation) antigens : 兩個(gè)遺傳背景不同的個(gè)體之間進(jìn)行移植（grafted）時(shí)，存在于組織或細(xì)胞上的決定排斥反應(yīng)（rejection）的抗原。,主要組織相容性抗原 （Major histocompatibility (MHC) antigens）：能夠引起急性移植排斥反應(yīng)的同種異型抗原稱為主要組織相容性抗原， 在排斥反應(yīng)中是最重要的。,定義（DEFINITIONS）:,主要組織相容性復(fù)合體（

3、 MHC complex）：?jiǎn)我蝗旧w上編碼MHC抗原的一組基因 。,人白細(xì)胞抗原 HLA ( human leukocyte antigens) ：人的MHC 抗原 （MHC antigens of man） 首先在白細(xì)胞表面檢測(cè)到。,H-2 抗原 （H-2 antigens）：小鼠的MHC 抗原。,第一節(jié) MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性,多基因性是指MHC由一組位置相鄰的基因座位組成，各自的產(chǎn)物具有相同或相似的功能。 MHC-I和MHC-II類基因的產(chǎn)物具有抗原提呈功能，直接涉及T細(xì)胞的激活和分化，參與調(diào)控特異性免疫應(yīng)答。,一、經(jīng)典的MHC-I類和MHC-II類基因,HLA基因復(fù)合體位于人第六號(hào)

4、染色體短臂6p21.31。,HLA-I類基因集中在 遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，包括B、C、A三個(gè)座位，其產(chǎn)物是HLA-I類分子,HLA-II類基因在復(fù)合體中位于近著絲點(diǎn)一端，由DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)組成,二、I類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物-HLA分子,HLA-I類和II類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布和功能上各有特點(diǎn)。 I類分子由重鏈（鏈）和2m組成，分布于所有有核細(xì)胞表面 II類分子由鏈和鏈組成，僅表達(dá)于淋巴樣組織中的各種細(xì)胞表面，如APC細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和人的活化T細(xì)胞 兩類等位基因產(chǎn)物的表達(dá)具有功共顯性特點(diǎn),HLA-I類和II類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布和功能上各有特點(diǎn)。,免疫功能相關(guān)的基因,血清補(bǔ)體成分編碼基

5、因,抗原加工提呈相 關(guān)抗原,非經(jīng)典I類基因,炎癥相關(guān)基因,HLA基因的遺傳規(guī)律,單倍型遺傳方式,HLA復(fù)合體是一組緊密連鎖的基因群。這些連鎖在一條染色體上的等位基因很少發(fā)生同源染色體間的交換，構(gòu)成了一個(gè)單倍型，HLA基因在同一條染色體上的組合稱為單倍型（haplotype）。,A1,A2,B8,B35,單倍型 A1、B8 / A2、B35,二倍體（diploid）,生物的每一個(gè)細(xì)胞均有兩個(gè)同源染色體組成，分別來(lái)自父母雙方。故子女的HLA單倍型也是一個(gè)來(lái)自父方，一個(gè)來(lái)自母方。這一遺傳特點(diǎn)在器官移植供者的選擇和法醫(yī)的親子鑒定中得到了應(yīng)用。,a d b d c b c a,1 2 3 4,第二節(jié) M

6、HC的多態(tài)性,多態(tài)性的基本概念 連鎖不平衡性和單元型 HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及其意義,一、多態(tài)性的基本概念,多態(tài)性(polymorphism)指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因（allele）。指群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差別。,多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism)：,多態(tài)性現(xiàn)象（polymorphism)是指一隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座有兩種以上基因型，即可編碼二種以上的產(chǎn)物。HLA復(fù)合體是迄今已知人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，有高度的多態(tài)性。原因：,復(fù)等位基因(multiple alleles),位于一對(duì)同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因（allele）；由于群體中的突變

7、，同一座的基因系列稱為復(fù)等位基因。HLA復(fù)合體的每一座存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，由于各個(gè)座位基因是隨機(jī)組合的，故人群中的基因型可達(dá)108之多。,A （6#）,B （6#）,共顯性表達(dá)(codominance),一對(duì)等位基因同為顯性稱為共顯性。HLA復(fù)合體中每一個(gè)等位基因均為共顯性，從而大大增加了人群中的HLA表型的多樣性，達(dá)到107數(shù)量級(jí)。因此除了同卵雙生者外，無(wú)關(guān)個(gè)體間HLA型別完全相同的可能性極小。,A1,A2,B8,B35,HLA 分子：A1， A2， B8，B35,A,個(gè)體A,B,個(gè)體B,HLA 分子：A2， A10， B40，B16,二、連鎖不平衡性和單元型,連鎖不平衡指分屬兩個(gè)或兩

8、個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。 單元型指染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。,3.連鎖不平衡 (linkage disequilibrium),HLA復(fù)合體各等位基因均有其各自的基因頻率?；蝾l率（frequency）是指群體中攜帶某一復(fù)等位基因者的比率。,如果不同基因座上的兩個(gè)復(fù)等位基因同時(shí)出現(xiàn)于個(gè)體中的計(jì)算頻率和實(shí)際分布不一致，則認(rèn)為兩者之間存在連鎖不平衡（linkage disequilibrium）。,DRB1*0301,B6,B8,A,B,DRB5,B8,B3,DRB4,C,B2,B11,DRB7,DRB1*0301,DRB6,9%,

9、12%,9% 12%=0.0108=1%,7%,緊密連鎖,三、HLA多態(tài)性的產(chǎn)生及其意義,基因轉(zhuǎn)換 指兩條染色體非同源部分發(fā)生DNA片段的轉(zhuǎn)移。,第三節(jié) MHC分子和抗原肽的相互作用,抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ) 抗原肽和MHC分子相互作用的特點(diǎn),2、約束免疫細(xì)胞之間的相互作用MHC限制性,肽槽的頂面觀 MHCI分子的肽槽由MHC-Ia鏈的 a1和 a2結(jié)構(gòu)域組成，而MHCII分子的肽槽由MHC-IIa 鏈的 a1和MHC-IIb 鏈的 b1結(jié)構(gòu)域組成。前者的兩端處于封閉狀，而后者的兩端則較為開(kāi)放。MHC-I分子只能接納9肽，而MHC-II分子則能接納較長(zhǎng)的肽段。,Peptides i

10、n the MHC groove,(a) Class I MHC,Space-filling model of human class I molecule HLA-A2 (white) with peptide (brown) from HIV reverse transcriptase（逆轉(zhuǎn)錄酶） in the binding groove（結(jié)合槽）. b2-microglobulin is shown in blue.,(b)Class II MHC,Peptides in the MHC groove,Space-filling model of human class II mole

11、cule HLA-DR1with the DR a chain shown in white and the DR b chain in blue. The peptide (brown) in the binding groove （肽結(jié)合槽） is from influenza hemagglutinin（流感病毒凝血素）.,P1,P2,P3,P6,P7,P9,A,B,C,D,E,F,P1,P2,P3,P6,P7,P9,P4,P5,P8,NH3,COO,A B D C E F,結(jié) 合 抗 原 肽,MHC-I,MHC-I分子肽槽及其所結(jié)合抗原肽的頂面觀（a）和縱向剖面圖（b）顯示：肽槽中共有

12、6個(gè)深凹（以A、B、C、D、E、F代表），抗原肽（九肽）中的第2、3、6、7和9位的氨基酸殘基側(cè)鏈分別嵌入B、D、C、E和F之內(nèi)，而第1、4、5和8位的殘基側(cè)鏈指向溶液面（與TCR接觸）。N末端的第1位殘基的氨基置于A口袋之內(nèi)。,第四節(jié) HLA與臨床醫(yī)學(xué),HLA與器官移植 HLA分子的異常表達(dá)和臨床疾病 HLA與疾病的關(guān)聯(lián) HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué),ankylosing spondylitis (B27),強(qiáng)直性脊柱炎,Psoriasis of the hand (Cw6 ),Psoriasis,Dermatitis Herpetiformis: Mouth Mucosa(DR3),Uveit

13、is （眼色素層炎、葡萄膜炎）,第五節(jié) MHC的生物學(xué)功能,作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答 作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答,1、,2、約束免疫細(xì)胞之間的相互作用MHC限制性,小結(jié),結(jié)構(gòu)及多基因性,類和類基因,類和類HLA分子,免疫功能相關(guān)基因,MHC的多態(tài)性,多態(tài)性,連鎖不平衡性和單元型,意義,MHC分子和抗原肽的相互作用,HLA與臨床醫(yī)學(xué),MHC的生物學(xué)功能,案例及思考題,在一例殺人強(qiáng)奸案調(diào)查中,進(jìn)行人精斑HLA- DQA1基因檢查,結(jié)果顯示犯罪嫌疑人的HLA- DQA1位點(diǎn)的基因型為2,4.2/4.3型,而現(xiàn)場(chǎng)精斑為1.2,3型,由于兩者HLA-DQA1基因型別不同,因此排除了此人的犯罪嫌疑.HLA具有高度遺傳多態(tài)性,在法醫(yī)學(xué)個(gè)體識(shí)別中日益重要的應(yīng)用價(jià)值。HLA-DQA1型別分析在刑事案件偵破中發(fā)揮著重大作用。其基因位于人類第六號(hào)染色體短臂上，可分為1.1、1.2