外源化學(xué)物在體內(nèi)和生物轉(zhuǎn)運(yùn)及轉(zhuǎn)化.ppt

1、1,第三章 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化,2,生物轉(zhuǎn)運(yùn)：吸收、分布和排泄的過(guò)程（ biotransprotation ）； 生物轉(zhuǎn)化：化學(xué)物代謝變化的過(guò)程（biotransformation）； 消除：化學(xué)物的代謝和排泄合（elimination ）。,3,闡明毒作用機(jī)制，對(duì)化學(xué)物處置的物種差異，預(yù)測(cè)人類暴露化學(xué)物后的處置及毒性作用； 闡明聯(lián)合毒作用的機(jī)制，外源化學(xué)物可在ADME過(guò)程中交互作用，改變其在靶器官中的濃度； 可通過(guò)改變外源化學(xué)物ADME過(guò)程，以預(yù)防和治療外源化學(xué)物中毒,ADME過(guò)程研究的重要意義,4,第一節(jié) 生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn),5,外源化學(xué)物的吸收、分布和排泄過(guò)程是通過(guò)由生物膜構(gòu)

2、成的屏障結(jié)構(gòu)的過(guò)程 生物膜（biomembrane）是細(xì)胞膜（cell membrane，也稱質(zhì)膜）和細(xì)胞器膜的總稱,6,7,生物膜主要由脂質(zhì)和蛋白組成，表面也含有少量的糖。生物膜的基本結(jié)構(gòu)是連續(xù)排列的脂質(zhì)雙分子層，膜蛋白可以是結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體和離子通道等,8,隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境； 重要生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的場(chǎng)所； 內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障,生物膜的主要功能,生物膜也是一些毒物的毒作用靶,9,化學(xué)物通過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (active transport)； 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (cytosis),胞吞 (endocytosis)：吞噬、胞飲； 胞吐 (exocytosi

3、s),簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simple diffusion）； 易化擴(kuò)散（facilitated diffusion）； 濾過(guò)（filtration）,10,1. 單純擴(kuò)散（simple diffusion）,對(duì)象：脂溶性的非極性分子(CO2和O2等),特點(diǎn)：順濃度梯度,11,膜兩側(cè)存在濃度梯度； 外源化學(xué)物有脂溶性； 外源化學(xué)物是非解離狀態(tài)。,簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式的條件,簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式不消耗能量，不需載體，不受飽和限速與競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響,12,2. 經(jīng)載體易化擴(kuò)散（facilitated diffusion）,概念：在載體蛋白的幫助下，水溶性的小分子物質(zhì)順濃度梯度的擴(kuò)散,對(duì)象：水溶性的小分子如葡萄糖、氨基酸、核

4、苷酸等,13,經(jīng)載體易化擴(kuò)散的溶質(zhì)濃度與溶質(zhì)跨膜擴(kuò)散速率的關(guān)系曲線,特點(diǎn)：順濃度梯度移動(dòng)，飽和現(xiàn)象，結(jié)構(gòu)特異性, 競(jìng)爭(zhēng)性抑制,14,經(jīng)通道(channel)的易化擴(kuò)散,15,16,Na+ 葡萄糖 Na+ 氨基酸 緊密連接,K+ K+,鈉泵 鈉泵,Na+ Na+,載體 載體,葡萄糖 氨基酸,17,胞吞（endocytosis）,18,胞 吐,19,需有載體參加； 外源化學(xué)物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)； 消耗能量，代謝抑制劑可阻止轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程； 載體對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的外源化學(xué)物有特異選擇性； 轉(zhuǎn)運(yùn)量有一定極限，載體可達(dá)飽和狀態(tài)； 兩種外源化學(xué)物間可出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性抑制,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn),目前已鑒定的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)有8種,20,大分

5、子物質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)示意圖,21,外源化學(xué)物本身結(jié)構(gòu)； 分子量大?。?脂-水分配系數(shù)； 帶電性； 內(nèi)源性物質(zhì)的相似性,影響轉(zhuǎn)運(yùn)的主要因素,22,當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值,脂-水分配系數(shù),（lipid-water partition coefficient）,23,第二節(jié) 吸 收,24,外源化學(xué)物從接觸部位（機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜）轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過(guò)程,吸收,（absorption）,25,呼吸道； 消化道； 皮膚； 腹腔、肌肉、皮下、靜脈注射；,26,（first-pass effect）,首過(guò)效應(yīng),減少經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官組織的外源化學(xué)物數(shù)量； 減輕毒

6、性效應(yīng)； 與吸收部位的損傷有關(guān),27,毒物的吸收可發(fā)生于整個(gè)胃腸道，主要是在小腸。腸絨毛可增加200-300m2的小腸吸收面積,一、經(jīng)胃腸道吸收,被動(dòng)擴(kuò)散； 膜孔過(guò)濾； 載體中介； 吞噬或胞飲,28,外源化學(xué)物經(jīng)胃腸道被動(dòng)擴(kuò)散主要取決于外源化學(xué)物的脂溶性和pKa、胃腸道腔內(nèi)pH,29,有機(jī)酸在胃內(nèi)（pH2）主要呈非解離狀態(tài)，脂溶性大，主要在胃和十二指腸內(nèi)吸收，而有機(jī)堿在胃內(nèi)呈解離狀態(tài)難以吸收，主要在小腸吸收。分子量較小的水溶性外源化學(xué)物可經(jīng)膜孔濾過(guò)。通過(guò)膜孔的水流可能攜帶小分子外源化學(xué)物通過(guò)膜。,30,某些外源化學(xué)物可以通過(guò)相同的特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)吸收。氟尿嘧啶通過(guò)嘧啶轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)吸收，鉈、鈷和錳通過(guò)鐵

7、轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)吸收，鉛通過(guò)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)體吸收。某些二肽和寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體在含有-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的藥物的主動(dòng)吸收中發(fā)揮重要的作用。,31,胃腸道至少有一個(gè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可減少外源化學(xué)物的吸收，多藥耐受轉(zhuǎn)運(yùn)體(mdr)定位于腸細(xì)胞，當(dāng)mdr的底物進(jìn)入腸細(xì)胞時(shí)，可被排回到腸腔，不易從胃腸道吸收。 一些顆粒物質(zhì)和液滴可通過(guò)吞噬或胞飲作用進(jìn)入小腸上皮細(xì)胞。,32,某些外源化學(xué)物受胃腸道中的消化酶或菌群的作用后，可形成新的外源化學(xué)物而影響其吸收或改變其毒性。小腸內(nèi)的菌群還能還原芳香硝基成芳香胺,33,胃腸道的內(nèi)容物減少、胃排空時(shí)間和腸蠕動(dòng)減緩均有助于增加外源化學(xué)物的吸收,34,呼吸道各部分結(jié)構(gòu)不同，對(duì)外源化學(xué)物的吸收情況也不同；

8、 以肺泡吸收為主，速度快； 鼻腔粘膜通透性高，吸收部分毒物,二、經(jīng)呼吸道吸收,35,氣態(tài)物質(zhì)水溶性影響其吸收部位，易溶于水的氣體在上呼吸道吸收，水溶液性較差的氣體則可深入肺泡，并主要通過(guò)肺泡吸收,36,氣態(tài)物質(zhì)到達(dá)肺泡后，主要經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散透過(guò)呼吸膜而進(jìn)入血液，影響吸收速度的主要因素是肺泡和血液中物質(zhì)的濃度(分壓)差、溶解度、肺通氣量和血流量,37,當(dāng)外源化學(xué)物在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，血液內(nèi)的濃度與在肺泡空氣中的濃度之比,血-氣分配系數(shù),（blood-gas partition coefficient）,38,血?dú)夥峙湎禂?shù)低的氣態(tài)化學(xué)物經(jīng)肺吸收速率主要取決于經(jīng)肺血流量，在血液和氣相之間達(dá)

9、到平衡時(shí)間約為8-21min,血?dú)夥峙湎禂?shù)高的氣態(tài)化學(xué)物經(jīng)肺吸收速率主要取決于呼吸頻率和深度，在血液和氣相之間達(dá)到平衡的時(shí)間至少為1h,39,影響氣溶膠吸收的重要因素是氣溶膠中顆粒的大小和化學(xué)物質(zhì)的水溶性。氣溶膠的沉積部位主要取決于顆粒物大小,5m，沉積在鼻咽部； 1-5m，主要沉積在肺的氣管支氣管區(qū)域； 1m及以內(nèi)，可達(dá)肺泡,40,顆粒物：上呼吸道炎癥、肺炎、肺肉芽腫、肺癌、肺塵埃沉著病、過(guò)敏性肺部疾患； 可溶性有毒顆粒物：吸收入血引起中毒； 影響因素：生理學(xué)的差異、暴露條件,41,三期矽肺,42,化學(xué)物質(zhì)主要通過(guò)表皮吸收。化學(xué)物質(zhì)經(jīng)皮吸收必須通過(guò)多層細(xì)胞才能進(jìn)入真皮小血管和毛細(xì)淋巴管?；瘜W(xué)

10、物質(zhì)經(jīng)皮吸收的限速屏障是表皮的角質(zhì)層,43,外源化學(xué)物擴(kuò)散通過(guò)角質(zhì)層,經(jīng)皮吸收第一階段,極性物質(zhì)似乎是通過(guò)含水的角質(zhì)層蛋白細(xì)絲的外表面擴(kuò)散； 非極性分子則溶解于蛋白細(xì)絲間脂質(zhì)基質(zhì)并擴(kuò)散。擴(kuò)散速度與其脂溶性成正比，與其分子量成反比,三、經(jīng)皮膚吸收,44,毒物擴(kuò)散通過(guò)表皮較深層(顆粒層、棘層和生發(fā)層)及真皮，然后通過(guò)真皮內(nèi)靜脈和毛細(xì)淋巴管進(jìn)入體循環(huán),經(jīng)皮吸收第二個(gè)階段,擴(kuò)散的速度取決于血流、細(xì)胞間液體運(yùn)動(dòng)，以及與真皮成分的相互作用,45,脂水分配系數(shù)； 分子量； 表皮損傷； 皮膚潮濕； 溶劑（DMSO）,影響因素,46,對(duì)毒物的通透性不同，陰囊 腹部 額部 手掌 足底。不同物種動(dòng)物皮膚通透性不同。

11、化學(xué)物質(zhì)經(jīng)皮膚附屬物吸收和穿透角質(zhì)層都有高度的物種依賴性 皮膚血流量和有助于吸收的皮膚生物轉(zhuǎn)化也有物種差異,47,靜脈注射：外源化學(xué)物直接進(jìn)入血液，分布到全身； 腹腔注射：豐富的血流供應(yīng)和相對(duì)廣大的表面積，外源化學(xué)物的吸收迅速； 皮下或肌肉注射：吸收較慢，可直接進(jìn)入體循環(huán),四、其他途徑吸收,48,第三節(jié) 分 布,49,吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過(guò)程,一、化學(xué)物分布的毒理學(xué)意義,分布（distribution）,器官或組織的血流量和親和力； 初始分布階段主要取決于器官或組織的灌注速率；,再分布（redistribution）,50,某些毒物不易通過(guò)細(xì)胞膜而使其分布受限

12、，僅存在于血液中； 有些毒物可迅速通過(guò)細(xì)胞膜而分布在全身； 有些毒物因?yàn)榈鞍捉Y(jié)合、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或高度脂溶性而在機(jī)體的某些部位蓄積,51,毒物蓄積部位可被認(rèn)為是貯存庫(kù)（storage depot）。貯存庫(kù)中的毒物總是與血漿中的游離型保持動(dòng)態(tài)平衡。有蓄積性的化學(xué)物可有很長(zhǎng)的生物半減期,二、毒物在組織中的貯存,52,血漿中各種蛋白均有結(jié)合其他化學(xué)物質(zhì)的功能。不同的外源化學(xué)物與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的量不同，清蛋白的結(jié)合量最高。結(jié)合型外源化學(xué)物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，暫無(wú)生物效應(yīng)，不被代謝排泄，可延緩消除過(guò)程和延長(zhǎng)外源化學(xué)物的毒作用,（一）血漿蛋白質(zhì)作為貯存庫(kù),53,外源化學(xué)物與血漿蛋白結(jié)合可降低血游離型外

13、源化學(xué)物濃度，增加胃腸道或腎小管與血液的濃度梯度，增加從胃腸道或腎小管向血液的擴(kuò)散。 外源化學(xué)物與血漿蛋白結(jié)合是可逆的，與血漿中游離型外源化學(xué)物形成動(dòng)態(tài)平衡。游離型外源化學(xué)物轉(zhuǎn)運(yùn)到靶部位產(chǎn)生毒作用，其濃度與毒作用強(qiáng)度相關(guān)。,54,鉛塵 肺部彌散或吞噬作用 血液 與紅細(xì)胞結(jié)合 血漿 (90%) (磷酸氫鉛 或血漿蛋白鉛) 肝、腎、 脾等器官沉積 骨骼、毛 發(fā)等蓄積 （磷酸鉛）（9095%） 體內(nèi)酸堿平衡失調(diào),鉛在體內(nèi)的分布,55,在肝和腎等組織以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式使血漿外源化學(xué)物游離型濃度迅速降低，外源化學(xué)物可迅速?gòu)难獫{蛋白解離。不同的外源化學(xué)物與血漿蛋白的結(jié)合是有競(jìng)爭(zhēng)性的，結(jié)合力更強(qiáng)的外源化學(xué)物可取

14、代已被結(jié)合的外源化學(xué)物，使之成為游離態(tài)而顯示毒性。,56,與血漿蛋白結(jié)合的差異也可導(dǎo)致外源化學(xué)物分布的物種差異，主要的是清蛋白濃度、結(jié)合親和力和(或)與內(nèi)源性物質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合的物種差異。,57,肝和腎具有與許多外源化學(xué)物結(jié)合的能力。這些組織細(xì)胞中含有一些特殊的結(jié)合蛋白,（二）肝和腎作為貯存庫(kù),配體蛋白(ligandin),金屬硫蛋白(metallothionein),58,脂溶性有機(jī)物易于分布和蓄積在體脂內(nèi)。外源化學(xué)物在脂肪中的貯存可降低其在靶器官中的濃度。對(duì)肥胖者的毒性要比消瘦者低。但當(dāng)脂肪迅速動(dòng)用時(shí)，可使血中濃度突然增高而引起中毒。,（三）脂肪組織作為貯存庫(kù),59,由于骨骼組織中某些成分與某

15、些外源化學(xué)物有特殊親和力，這些物質(zhì)在骨骼中的濃度很高。,（四）骨骼組織作為貯存庫(kù),外源化學(xué)物在骨中的沉積和貯存是否有損害作用，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)。,60,屏障是阻止或減少外源化學(xué)物由血液進(jìn)入某種組織器官的一種生理保護(hù)機(jī)制。主要的屏障有血-腦脊液屏障和胎盤(pán)屏障等，但是這些屏障都不能有效地阻止親脂性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。,三、特殊的屏障,61,血-腦脊液屏障（blood-brain barrier）并非是對(duì)毒物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的完全屏障，僅表現(xiàn)為較身體其他多數(shù)部位的通透性小。,（一）血-腦脊液屏障,62,中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合緊密，細(xì)胞間沒(méi)有或僅有很小的孔隙。 腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞含有一種ATP依

16、賴的轉(zhuǎn)運(yùn)體即多藥耐受蛋白(mdr蛋白)，它可將某些化學(xué)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)回血液。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管很大程度上被膠質(zhì)細(xì)胞(星狀細(xì)胞)包圍。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織間液的蛋白質(zhì)濃度較機(jī)體其他部位要低。,63,胎盤(pán)的作用尚未確定。致畸物、致癌物可經(jīng)過(guò)胎盤(pán)致畸或致癌。大多數(shù)脂溶性外源化學(xué)物經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散通過(guò)胎盤(pán)，脂溶性越高，達(dá)到母體-胚胎平衡越迅速。胚胎中不同組織的毒物濃度則取決于胚胎組織濃集該毒物的能力。,（二）胎盤(pán)屏障,(placental barrier),64,胎盤(pán)的細(xì)胞層數(shù)隨動(dòng)物物種不同和不同妊娠階段而各異。胎盤(pán)層數(shù)和其通透性關(guān)系不確定，但目前不認(rèn)為它是決定化學(xué)物質(zhì)分布到胎體的最重要的因素,65,單純擴(kuò)散

17、：大部分毒物； 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：與內(nèi)源性嘌呤和嘧啶結(jié)構(gòu)類似的抗代謝物； 生物轉(zhuǎn)化：防止某些有毒物質(zhì)到達(dá)胎體。,外援化學(xué)物通過(guò)胎盤(pán)的機(jī)制,胎體不同組織中毒物的濃度取決于胎體組織富集毒物的能力。,66,血-眼屏障； 血-睪丸屏障,（三）其他屏障,67,某些細(xì)胞具有特殊的膜主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，主動(dòng)攝取毒物或排出毒物，使這些細(xì)胞成為靶細(xì)胞或使細(xì)胞避免毒物的損傷,四、特殊的膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制,68,第四節(jié) 排 泄,69,排泄（excretion）是外源化學(xué)物及其代謝產(chǎn)物向機(jī)體外轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。毒物主要經(jīng)腎臟（尿）、經(jīng)糞便和經(jīng)肺（呼氣）排出。還可隨各種分泌物，如汗、唾液、淚水和乳汁等排出,70,腎臟是排泄外來(lái)外源化學(xué)物最重要的器

18、官，涉及腎小球的被動(dòng)濾過(guò)、腎小管的重吸收和主動(dòng)分泌。,一、經(jīng)腎臟(尿)排泄,71,（一）腎小球?yàn)V過(guò),腎小球的毛細(xì)管有較大的膜孔(約7-10nm)并有濾過(guò)壓，分子量60000的外源化學(xué)物分子幾乎都能通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)而到達(dá)腎小管。約有20%的游離型外源化學(xué)物由20%血漿水?dāng)y帶進(jìn)入腎小球?yàn)V液,72,腎小球?yàn)V液所含的很多重要的機(jī)體內(nèi)源性外源化學(xué)物由載體轉(zhuǎn)運(yùn)方式重吸收 由于原尿中水被重吸收，脂溶性外源化學(xué)物的濃度增高，可經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散從腎小管回到血液中。尿pH一般低于血漿pH，因此pH分配傾向于增加弱酸的排泄,(二)腎小管重吸收,73,外源化學(xué)物也可通過(guò)主動(dòng)分泌進(jìn)入尿液排泄。腎臟有多種轉(zhuǎn)運(yùn)體家族,(三)腎小管分泌,有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族； 有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族,74,腎近曲小管可重吸收經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的小分子量的血漿蛋白。如果毒物和這些小分子量的蛋白質(zhì)結(jié)合，就可以被帶到近曲小管細(xì)胞，而引起毒性。與金屬硫蛋白結(jié)合的鎘容易被腎臟吸收而導(dǎo)致腎損傷,75,物種間尿液pH值差異，常可導(dǎo)致弱有機(jī)酸、堿腎臟排泄的差異 由于血漿蛋白質(zhì)結(jié)合差異，經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的化學(xué)物