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文檔簡介
1、,抗生素的合理使用,抗生素是臨床應用最廣泛的一類藥物,正確而有效地應用對防止耐藥菌產生與流行、減少藥物毒副反應,避免資源浪費等具有重要價值。,二十世紀是抗菌藥物發(fā)展的輝煌時期:,20世紀40年代初磺胺藥與青霉素成功應用于臨床,開創(chuàng)了抗感染化療的新紀元; 過去半個世紀抗菌藥物的發(fā)展和應用在消滅和控制感染性疾病中發(fā)揮了重要作用; 但每一種新抗菌藥物的應用總是伴隨著耐藥菌的出現(xiàn);,抗菌藥物臨床應用的兩個棘手的問題:,耐藥性發(fā)生與變遷,多重耐藥菌(MDR)逐年增加,一些抗菌藥物療效降低,甚至無效,如耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬古霉素的金葡菌(VRSA)與腸球菌(
2、VRE),多重耐藥性結核分枝桿菌等; 新病原微生物,如嗜肺軍團菌、空腸彎曲菌、幽門螺桿菌、卡氏肺孢子菌及HIV病毒等。,抗生素的輝煌與耐藥悲劇,抗感染性疾病治療史構成了人類醫(yī)學史近半個世紀以來的重要組成部分,而且仍將是現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展的重要內容。 但是.,合理使用抗菌藥物需注意的幾個基本問題: 1、及時確立感染性疾病的病原。 2、熟悉各種抗菌藥物的抗菌譜、抗菌活性、藥動學、 不良反應及適應證。 3、按患者生理、病理及免疫狀態(tài)合理用藥。,合理使用抗菌藥物需注意的幾個基本問題(續(xù)): 4、制定適當?shù)慕o藥方案。 5、聯(lián)合用藥問題。 6、不過分依賴抗菌藥物。,合理使用抗菌藥物需注意的幾個基本問題(續(xù)):,
3、7、避免濫用抗生素。 1)預防性用藥僅限于少數(shù)情況,如青霉素防止風濕病復發(fā)。不恰當?shù)念A防用藥往往徒勞,反而引起耐藥菌感染。 2)局部用藥應盡量避免,因易引起過敏反應或促使耐藥菌產生。,合理使用抗菌藥物需注意的幾個基本問題(續(xù)),3)病毒性感染或發(fā)病原因不明者不宜輕易使用抗菌藥。 4)聯(lián)合應用抗菌藥物應有明確指征。 5)針對感染的嚴重程度選用適當?shù)慕o藥方案和療程。 6)應用抗菌藥物的同時,應采用各種配合措施。 7)加強宣教,糾正不合理使用抗菌藥物,抗菌藥物為處方藥,醫(yī)師有責任指導患者正確應用。,合理使用抗菌藥物需注意的幾個基本問題(續(xù)):,8、畜牧業(yè)、農業(yè)及食品工業(yè)抗生素使用的監(jiān)控 抗菌藥物在畜
4、牧業(yè)、農業(yè)作為化療藥物及抗菌促生長添加劑的濫用,其用量常為人用的數(shù)十倍,極易誘導細菌耐藥、傳播及在動、植物食品中殘留,嚴重影響人的身體健康及抗生素在人體中的使用效果,因此,應嚴加控制。,抗生素耐藥的主要機制,1、產生降解抗生素的酶或改變抗生素結構的 鈍化酶 2、改變抗生素發(fā)揮作用的靶位蛋白的構型 3、膜通透性下降及生物膜形成 4、主動外運泵出 5、細菌缺乏自溶酶,細菌耐藥的主要機制,滅活酶產生,孔蛋白改變、細胞壁/膜通透性改變,抗生素靶位點改變,臨床藥理學中兩個重要組成部分,藥動學(Pharmacokinetic,PK) 藥效學(Pharmacodynamic, PD),藥動學定義:在經典的藥
5、理學中的定義是機體對藥物的作用(What the body does to the drug)即藥物體內過程。決定著藥物在血清、體液和組織中濃度的時間過程,這一過程與藥物的劑量有一定的關系。 藥動學參數(shù):通過血藥濃度-時間曲線可計算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK參數(shù),對新藥開發(fā)、制訂抗生素的臨床治療方案,并為新藥人體生物利用度、生物等效性測定,個體與群體藥代動力學輪廓提供了十分有益的資料。,藥代動力學研究價值,了解藥物在體內過程; 人體內有無適應癥; 人體那些部位的疾病適應; 不同人群用藥方法設定; 不同人群給藥劑量設定。,藥效學定義是藥物對機體的作用(What th
6、e drug does to the body),著重于研究劑量與藥理效應作用關系,即藥物對機體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物的作用機制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關系。 抗生素的藥效學包括體內外MICs、MBCs、FIC、Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及體內的ED50 與LD50/ED50(TI)等。,藥效學研究價值,確定有無臨床應用價值; 確定臨床適應感染菌對象; 臨床治療參考:藥物敏感試驗; 不同藥物之間比較; 耐藥性特性.,藥動學與藥效學長期以來是分割地看待,在新藥開發(fā)與臨床治療用藥起了一定作用,但比較間接、有限。 PK/PD是綜合研究體內藥物的動力學過
7、程與藥效量化指標的動力學過程,將這兩者結合起來研究的模型稱為藥代動力學和藥效學結合模型(PK/PD模型)。其本質是研究一種藥量與效應之間的轉換過程。,抗菌藥物PK/PD (pharmacokinetics/pharmacodynamics,Pharmacodynamics,Pharmacokinetics,Pkinetics/Pdynamics,抗菌藥的PK/PD參數(shù),AUC/MIC(AUIC) Cmax/MIC TMIC(藥物濃度高于MIC時間占給藥間隙的百分比),MSW 概念,血清或組織藥物濃度,敏感菌株被抑制 第一步突變菌株不被抑制 耐藥亞群選擇性增殖,MPC,MSW,MIC,MSW臨床
8、意義,抗生素濃度MIC,易感菌株和出現(xiàn)第一步 突變的菌株均不被抑制, 沒有耐藥菌株的選擇增殖,抗生素濃度MPC,易感菌株和出現(xiàn)第一步 突變的菌株均被抑制, 沒有耐藥菌株的選擇增殖,抗生素濃度在MSW內,耐藥菌群被 選擇富集,耐藥是選擇出來的,敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株,敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株,抗菌藥物的PK/PD分類,抗菌藥物的PK/PD分類,根據(jù)藥物PK/PD的特性,可將抗菌藥物分為兩大類: 濃度依賴性(Concentration-dependent)抗菌藥物 濃度與殺菌活性正相關,隨著藥物血藥濃度的增高,殺菌效果增加。主要參數(shù)為AUC0-24/MIC或Cmax/MIC。 時間依
9、賴性(Time-dependent)抗菌藥物 殺菌率在低倍MIC時即已飽和(通常45MIC),在此濃度以上殺菌速度及強度不再增加,主要參數(shù)為TimeMIC,抗生素的應用領域,人類: 50% 醫(yī)院 20% 社區(qū) 80%(20%-50%為不需要) 農業(yè): 50% 治療:20% 預防或促生長: 80%,常用抗生素的特性 一、-內酰胺類 (一)青霉素類-與細菌細胞壁上青霉素結合蛋白(PBP)結合,阻止細胞壁粘肽的合成導致細胞壁的缺損,使細菌細胞破裂死亡。,1、青霉素G(Penicillin G) 由青霉菌發(fā)酵液提取 對G+菌、G-球菌、致病螺旋體效果較好 2、耐酶青霉素 對產青霉素酶的葡萄球菌效果好。
10、主要有苯唑西林(Oxacillin)、氯唑西林(Cloxacillin)。,3、對G-桿菌有效的青霉素 氨芐西林(Ampicillin)、阿莫西林(Amoxicilin)、美西林(Mecillinam)、替膜西林(Temocillin)。 4、抗假單胞菌青霉素 哌拉西林(Piperacilin)、美洛西林(Mezlocilin)、阿洛西林(Azlocilin)、替卡西林(Ticarcilin),(二)頭孢菌素類 以冠頭孢菌培養(yǎng)得到的頭孢菌素C為原料,經半合成改造其側鏈而得到的一類抗生素。 1、第一代頭孢菌素 對G+菌的抗菌活性較強。頭孢唑林(Cefazolin)、頭孢拉定(Cefradine)
11、、頭孢氨芐(Cefalexin)、頭孢羥氨芐(Cefadroxil)。,(二)頭孢菌素類 2、第二代頭孢菌素 頭孢孟多(Cefamandole)、頭孢呋新(Cefuroxime)、頭孢替安(Cefotiam)、頭孢克羅(Cefaclor)。,3、第三代頭孢菌素 頭孢噻肟(Cefotaxime)、頭孢唑肟(Ceftizoxime)、頭孢三嗪(Ceftriaxone)、頭孢他啶(Ceftazidime)、頭孢哌酮(Cefoperazone)、頭孢磺啶(Cefsulodin)、頭孢匹胺(Cefpiramide)、頭孢匹羅(Cefpirome)。,(二)頭孢菌素類(續(xù)) 4、第四代頭孢菌素 頭孢吡肟(
12、Cefepime)、頭孢匹羅(Cefpirome) )化學結構在于頭孢烯環(huán)的C3引入陽離子季胺基及7支鏈修飾,成為親水性、親脂性的兩性分子,使藥物易透過細菌外膜的膜孔; 2)作用于PBPs多靶位,對PBPs高親和力;,3)對青霉素酶與頭孢菌素酶穩(wěn)定,與染色體-內酰胺酶親和力減低,不易被酶水解。對產酶的腸桿菌屬與銅綠假單胞菌的變異株抗菌活性增強,如對臨床分離的 TEM.、OXA與SHV-A酶有極強的抑制作用; 4)對G菌與G+菌均具有更強抗菌效果。,(三)-內酰胺酶抑制劑 1、克拉維酸(Clavulanate) 2、舒巴坦(Sulbactam,青霉烷砜) 3、他唑巴坦(Tazobactam,三唑
13、巴坦),(四)其他-內酰胺類 1、頭霉素類 頭孢西?。–efoxitin)、頭孢美唑(Cefmetazole,先鋒美他醇)、頭孢替坦(Cefotetan)。 2、碳青霉烯類 亞胺培南-西司他?。↖mipenem-Cilastatin)、美羅培南(Meropenem),(四)其他-內酰胺類 3、單環(huán)-內酰胺類 氨曲南(Aztreonam) 4、氧頭孢烯類 拉氧頭孢(Latamoxef)、氟氧頭孢(Flomoxef),-內酰胺類抗生素的不良反應: 1、神經、精神系統(tǒng)反應。 2、腎損害。 3、血液系統(tǒng)毒性。 4、肝損害。,-內酰胺類抗生素的不良反應(續(xù)): 5、變態(tài)反應。 6、其他低鉀血癥、戒酒硫樣
14、反應、赫氏反應。,二、氨基糖苷類 由鏈霉菌或小單孢菌中提出或半合成的衍生物,由氨基糖苷分支和氨基環(huán)醇結合而成。 (一)常用抗生素及其特點 1、 鏈霉素(Streptomycin) 2、卡那霉素(Kanamycin) 3、慶大霉素(Gentamicin),二、氨基糖苷類 4、妥布霉素(Tobramycin) 5、阿米卡星(Amikacin) 6、西索米星(Sisomicin) 7、奈替米星(Netilmicin) 8、異帕米星(Isepamicin) 9、依替米星(Etimicin),二、氨基糖苷類 10、小諾米星(Micronomicin) 11、核糖霉素(Ribostamycin) 12、新
15、霉素(Neumycin) 13、巴龍霉素(Paromomycin) 14、大觀霉素(Spectinomycin),(二)氨基糖苷類全身給藥后毒性反應的相對頻率,(三)氨基糖苷類抗生素的共同特點 1、水溶性好,性質穩(wěn)定; 2、抗菌譜廣,對葡萄球菌、需氧革蘭氏陰性桿菌均有良好抗菌活性; 3、作用機制主要為抑制蛋白質合成;,(三)氨基糖苷類抗生素的共同特點(續(xù)): 4、細菌對不同品種之間有部分或完全交叉耐藥; 5、胃腸道吸收差;大部分經腎臟以原形排除; 6、具有不同程度的耳、腎、前庭毒性和神經肌肉接頭阻滯作用。,(四)氨基糖苷類應用的注意事項 1、是一類毒性較強的藥物,不宜用作輕、中度感染的一線用藥
16、。 2、孕婦應避免使用。 3、老年、腎功能減退者減量。 4、新生兒及嬰幼兒應慎用。 5、療程不宜超過2周。,三、四環(huán)素類 可從鏈霉菌屬不同菌株發(fā)酵或半合成制取。 (一)常用藥物 1、金霉素(Aureomycin) 2、土霉素(Terramycin) 3、四環(huán)素(Tetracycline) 4、多西環(huán)素(Doxycycline,強力霉素) 5、米諾環(huán)素(Minocycline,二甲胺四環(huán)素),(二)作用特點 1、抗菌譜廣,為快速抑菌劑。 2、對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌、支原體、衣原體、螺旋體、厭氧菌有效,對放線菌作用強大。 不同品種間存在密切的交叉耐藥。,(三)不良反應 1、胃腸道反應 2。肝
17、毒性 3、對牙齒和骨發(fā)育的影響 4、其他:米諾環(huán)素可致眩暈、耳鳴等;,(四)使用方法 1、劑量不宜過大,四環(huán)素成人不超過1.5g/d,多西環(huán)素與米諾環(huán)素成人100200mg/d。 2、孕婦不宜選用。 3、不用于8歲以下的兒童。,磷霉素(Fosfomycin):由鏈霉菌的培養(yǎng)濾液中分離得到,現(xiàn)已人工合成。阻止細菌細胞壁合成所必需的丙酮酸轉移酶的作用,從而起殺菌作用??咕V廣,與其他抗生素不產生交叉耐藥性。分子量小,組織分布廣泛,血腦屏障透過率高,幾乎原形由尿路排除。不良反應少而輕,含鈉量高(約25,以1g藥計)。,夫西地酸(Fusidic acid,fusidin,褐霉素):為殺菌劑,作用于細菌
18、細胞的核糖體,抑制mRNA的位移,阻斷蛋白質合成。對革蘭氏陽性菌有高度抗菌作用??诜樟己?,脂溶性高,不能透過血腦屏障,不良反應輕微。,四、氯霉素類 由委內瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)濾液中得到,作用于細菌70s核糖體和50s亞基,抑制轉肽酶,從而抑制菌體蛋白的合成。性質極穩(wěn)定。,(一)不良反應 1、骨髓抑制:與劑量大小、療程有關。 2、再生障礙性貧血:與劑量、療程無關,發(fā)生率1:40000,12歲以下兒童多見,女多于男,可能于造血細胞有某種代謝缺陷有關。 3、灰嬰綜合癥:血藥濃度異常增高所引起的循環(huán)衰竭。 4、神經、精神反應:偶可出現(xiàn)視神經炎、視力障礙、幻聽、幻視等表現(xiàn)。,(二)使用方法及特點 1、口服、肌肉注射、靜脈注射、局部應用均可。 2、成人不超過2g/d,療程不宜長于2周。 3、脂溶性好,易透過血腦屏障。 4、治療前后及療程中應作完整的血液學檢查。,四、氯霉素類 (三)甲砜霉素 是氯霉素的同類物,與氯霉素完全交叉耐藥,抗菌譜與其相同,主要副反應為胃腸道反應,骨髓抑制為可逆性紅細胞生成抑制,未見致死性再障及灰嬰綜合癥報道。在歐洲及日本廣泛應用于呼吸道感染。,五、大環(huán)內脂類 具有1216元碳內脂環(huán)結構的抗生素 (一)常用藥物 1、紅霉素(Erythromycin) 2、羅紅霉素(Roxithromycin) 3、克拉霉素(Clari
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