人類生殖系統(tǒng)的發(fā)生.ppt

1、人類生殖系統(tǒng)的發(fā)生與雄激素不敏感綜合征,北京大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院實(shí)習(xí)醫(yī)師 陳曦,生殖系統(tǒng)的發(fā)生 Development of genital system,The genital system arises in close conjunction with the urinary system. Ambisexual or indifferent phase and different phase. 第7周前不分性別。 第7周時(shí)，生殖腺有（男女）性別的分化。 第9周后，外生殖器分化出。,原始生殖腺來自三個(gè)不同部分： 體腔上皮 上皮下的間充質(zhì) 原始的生殖細(xì)胞,1. 未分化性腺的發(fā)生 生殖腺嵴表面

2、上皮 初級性索 遷移 （卵黃囊內(nèi)胚層）原始生殖細(xì)胞,原始生殖細(xì)胞的遷移,原始性腺分化成睪丸,分泌睪酮和抑制苗勒管物質(zhì)（MIS） 作用于中腎管和苗勒管 睪酮促使中腎管分化成輸精管、附睪和精囊； MIS使苗勒管退化、消失 睪酮的還原產(chǎn)物雙氫睪酮 使原始會(huì)陰和尿生殖竇分化成陰莖和陰囊,原始性腺分化成卵巢,無睪酮、MIS 中腎管退化、消失 苗勒管分化成子宮、輸卵管和上部陰道 無雙氫睪酮 原始會(huì)陰和尿生殖道分化成下部陰道和前庭,Decide sex(決定性別),TDF and SRY Y染色體存在睪丸決定基因（testis determination factor, TDF)決定原始生殖嵴向睪丸方向分化

3、。 1990年Sinclair等克隆了人Y染色體上的性別決定區(qū)域（sex determination region of Y chromosome,SRY)基因，被認(rèn)為是性別決定的分子里程碑。目前發(fā)現(xiàn)包括SRY在內(nèi)的至少6個(gè)基因參與了胚胎的性別決定。TDF和SRY同一基因組,性腺的分化取決于：TDF 性腺有向卵巢發(fā)育的自然趨勢 未分化性腺發(fā)育成睪丸的第一跡象是出現(xiàn)Sertoli細(xì)胞。 它們分裂并繁殖，集積在性細(xì)胞周圍形成原始精細(xì)管。 如果在關(guān)鍵時(shí)期沒有Sertoli細(xì)胞，那么性細(xì)胞繼續(xù)分裂一段時(shí)期，逐漸發(fā)育成卵巢,SRY的機(jī)制是首先作用于未分化性腺的原始性索，誘導(dǎo)后者分化成Sertoli細(xì)胞

4、Sertoli細(xì)胞導(dǎo)致Leydig細(xì)胞的分化（睪丸內(nèi)曲細(xì)精管間質(zhì)細(xì)胞),苗勒管抑制物質(zhì)Muellerian inhibiting substance，MIS,由胎兒睪丸的Stetoli細(xì)胞分泌，胎兒卵巢并不分泌 促進(jìn)苗勒管退化 有助于生殖細(xì)胞發(fā)育、性器官形成、肺的發(fā)育 對睪丸下降有影響,睪酮與雙氫睪酮,女性分化并不需要雌激素參與。,性別認(rèn)定,形態(tài)標(biāo)準(zhǔn) 核型 性腺 生殖管 外陰部及第二性征 心理標(biāo)準(zhǔn) 撫育性別 社會(huì)性別,個(gè)體的正確性別應(yīng)是形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)的4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)完全符合，心理標(biāo)準(zhǔn)也和形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)一致。 形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)之間出現(xiàn)矛盾現(xiàn)象，這一個(gè)體稱為兩性體或間性體（intersex） 心理標(biāo)準(zhǔn)和形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)之間出現(xiàn)矛盾

5、現(xiàn)象，屬于性心理不正常如易裝癖（transvestism）及易性癖（transsexualism）,4條形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)間矛盾的個(gè)體是廣義的兩性體，因?yàn)槟承┬匀旧兊幕颊呷缜?xì)精管發(fā)育不全和性腺發(fā)育不全的患者，其性腺、生殖管和外陰部三方面并無矛盾，但性染色體出現(xiàn)畸變。 如果性腺、生殖管及外陰部三者之間不協(xié)調(diào)，則是狹義的兩性體，也是臨床上明顯的兩性體。,兩性體診斷分類,性染色體畸變。 假兩性體：男性、女性。 真兩性體。,假兩性體診斷要點(diǎn),排除性染色體畸變（染色體） 排除真兩性體 按其性腺確定性別 分析原因 雄激素（AR）出現(xiàn)質(zhì)和量的變化使終器官對雄激素沒有或很少反應(yīng) 睪酮的合成和代謝所需的各種酶系統(tǒng)缺

6、陷 男性分化基因如SRY和MIS等出現(xiàn)突變。,雄激素不敏感綜合征androgen imsensitivity syndrome,AIS,雄激素不敏感綜合征,又名睪丸女性化癥，后者名稱起源于1953年Morris等報(bào)告82例我完全為女性表型但性腺為睪丸的患者，越占男性假兩性體的50%70% 雄激素受體出現(xiàn)量或質(zhì)的改變，使雄激素不能發(fā)揮其男性化作用。 分為兩大類：CAIS、PAIS,AR是甾族激素超家族的一員，甾族激素必須和靶組織內(nèi)有功能的受體結(jié)合才能發(fā)揮其作用。AR是一種高親和力、和配體（雄激素）接合的、在細(xì)胞內(nèi)濃度很低的核受體。 基因定位于Xq11-12上。 由8個(gè)外顯子組成，其編碼的蛋白質(zhì)長

7、度為910919個(gè)氨基酸,超過245種，累計(jì)全部8個(gè)外顯子突變被報(bào)道 最常見的突變發(fā)生處為DBD和ABD 外顯子1突變少見 AR基因丟失，不能合成AR（受體陰性型）發(fā)生CAIS，但少見。 點(diǎn)突變常見，約占全部病例的92% 包括錯(cuò)義突變、無義突變和RNA剪接處突變，其中以錯(cuò)義突變最多見。 除AR基因全部丟失外，AR基因的分子改變不能可靠地預(yù)測突變的受體的功能和表型變化。,AR缺陷分類,沒有或幾乎沒有雄激素結(jié)合，常見于CAIS 質(zhì)的不正常，表現(xiàn)為熱不穩(wěn)定的雄激素結(jié)合，纖維母細(xì)胞胞溶質(zhì)內(nèi)的結(jié)合不穩(wěn)定或結(jié)合解離率增大，可見于CAIS和PAIS 沒有質(zhì)的不正常但結(jié)合的量下降，不常見,CAIS,發(fā)病率1：

8、20001：64200（1：20000） 常因原發(fā)性閉經(jīng)或疝修補(bǔ)術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn) 外陰完全女性化樣，小陰唇發(fā)育差，盲端陰道 體型為女性，四肢有時(shí)較長，手和腳較大。 乳房、陰毛和腋毛大多沒有或稀疏，無胡須 腹內(nèi)一般無中腎管和苗勒管衍化的生殖管 1/3有苗勒管殘留組織 性腺為睪丸，可在腹腔內(nèi)、腹股溝或大陰唇內(nèi) 鏡下睪丸組織類似隱睪，主要有曲細(xì)精管組成，但管內(nèi)無精子,染色體：46,XY，X染色質(zhì)試驗(yàn)陰性 遺傳方式為X連鎖隱性遺傳。女性攜帶者可出現(xiàn)青春期延遲 1/3無家族史，提示可能AR基因出現(xiàn)自發(fā)性突變或家譜不完整,治療,因患者為女性表型，故無轉(zhuǎn)變性別的問題，只需補(bǔ)充雌激素以改善第二性征 兩側(cè)睪丸必須切除，

9、切除時(shí)間有爭議 多認(rèn)為應(yīng)在青春期后切除 青春期前癌變幾率幾乎為0 睪丸通過芳香酶作用使睪酮雌激素 若兒童期時(shí)腹股溝疝手術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)應(yīng)切除雙側(cè)睪丸 無生育可能 雖陰道短，不影響性生活無必要行陰道成型術(shù),PAIS,性腺、血睪酮和LH值、核型、遺傳方式、病因都和CAIS相同，但有不同程度男性化。 Reifenstein SyndromeGilbert-Deryfus SyndromeLubs SyndromeRosewater Syndrome 皆為AR基因不同區(qū)位突變 又名家族性不完全性男性假兩性體型（區(qū)別于型：5-還原酶缺陷癥） 不同分型有很大差別,治療,較CAIS復(fù)雜 可參考治療兩性畸形原則 排除

10、其為女性假兩性體（早期外陰成型+激素可成為正常的女性，且有生育可能） 根據(jù)撫育性別及外陰部條件作外陰成型術(shù)，不宜以患者的性腺及染色體性別作為確定性別的依據(jù)。 成為男性的手術(shù)復(fù)雜，需考慮其性生活功能。出生患兒“陰莖”長度2.0cm，直徑0.7cm通常行女性成型術(shù)，而陰蒂及陰道成形術(shù)簡單得多。,將與撫育性別相矛盾的性腺和生殖管切除，尤其是異位的或外觀發(fā)育不良的性腺以及核型含有Y染色體的性腺更應(yīng)切除，目的是防止發(fā)生腫瘤（性母細(xì)胞瘤或無性細(xì)胞瘤） 青春期前切除性腺者應(yīng)給予相應(yīng)激素補(bǔ)充，以促使第二性征出現(xiàn) 女性：13周性激素，3周黃體酮，4周停藥 男性：每月脊柱長效制劑：如庚酸睪酮200mg 治療過程中應(yīng)有心理醫(yī)生參與。 若不切除睪丸，患者在青春期后仍可呈現(xiàn)某些男性化，最好保留睪丸但必須密切隨訪。,雄激素（AR）出現(xiàn)質(zhì)和量的變化使終器官對雄激素沒有或很少反應(yīng) 睪酮的合成和代謝所需的各種酶系統(tǒng)缺陷 男性分化基因如SRY和MIS等出現(xiàn)突變。,睪酮的合成和代謝所需的各種酶系統(tǒng)缺陷,5-還原酶缺陷癥（5- reducface deficie