疾病療效研究及其評價.ppt

1、疾病療效研究及其評價,福建醫(yī)科大學 許能鋒,2009年11月2日第1012節(jié) 上街校區(qū)第6教室,一、臨床試驗的概念、意義與特性,（一）臨床試驗的概念 1.臨床試驗 (clinical trial)是以臨床病人為研究對象隨機分為實驗組與對照組，實驗組給予新藥或新療法，對照組給予標準（經(jīng)典）療法或安慰劑或不給予任何措施，追蹤并比較治療組與對照組的結果而確定某項治療或預防措施的效果與毒副作用的一種前瞻性研究。,臨床試驗研究的結構示意圖,臨床試驗（clinical trial）,研究對象 （病人）,實驗組 (干預組）,無效,無效,有效,對照組,有效,隨機分為,2.多中心臨床試驗（multicenter

2、 clinical trials）,定義：由一個或幾個單位的主要研究者總負責，多個單位的研究者合作，按同一方案進行的臨床試驗。 優(yōu)點： 規(guī)模大、耗時短： 選擇偏倚小，適用面廣； 廣泛合作提高研究水平。 注意事項： 強有力的領導，充足的財物支撐； 嚴密組織，分工明確； 充分合作，協(xié)調統(tǒng)一； 應答率8590%。,（二）臨床試驗的意義,只有通過對已有治療措施的臨床療效進行科學評價，才能發(fā)現(xiàn)不足或缺陷之處，提出新的有效的治療設想。 由于人們對許多疾病的發(fā)病機制并未完全了解，病情輕重、所處病期、并發(fā)癥與合并癥不同都會影響療效，治療措施本身也可以對人體產(chǎn)生多方面作用，因此，對新治療設想必須進行全面評價。

3、憑臨床醫(yī)生的治療經(jīng)驗來對某一治療手段的有效性和安全性下結論，會受到掩蓋治療和效果之間真正關系的各種情況的影響，如研究對象的選擇偏倚、對照組設計缺陷、疾病過程的自然變化、觀察者與被觀察者的主觀意愿等等，均可導致產(chǎn)生不可靠甚至錯誤的結論。,（三）臨床試驗的特性,1臨床試驗是實驗性而非觀察性的研究。 2臨床試驗有嚴格的平行對照。 3臨床試驗屬于動態(tài)隊列的前瞻性研究。 4臨床試驗應特別注意受試者的安全性和依從性。 5臨床試驗的效應要有科學的評價方法。,二、臨床試驗設計的基本要素,臨床試驗的目的是觀察和論證某個或某些研究因素對研究對象所產(chǎn)生的效應。臨床試驗設計應圍繞研究因素、研究對象和試驗效應等3個基本

4、要素展開。 （一）研究因素 處理因素是施加于研究對象的物理、化學或生物學措施，這種干預手段，常是研究的核心。效應指標是研究對象接受處理因素的干預后，衡量其效應的標準，是研究目的所在。 臨床試驗研究主要解決所提出的處理因素（新的藥物、手術方法、治療方案、先進儀器和診斷措施等）通過觀察效應指標，了解在研究對象身上是否能產(chǎn)生預期的效應。,給研究對象以處理因素，目的是觀察其效應，結果是肯定還是否定假設。在確定研究的處理因素時，必須充分估計其效應能否達到驗證假設的預期目的。因此，應注意下列問題。 1處理因素的性質和強度 根據(jù)專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗、目的要求等方面考慮確定，如選用藥物的種類、劑量、療程；診斷方

5、法的試劑、儀器、操作規(guī)程等，在設計中都要仔細斟酌。 2處理因素的靈敏度和特異度 處理因素的效應，要能夠客觀而迅速地反應出來，才能驗證假設，這就要求具有一定的靈敏度。這種反應還能排除其他非處理因素的干擾，因此，又要求具備一定的特異度。,3處理因素的數(shù)量 傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)處理方法是單因素處理，設計、實施和統(tǒng)計分析都比較簡單，容易進行。但現(xiàn)今的醫(yī)學科研工作已向多因素發(fā)展，在設計、分析等方面要求更高，可以利用統(tǒng)計學的方法，微機處理以協(xié)助解決數(shù)據(jù)資料等問題。 4處理因素的標準化 處理因素應作出統(tǒng)一規(guī)定，對不同個體、時間、地點，其效應應恒定、客觀地保持不變。要求設計時就要明確使用藥品、試劑的名稱、廠名、批號、純

6、度、用量、用法、儀器型號、實驗條件、操作規(guī)程、記錄時間、判斷標準、操作人員以及其他有關條件。,（二）研究對象,研究對象是根據(jù)研究目的要求。臨床醫(yī)學研究的對象，除了確定參考值和選擇正常對照選用健康人外，多數(shù)的研究對象是病人。在一些醫(yī)療機構中得到的病例，只是該病種（總體）中的一小部分（樣本），這一小部分的樣本病例，并不是從該病總體中隨機取得的，這樣就不能保證其樣本的代表性。 為了解決這個問題，在確定研究對象時，必須注意兩個方面：一是在什么樣的人群范圍內選擇樣本，要求樣本是在同質總體中選取的；二是樣本的數(shù)量。 同質人群，這是一個相對概念，取決于研究目的和要求。例如，對某降壓藥物的療效進行考核研究，樣

7、本來源應是患高血壓的人群，故高血壓患者是同質總體；但如由于研究目的不同，要求期高血壓患者才入選研究對象，則其他類型的高血壓患者都是非同質總體人群，排除在研究范圍之外。因此，研究對象是為了保證樣本的代表性、可比性而確定的同質人群范圍。在設計時，應考慮下列問題。,1診斷標準,研究對象必須能正確反應處理因素的效應，與研究目的密切相關，所以，診斷應嚴格按照統(tǒng)一的標準。必要時，還應規(guī)定病理類型、病情輕重、病程長短，有無合并癥等。目的在于保持齊同（均衡），以便觀察，確切地反應出所加處理因素的效應。統(tǒng)一診斷標準，在多單位協(xié)作研究時尤為重要。 符合診斷標準的患者也未必都能選作研究對象，年齡太大或過于體弱的患者

8、應予以排除。應根據(jù)研究工作的目的，在診斷標準的基礎上制訂入選標準。此項標準應規(guī)定適當，標準太高將增加選擇研究對象的困難，標準太低又可能影響研究工作的真實性。 例如，在使用某藥治療高血壓的研究中，所謂入選標準是：研究人員根據(jù)國際診斷標準選擇一批原發(fā)性高血壓患者作為研究對象，住院后先服安慰劑兩周，然后將那些血壓水平依然符合診斷標準的患者入選為正式的研究對象。,設計時還應規(guī)定排除標準，即有些患者雖符合診斷標準，但仍不能入選作為研究對象。 首先，該患者同時患另一種可影響本試驗效果的疾病時，就不宜選作研究對象。 其次，選中的患者也不宜同時患其他病情險惡的疾病，因為這樣的患者可能在研究過程中死亡或因病情惡

9、化而被迫退出。 再者，已知研究對象對藥物有不良反應時也不應將之選入，如不應將曾患胃出血者選作抗炎藥物試驗的對象。,實例：奧美沙坦酯片治療原發(fā)性高血壓RCT,納入標準： 年齡1870歲之間，性別不限； 收縮壓180mmHg，舒張壓90110mmHg； 腎功能正常； 患者自愿參加且簽署書面知情同意書。 排除標準： 繼發(fā)性高血壓； 在過12個月中有過高血壓腦病或腦血管意外史或心肌梗塞病史； 伴有明確的心絞痛或有臨床意義的心律失?；蛐呐K瓣膜?。?出現(xiàn)明顯的心衰或在過去12個月中有過心衰病史； 腎功能異?；螂p側腎動脈狹窄； 有支氣管哮喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺部疾患； AST或ALT超出正常高限值2倍及以

10、上； 血鉀5.5mmol/L； 血糖不能很好控制的2型糖尿病（空腹血糖11mmol/L），或有合并癥出現(xiàn)（腎病、周圍神經(jīng)病變）； 過去5年內有惡性腫瘤病史； 任何嚴重危及生命的疾病史； 過去2年內有過濫用藥物和酗酒史； 近3個月曾參加過任何藥物試驗者； 妊娠或哺乳期及實驗期間不能保證避孕的婦女； 不能耐受服用2周安慰劑清洗者。,2樣本代表性 病例來源的群體，必須符合研究要求的范圍。 例如，為了選擇治療婦女尿道感染的最佳藥物，樣本應來自感染病例泌尿道的培養(yǎng)陽性培養(yǎng)標本，然后作藥物敏感性試驗。如果只將檢驗科保留的同類細菌菌種，作藥敏試驗，即使某藥的敏感性很高，由于沒有代表性，因為樣本來源不是研究對

11、象范疇內的，因此，不一定符合臨床應用效果，致使研究結果失真。,3對處理因素的反應性 要求不僅靈敏度高而且特異度強。例如，要考核降壓效果，對于高血壓間歇出現(xiàn)或血壓值不太高的患者，由于其反應性差，不宜選為研究對象。 4合作性和安全性 原則上，臨床試驗都應取得受試對象的同意，只有自愿合作，依從醫(yī)囑，才能主動配合，使研究工作得以順利進行；如果出現(xiàn)不依從性或失訪現(xiàn)象，應對資料作相應處理。同時，也應保證受試對象的絕對安全，作好充分估計，不會出現(xiàn)明顯副作用和影響其原來病情、病程及預后才予入選。一般禁忌使用危重患者。這些都是臨床試驗必須具備的醫(yī)德要求。,（三）試驗效應,臨床試驗是通過研究因素在研究對象身上產(chǎn)生

12、的試驗效應來驗證或說明研究成果的?？梢哉f臨床試驗基本的研究結果只有運用恰當?shù)男笜瞬拍鼙憩F(xiàn)出來。因此，試驗設計的一項重要工作是尋找一些能反映效應的指標，如發(fā)病率、死亡率、治愈率、緩解率、復發(fā)率、毒副作用、體征的改變和實驗室測定結果等。 療效評價研究必須有明確的療效判定標準，特別作為最終確定療效的指標，應簡單、明確、客觀。,1效應指標類型,客觀指標：如痊愈、病殘、死亡等，療效評價性研究應根據(jù)情況盡量采用。另外由實驗或儀器測定指標，也是常用指標，但應注意實驗或測量的條件一致和人員培訓及質控工作。 病人主觀描述性指標：關節(jié)痛、頭痛、乏力、腹脹等指標，不確切而且可靠性差，一般應謹慎選用。 此外，按反

13、應的性質，效應指標大致分為定性的計數(shù)指標和定量的計量指標，前者如陽性、陰性；痊愈、好轉、無效、惡化；X線片變化、細胞壞死程度、癥狀是否出現(xiàn)等。后者如身高、體重、血壓、體溫、細胞計數(shù)等。,2效應指標的選擇原則,客觀性：定量指標一般以客觀記錄為主，定性指標也應盡量用客觀方法記錄，避免主觀心理因素造成偏倚。 特異性：要與研究目的密切相關，能確切反應處理因素的效應，因而要盡可能選用特異性指標，以防止非處理因素的干擾。 靈敏性：對處理因素要能靈敏地反應出來。由于醫(yī)學實驗方法日新月異，故應根據(jù)專業(yè)知識、研究目的和要求，選用新的靈敏指標。 穩(wěn)定性：任何實驗指標都要求穩(wěn)定性好，能被不同時間、地點和操作者重復證

14、實，誤差應在允許范圍之內。 結局性：盡可能選用結局性指標，少用中間性指標。,三、臨床試驗設計的基本原則,臨床試驗設計的基本原則是 設置對照 隨機分組 盲法實施 重復原則,（一）設置對照,1意義 排除疾病自然變化和非處理因素的干擾。 鑒定處理因素的作用和效果。,2設置對照的原則,一致性原則：對照組與實驗組之間必須具有可比性，要求除處理因素外，其他條件在理論是應完全一致。在臨床試驗中，實際上做不到完全一致，但應在防止和減少主要混雜因素的影響上達到一致。 1）組間樣本的年齡、性別、職業(yè)、出生地、煙酒史等應一致； 2）病情特點、預后因素以及同時接受的其他治療措施相同； 3）試驗條件如儀器、試劑及操作人

15、員和方法等都應相同，不能一組用一套； 4）組間盡量同步進行，以消除時間因素造成的影響。 對等原則：從統(tǒng)計學角度考慮，組間人數(shù)相等的組間合并誤差最小，因此，對照組的例數(shù)應與實驗組例數(shù)相等，一般對照組例數(shù)不應少于實驗組例數(shù)；同等重視各組以避免霍桑效應（Hawthorne effect）。,3對照的種類與方法,隨機同期對照： 1）設計要領：按隨機化方法將研究對象分為研究組和對照組，同時分別給他們規(guī)定的治療措施和安慰劑或不給予任何措施，觀察一定時期后，比較和分析兩組的療效，作出試驗的結論。 2）優(yōu)點：兩組資料可比性好，容易獲得正確的結論；能消除研究人員或患者在分組上的主觀因素，消除了選擇偏倚；有利于運

16、用統(tǒng)計學方法處理資料。 3）缺點：一次試驗需要較多的患者；有1/2的病人作為對照，得不到新療法的治療，涉及醫(yī)德問題，在臨床試驗中有一定的困難；在時間、人力、財力等花費較大。 4）適用范圍：是目前臨床試驗中公認的標準研究方法，一般情況下，可選擇這種對照進行臨床試驗。,空白對照,1）設計要領：對照組在試驗期間不給任何處理，只作單純觀察，以便與試驗組比較。 2）優(yōu)點：簡便易行。 3）缺點：對照組并沒有得到治療，可能涉及醫(yī)德問題。 4）適用范圍：處理因素很強而非處理因素都較弱的情況；病情很輕或無危險性疾病，如近視、慢性支氣管炎等；病死率很高而又無特效治療的疾病；預防措施的效果評價等。,安慰劑對照,1）

17、設計要領：對照組在試驗期間只給予安慰劑。實際上也是一種空白對照。安慰劑是一些沒有療效的或只有輕微無關藥理作用的物質（如生理鹽水、淀粉、乳糖、維生素、酵母片、鈣片、胃舒平等）。 2）優(yōu)點：可以防止可能產(chǎn)生的心理和主觀因素干擾試驗結果。 3）缺點：實際上對照組并沒有得到治療，可能涉及醫(yī)德問題，有時安慰劑也可產(chǎn)生一些心理效應，故選用時應慎重。 4）適用范圍：進行雙盲試驗時為防止可能產(chǎn)生的心理和主觀因素干擾試驗結果。,交叉設計,1）設計要領：整個設計分為兩個階段，先將研究對象實驗組和對照組。第一階段研究組接受治療，對照組接受安慰劑。此階段結束后，兩組患者均休息一段時間（停藥、洗脫），之后再進入第二階段

18、，但兩組在接受治療措施上恰好對調。 2）優(yōu)點：可比性好，評價療效的效率高，同時也可用較少的樣本完成試驗。 3）缺點：要求進入第二階段之前，兩組患者的病情均與進入第一階段時相同。 4）適用范圍：是臨床試驗常用的設置對照方法。但其使用范圍受一些條件的限制，如：病情穩(wěn)定的長病程疾??；藥物效應“來去匆匆” 。,自身對照,1）設計要領：只設一組受試對象，要求個體間條件盡量相似。具體方法是：第一階段先作空白對照，觀察記錄有關指標數(shù)據(jù)；第二階段給處理因素，比較兩組數(shù)據(jù)的差異?；蛘叩谝浑A段給對照措施（標準治療、安慰劑）；第二階段給處理因素，再比較兩組數(shù)據(jù)。 2）優(yōu)點：可比性好，所需樣本量較小。 3）缺點：要求

19、進入第二階段之前，患者的病情均與進入第一階段時相同。 4）適用范圍：同交叉設計。,非隨機同期對照,1）設計要領：研究對象分為試驗組與對照組，試驗組給予治療措施，對照組不給治療措施或只給予安慰劑，但兩組研究對象非隨機分配，而是由研究者主觀決定實施分配，或按不同單位、不同地區(qū)組織，如一所醫(yī)院作為對照組，另一所醫(yī)院作為試驗組，經(jīng)過一段時間后比較兩組的療效。 2）優(yōu)點：簡便易行，也易為研究人員和患者接受。 3）缺點：兩組的基本特征和影響療效的因素分布可能不均衡，缺乏對比性，導致結果偏倚，如不同醫(yī)院的診斷標準、入院標準、病人來源、病情輕重都不一樣。 4）適用范圍：目前使用較少，僅僅適用于診斷標準和治療水

20、平比較穩(wěn)定或一些必死無疑的疾病的療效評價。,歷史性對照,1）設計要領：一組患者（研究組）接受新療法，將其療效與以前某時期用某種療法治療的同類型患者（對照組）的療效加以比較。這種對照的資料主要來自文獻和醫(yī)院病歷資料。這是一種非隨機、非同期的對照研究。 2）優(yōu)點：研究對象都得到了治療，研究者和患者均易接受，符合醫(yī)德；省錢、省時間。 3）缺點：可比性差，是非隨機化設計，也是非同期進行的治療試驗，是一種非均衡性對照。疾病的自然病程、疾病的診斷標準、治療水平、護理水平、收治標準隨時間而變化；不少文獻資料缺乏研究對象有關特征的記載；有的醫(yī)院病歷資料殘缺不全等。所用歷史性資料時間間隔得越久誤差越大。 4）適

21、用范圍：目前使用較少，僅僅適用于診斷標準和治療水平比較穩(wěn)定或一些必死無疑的疾病的療效評價。,潛在對照,艾滋病的治療 心肺腎等多臟器移植,（二）隨機分組,1含義 在醫(yī)學研究中，隨機有兩方面的含義： 隨機抽樣是指從研究對象的總體中選取樣本的方法應隨機化，其目的是保證樣本具有代表性。 隨機分組是指將研究對象用隨機的方法分配到實驗組或對照組。其目的是為了最大限度地保證均衡性。 隨機的基本目的在于使觀察到的差異服從概率論的原理，從而可以采用各種統(tǒng)計方法對結果進行判斷。,2.方法,簡單隨機分組：如采用隨機數(shù)表進行分組。具體方法是：事先規(guī)定凡遇到數(shù)字04分到A組，59分到B組。然后隨意指定一行隨機數(shù)字，如：

22、0，5，2，7，8，4，3，7，4，1，6，8，3，8，5，1，5，6，9，6。則可按此順序將病人分到A，B，A，B，B，A，A，B，A，A，B，B，A，B，B，A，B，B，B，B。結果20個病人中分到A組8人，而分至B組12人。顯然兩組人數(shù)不平衡。這是簡單隨機分組的最大弊病。應特別引起注意的是，根據(jù)研究對象進入研究（就診）的時間先后，交替地分配到兩組不屬于隨機化分組。,表 1 隨機數(shù)字表(片段),區(qū)組隨機法,適用于臨床病例先后就診，逐步累積樣本的隨機方法?？梢钥朔唵坞S機分組的缺點，任何時候都能保證試驗組（A組）與對照組（B組）的病人數(shù)保持平衡。 例如24例病人隨機分組到A和B兩組，可先將病

23、人分為含量為人的6個區(qū)組，每個區(qū)組4名病人的分配可以有以下6中方案。,表 2 每個區(qū)組4個病人的分組方案,然后，可用單純隨機排列16個區(qū)組順序，假如為3，2，1，4，5，6，則病人按以下區(qū)組隨機分配。,如果有更多的病人數(shù)，可增加區(qū)組含量。每組增至6人則可將120人隨機分為兩組；每組增至8人則可將560人隨機分為兩組。,表3 24例病人的隨機化區(qū)組,分層隨機法,用對可能產(chǎn)生混雜作用的因素（如年齡、性別、病情特點等）先行分層，然后在層內隨機分配病人到實驗組或對照組。 分層隨機是一種較為理想的隨機分組方案，它使臨床特點和影響結果的混合因素均勻地分布于試驗組和對照組中，在兩組較為均衡，可比性較好，使實

24、際結果更加可信。 如資料本身均衡性較好，也可簡單隨機分組后，在整理資料時，用分層分析的方法作統(tǒng)計處理，也可達到同樣目的。,1意義 臨床試驗可簡單地分為試驗方和受試方，出于相同或不同的目的，雙方都對實驗結果寄有自己的愿望，正由于此，可能因心理上和主觀上的一些因素，對實驗結果產(chǎn)生干擾，影響結果的可靠性，甚至造成研究的失敗。因此，在試驗實施過程，有必要不讓一方或雙方知道試驗內容，以排除可能的信息偏倚，使研究結果具備客觀性、可靠性和真實性。 與一般的治療觀察相比，在新的治療措施的臨床療效考核中，受試對象將受到許多特別關注，而他本身也對試用新藥滿懷希望，這就可能造成一種后果，即病人會因此而更多地向研究人

25、員報告好的結果，而實際上藥物本身的療效并沒有那么好。這就是霍桑效應（Hawthorne effect）。與一般觀察性的治療不同，在進行比較的臨床療效評價中，所測得的療效都包含有霍桑效應。,（三）盲法實施,開放試驗 (open trial),不可能實現(xiàn)盲法 外科手術 鍛煉 飲食 教育 ,圖3 開放試驗示意圖,單盲 (single blind),圖4 單盲試驗示意圖,雙盲 (double blind),圖5 雙盲試驗示意圖,三盲 (triple blind),圖6 三盲試驗示意圖,2方法 盲法的具體分類如表4所示,單盲法（single blind method）：只是受試者不知道自己是試驗組還是對

26、照組，這樣可以防止受試者主觀心理因素干擾效應指標的客觀性，也可防止對照組拒絕合作或失訪。 優(yōu)點是方法簡單易行，泄密機會少，由于醫(yī)生了解情況，當有病情變化時，可及時采取措施，保證安全和醫(yī)德。缺點是不能排除試驗者這方帶來的偏倚。,雙盲法（double blind method）：試驗者的心理和主觀因素亦可影響試驗的結果，他們可能對受試方提出暗示性問題，過份關心試驗組，在判斷效應指標時摻雜主觀愿望等，因而也有必要使其盲，使受試者和試驗執(zhí)行者雙方都盲，稱為雙盲法。 只有試驗設計者知道分組編號、試驗藥物和對照編號。試驗執(zhí)行者只負責實施試驗和收集數(shù)據(jù)，這樣執(zhí)行者和受試者都不會因主觀和心理因素，給試驗帶來偏

27、倚和干擾。 這在臨床試驗中是比較的理想的方法，尤其在新藥療效考核中，規(guī)定必須用雙盲法執(zhí)行。,使用時應注意事項： 1）設計時應充分考慮保密措施，因組織不善，?？蓪е滦姑?，失去盲的作用。 2）醫(yī)生如因病情需要，給對照組以處理因素（服用試驗藥物），稱為沾染，或以其他藥物進行補償治療，都可改變組間療效的差值。 3）為了統(tǒng)計數(shù)據(jù)和分析結果方便，設計時常固定測量、療程和服藥時間等。如病情有變化而不作處理，則涉及醫(yī)德和安全；如給以處理，又可能出現(xiàn)上述沾染、補償?shù)榷绊懡Y果。 4）設計者必須有豐富的臨床專業(yè)知識，成熟的科研經(jīng)驗和崇高的醫(yī)德，嚴密、周到、細致地進行科研設計。 5）要有第三者負責監(jiān)督試驗全過程（如

28、毒副反應的檢查），以保證研究對象的安全。對一些危重病人的治療不宜使用。,總之，盲法試驗適用于療效評價依賴于病人或醫(yī)師的藥物試驗。 主要根據(jù)病人的主訴來決定藥效的試驗可用單盲法。例如，鎮(zhèn)定藥或安眠藥的評定及抗精神病藥物的評定； 主要由醫(yī)師主觀判定決定藥效的試驗須用雙盲法。,（四）重復原則,1概念 重復是指樣本含量的大小或重復實驗次數(shù)的多少。由于生物個體間有差異，抽樣研究中抽樣誤差總是存在的。單純以一個觀察單位的觀察或實驗結果來說明帶有很大的偶然性，因此，重復原則是十分必要的。 樣本含量過少會降低臨床試驗的把握度，誤差增大；樣本含量過大則導致不必要的人、財、物浪費。因此，在實驗前必須估計適當?shù)臉颖?/p>

29、含量，以便得出有意義的結論。這就是重復原則。,2樣本含量估計的條件與方法,估計樣本含量事先要確定以下四個條件： 1）所比較的兩個總體參數(shù)間差值 一般可通過預實驗或用專業(yè)上有意義的差值代替。 2）總體標準差 常用預實驗中樣本標準差來估計。 3）第一類錯誤出現(xiàn)的概率 一般取=0.05或=0.01。 4）檢驗檢驗效能（1） 即在檢驗水準水平上，若總體間確實存在差異，本試驗能發(fā)現(xiàn)此差異的概率。為第二類錯誤出現(xiàn)的概率，通常取0.1或0.2。,正確估計樣本含量，能保證研究結果在一定概率水平上的可信程度，其含義就是在保證研究結論可靠性的前提下，需要的最小數(shù)量。在實際應用時，應注意下列問題。 ）收集基本數(shù)據(jù)：

30、所要研究的資料中，常涉及百分比、率、均數(shù)及標準差等數(shù)據(jù)，可從文獻資料或自己先作的預試驗中獲得。 ）根據(jù)研究內容：如計量資料樣本可小些，但每組不得少于例；計數(shù)資料樣本應大一些，每組一般應不少于例。 ）均衡性：如資料較為均衡，樣本可小些，故要設法縮小總體范圍，以減少個體間的差異，提高均衡性。另外，在設組時盡量做到各組樣本含量相同。 ）結合統(tǒng)計方法和誤差大?。簡蝹葯z驗與雙側檢驗不同，估計參數(shù)與假設檢驗不同,t檢驗與u檢驗不同，計量資料誤差大小根據(jù)標準差；計數(shù)資料為事件發(fā)生率（），誤差大，樣本大，反之樣本小，試驗數(shù)據(jù)與對照數(shù)據(jù)差別大則樣本小。,）容許誤差：由研究者根據(jù)目的需要而定，包括差值。例如，全標

31、準藥物的治愈率為，要求新藥治愈率在以上。才能代替原來的藥物，這個差值，由研究者根據(jù)專業(yè)知識和經(jīng)驗確定。 ）值：即第一類錯誤（假陽性）的概率。也就是在顯著性水平，誤將無顯著性判為有顯著性的機會。要求高，則值小，樣本需要量大。一般常用0.05。 ）值：即第二類錯誤（假陰性）的概率。稱為把握度或檢驗效能。值越大，樣本數(shù)量就越小，而檢驗效能（即靈敏度）則越低。一般常用0.1，即在水平，能正確判斷的把握度為。 ）樣本含量的校正：根據(jù)計算得出的樣本含量，定最少需要量，實際應用時，最好增加以上的機動數(shù)，以免中途失訪，樣本作廢等影響結果的準確性。,）計算方法 可參考有關統(tǒng)計書籍，用查表法或公式計算的方法求取。

32、非連續(xù)變量樣本含量估計：,nn,式中p、p2分別為對照組、實驗組的預期發(fā)病率，q1=1-p1，q2=1-p2，p=，q=1-p，Z、Z分別為、水平下的標準正態(tài)離差。,例15.7 青霉素治療慢性氣管炎的近期控制率，過去經(jīng)驗為20?，F(xiàn)以青霉素治療為對照，試用中草藥治療的新方法，要求中草藥的近期控制率為40，方值得推廣使用。試問每組最小需要多少病例？（設0.05，把握度-0.90）。 本例p10.20 p20.40 0.400.200.20，題意中要求中草藥療效比青霉素高，是單側檢驗（如不知道中草藥療效比青霉素是高或低，則需雙側檢驗），以上數(shù)值代入公式15.21計算得：n1 = n2 = 88.06

33、88。即每組最少需88例，兩組共需176例。,連續(xù)變量樣本含量估計,nn,式中為估計標準差，d為兩連續(xù)變量之差，Z、Z同上。 例15.8 采用某藥物治療缺鐵性貧血病人，以血紅蛋白含量作為治療前后效果比較的指標，治療后的血紅蛋白含量平均增加1.5g/L，=2.1g/L。假定該藥確能使血紅蛋白含量增加，問至少需觀察多少病人？（設0.05，1-=0.9）。 本例為配對比較，d=1.5，=2.1，題意假定該藥能使尿矽排出量增加，故為單側檢驗。以上數(shù)值代入公式計算得，n1 = n2 =33.5834。因該試驗每個病人治療前后即為一對，故也就是需要34人。,（一）意向治療分析(intention-to-t

34、reat analysis，ITT) ITT（也叫實用試驗或者項目效應分析）首次應用是在1961年，它是指所有病人被隨機分入RCT中的任意一組，不管他們是否完成試驗，或者是否真正接受了該組治療，都保留在原組進行結果分析。ITT的目的在于避免選擇偏倚，并使各治療組之間保持可比性。在ITT中，隨機化不僅決定治療的分組，而且決定病人數(shù)據(jù)的分析。 （二）效力分析（efficacy analysis)實際上是依從者分析，只限于那些完全遵循醫(yī)囑的對象,計算人數(shù)僅為隨訪完整者. 亦稱之為完成治療分析(per protocal,PP分析）。 （三）接受治療分析（treatment received analy

35、sis，TRA）是按病人實際接受的治療方法比較不同療法的效果。,四、數(shù)據(jù)處理,表6 3種分析方法的定義,表5RCT結束時4種病人,表7 兩組患者隨訪結果,表8 3種方法分析的結果,實例：在一項冠狀動脈旁路手術的2年隨訪研究中，將手術治療看作新方法，內科治療作為對照。,ITT分析得到內科治療組病死率是7.8%，手術治療組病人的病死率是5.3%，P=0.17，兩組治療效果相當。 對依從者進行分析，則內科治療組病死率(8.4%)高于手術治療組病死率(4.1%)，P=0.018； 接受治療分析與依從者分析的結果相似，內科治療組病死率(9.5%)高于手術治療組病死率(4.1%)，P=0.003。,3種方

36、法分析結果的比較,3種分析結果的進一步分析,ITT分析反映了兩種治療方法臨床實際應用后的效果，包括病人在試驗過程中的各種轉歸；但在評價治療方法的真正療效方面，如果試驗方法確實有效，應用ITT分析會低估該試驗的治療效果。 依從者分析是只對試驗依從的人進行分析，并未完全遵循最初的隨機分組。在上述實例中，分配至手術治療的病人中，轉為內科治療的26人，死亡6人，死亡率為23，這些人可能是預后不良者，或者在等待手術過程中就已死亡；而分配至內科治療的病人中，后轉向手術治療者死亡率僅為4。這種不依從在兩組間是不均衡的。因此，在用依從者分析時，會高估手術治療的效果。 同理，接受治療分析也高估了手術治療的效果。

37、,3種分析方法的實際應用,試驗的效力(efficacy)反映的是在一種理想狀態(tài)下的治療效果，即參加試驗者真正接受并完成了該種治療。 試驗的效應(effectiveness)是指在一般的臨床狀態(tài)下治療的實際效果，參加者可能會不依從、改變治療方式或間斷治療等，ITT分析評價的就是這種結果，即給予某種治療方式后病人的實際結局。 對于試驗的效力來說，如果試驗中失訪、不依從的情況很少，或者各組之間的失訪和不依從是均衡的，那么ITT分析可以得到試驗效力的有效信息。但若不均衡，ITT分析不能夠完全評價試驗效力，如果試驗方法確實有效，ITT可能會低估治療效果，而依從者分析和治療者分析將高估治療效果。 因此，3

38、種分析方法各有用途，但在評價項目的真實性時，ITT是最有效的方法。在評價試驗的效力時，ITT分析、依從者分析和治療者分析均存在一定的局限性，鑒于此，建議同時使用上述3種分析，以獲得更全面的信息，使RCT結果的解釋更為合理。,五、應用臨床試驗需要注意的問題,（一）醫(yī)德問題 在期臨床試驗時，應采用志愿者進行研究，并要求志愿者在志愿書簽字，使志愿者受到法律保護。在進行藥代動力學、耐受量測定時，必須嚴密觀察毒副反應，一旦出現(xiàn)毒副反應，應停止給藥并及時處理，確保志愿者生命安全。由于動物毒副反應與人體毒副反應有種的差異。因此，臨床試驗時，應從最低有效量開始研究，隨后逐漸增大劑量，以便選擇最佳治療劑量，同時

39、也保證志愿者的安全。 從少數(shù)志愿者進行臨床試驗，包括使用安慰劑和盲法，所得出藥物吸收，分布與排泄，及半衰期、藥物療效、毒副反應資料為今后推廣大面積臨床治療提供安全科學數(shù)據(jù)，這是符合倫理道德的。我們堅決反對無視群眾利益和病人安危，毫無根據(jù)地對病人進行臨床試驗，以致所得結果缺乏科學性，使病人遭受痛苦或耽誤治療的錯誤行為。,（二）臨床試驗的結果不能只憑顯著性檢驗 首先要看結果是否有臨床意義，沒有臨床意義的微小差別，即使有顯著性意義，也不說明療效優(yōu)越。只有療效的差異具有臨床意義，同時具有顯著性時，才能推廣應用。,（三）效果與實際有效,在治療試驗時常選擇合作較好的病人以獲得較好的效果，而在實際應用時，病

40、人有的合作，有的是不合作的，所以實際效果與效果不同。一種療法在合作者中取得較好效果，并不等于該療法在人群中推廣時能取得同樣的結果。,（四）退出或失訪,接受試驗的患者，可能因各種原因而中途退出研究或失訪，一般要求退出或失訪的觀察對象不能超過總例數(shù)的10%，否則將嚴重影響研究結果，因此，應無遺漏地將所有病人的試驗結果加以統(tǒng)計。,（五）安慰劑的非特異性作用,任何治療都有特異性和非特異性作用，安慰劑雖無特異性作用，但有非特異性作用，這在以主觀指標判定療效時其影響特別顯著。,（六）霍桑效應 與一般的治療觀察相比，在新的治療措施的臨床療效考核中，受試對象將受到許多特別關注，而他本身也對試用新藥滿懷希望，這

41、就可能造成一種后果，即病人會因此而更多地想研究人員報告好的結果，而實際上藥物本身的療效并沒有那么好。這就是霍桑效應（Hawthorne effect）。與一般觀察性的治療不同，在進行比較的臨床療效評價中，所測得的療效都包含有霍桑效應。,（七）新藥與新療法的評價必須基礎研究、臨床研究與流行病學研究相結合,臨床試驗前有充分基礎研究及動物實驗的資料，臨床試驗結束后，藥物正式投放市場時還需要進行臨床和流行病學監(jiān)測某些罕見或長潛伏期的副反應。例如，反應停的致畸毒副反應是不應忘記的例子。說明新藥正式投放市場后，仍需要密切監(jiān)測和研究，以便及時發(fā)現(xiàn)可能未于估計到的毒副作用反應。,六、療效研究的評價標準,研究對

42、象是否有嚴格的診斷標準、納入標準和排除標準； 是否詳細介紹研究對象的情況； 樣本量是否足夠； 療效判定指標的客觀性、真實性與可靠性； 臨床觀察是否采用盲法； 結果是否來自同期隨機對照試驗； 下結論時是否包括全部研究對象； 是否報道臨床上全部有關結果； 是否同時考慮臨床意義與統(tǒng)計學意義； 是否介紹了防治措施的實用性。,1. 研究對象是否有嚴格的診斷標準、納入標準和排除標準,研究對象不僅要有明確統(tǒng)一的診斷標準，而且，所有的研究對象最好都按同樣的診斷方法得到確診。如果診斷標準不一，療效評定就無從談起。 研究對象還要有嚴格的納入和排除標準。一般情況下，老人、兒童、妊娠期婦女等特殊人群要除外，以免因這些

43、特殊人群的特殊生理病理因素對療效產(chǎn)生影響。,2.是否詳細介紹研究對象的情況,是否介紹研究對象來自哪類哪級醫(yī)院； 試驗組、對照組中疾病的類型、癥狀、體征、年齡、性別等重要臨床特征是否作了詳細說明。,3.樣本量是否足夠,由于生物個體間存在差異，來自樣本的研究結果總是存在抽樣誤差。單純以一個觀察單位的觀察或實驗結果來說明帶有很大的偶然性，因此，在實驗前必須估計適當?shù)臉颖竞?，才能得出有意義的結論。 樣本量應事先正確選用相應公式進行計算。根據(jù)經(jīng)驗，計量資料樣本每組不得少于例，計數(shù)資料樣本，每組一般不應少于例。,4.療效判定指標的客觀性、真實性與可靠性,客觀性：只有客觀指標，才能有效避免主觀心理因素造成

44、偏倚。因此，注意在所有指標中客觀指標的多少、是否以客觀方法記錄為主。 真實性：要與研究目的密切相關，療效判定指標能否確切反應處理因素的效應，并防止非處理因素的干擾，即特異度高低；療效判定指標對處理因素能否靈敏地反應出來，即靈敏度高低。 可靠性：任何實驗指標都要求可靠性好，能被不同時間、地點和操作者重復證實，誤差應在允許范圍之內，療效判定中選擇結局性指標一般比中間性指標可靠性強。,5.臨床觀察是否采用盲法,在臨床療效研究中可能因心理上和主觀上的一些因素，對試驗結果產(chǎn)生干擾，影響結果的可靠性，甚至造成研究的失敗。 在試驗實施過程，有無采用盲法觀察以排除可能的信息偏倚，對于保證研究結果的客觀性、可靠性和真實性至關重要。因此，應注意作者有無采用盲法及是