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文檔簡(jiǎn)介

1、2012 NCCN 指南更新解讀,NCCN(美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)national comprehensive cancer network)是21個(gè)世界頂級(jí)癌癥中心組成的非營利性學(xué)術(shù)聯(lián)盟,自1995年起每年制訂NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南,已成為全球腫瘤臨床實(shí)踐中應(yīng)用最為廣泛的指南。 腫瘤規(guī)范治療的推薦基礎(chǔ)是循證醫(yī)學(xué)證據(jù),高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來自基于較多腫瘤臨床中心共同參加的、應(yīng)用同一試驗(yàn)方法觀察同一研究目的的期隨機(jī)對(duì)照臨床研究的Meta分析結(jié)果。美國NCCN臨床指南專家組定義,I級(jí)共識(shí)為依據(jù)高水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、專家小組一致推薦的具體診療方法。由于胃腸道癌臨床診治的復(fù)雜性。相關(guān)研究缺乏突破性進(jìn)

2、展。因此有關(guān)胃腸道癌的最佳臨床推薦大多為a級(jí)共識(shí)(基于低水平的循證醫(yī)學(xué)證據(jù))和b級(jí)共識(shí),甚至級(jí)共識(shí)(專家組存在較大爭(zhēng)論)。,NCCN指南簡(jiǎn)介,注重證據(jù)和共識(shí) I類表示該項(xiàng)推薦內(nèi)容基于高水平的證據(jù), 并且在NCCN指南制定成員中具有廣泛共識(shí), 建議值得信賴; IIA類表示基于包括臨床經(jīng)驗(yàn)在內(nèi)的較低水平證據(jù), NCCN成員達(dá)成共識(shí), 因此該建議也是可以信賴的. 除特殊表明外, NCCN臨床診治指南中所有建議都為此級(jí)別; IIB類表示該項(xiàng)推薦內(nèi)容基于包括臨床經(jīng)驗(yàn)在內(nèi)的較低水平證據(jù), NCCN成員對(duì)于該建議的適宜性意見不一致, 但無較大分歧; III類表示NCCN專家存在較大分歧。 只有高質(zhì)量的多中心

3、隨機(jī)臨床研究證據(jù)才是可信的, 因此NCCN臨床指南鼓勵(lì)患者參加臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)的發(fā)達(dá)程度與一個(gè)國家的醫(yī)療水平直接相關(guān)。,NCCN指南證據(jù)級(jí)別,2012 NCCN 腸癌指南如何解讀靶向聯(lián)合治療?,Part I,5,1,2012年版NCCN指南指出,無論在晚期一線還是二線治療,F(xiàn)OLFIRI聯(lián)合貝伐單抗均是推薦方案,FOLFIRI方案是貝伐單抗聯(lián)合治療的更優(yōu)選擇,AVF2107g研究:含開普拓方案聯(lián)合貝伐單抗,IFL聯(lián)合貝伐單抗較IFL顯著延長總生存期(OS),8,BICC-C研究:兩種含開普拓方案+貝伐單抗,+貝伐單抗 5 mg/kg,貝伐單抗 7.5mg/kg,Fuchs C, et al.

4、 J Clin Oncol 2008; 26:689-690.,PFS OS ORR 安全性,BICC-C研究: 目前報(bào)道m(xù)CRC中位生存期最長的III期臨床研究,Fuchs C, et al. J Clin Oncol 2008; 26:689-690.,FOLFIRI+B顯著延長OS,達(dá)到28個(gè)月!,生存患者的比例,19.2,28.0,時(shí)間 (月),1YS 87% vs. 61%,P=0.037,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,10,20,30,40,FOLFIRI+貝伐單抗 mIFL+貝伐單抗,FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗較單獨(dú)FOLFIRI化療臨床獲益更多,11,FOLFIR

5、I是聯(lián)合貝伐單抗的最佳方案,F(xiàn)OLFOX+Bev不顯著延長OS,HR=0.89 P=0.0769,NCCN治療指南2009 MS-11.,總生存,E3200 研究:貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX治療二線mCRC,* 2003年2月停止入組(中期分析結(jié)果顯示與含化療組相比生存更差),Giantonio, et al. JCO 2007,Primary endpoint: overall survival Secondary endpoint: overall response rate,E3200研究顯示:聯(lián)合10mg/kg q2w貝伐單抗組可延長總生存期,Giantonio, et al. JCO

6、2007,E3200研究:結(jié)論,E3200研究結(jié)果支持貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX4成為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的二線方案; 但研究中中BV的用量是10mg/kg/2周,是BV常規(guī)使用劑量(5mg/kg/2周)的2倍。而BV與伊立替康聯(lián)合的AVF2107、BICC-C等研究及NCCN指南推薦均為5mg/kg/2周。 因此,NCCN至今未在CRC二線推薦“含鉑化療+BV”的聯(lián)用方案。而在一線治療中,No16966研究也說明,5mg/kg/2周的BV加入FOLFOX4中未能延長患者的OS。,2011 JAMA薈萃分析:貝伐單抗的致命不良事件發(fā)生率與聯(lián)合不同的化療藥物有關(guān),Ranpura V, et al. J

7、AMA 2011; 305(5):487-494.,16項(xiàng)研究,10217例患者,2011 JAMA薈萃分析:貝伐單抗聯(lián)合鉑類/紫杉類發(fā)生致死事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高,Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):487-494.,開普拓聯(lián)合貝伐單抗的FAE發(fā)生率顯著低于鉑類聯(lián)合貝伐單抗,17,貝伐單抗的中國注冊(cè)臨床研究(ARTIST)也采用了含有開普拓的方案,多中心、2:1、隨機(jī)對(duì)照、開放性臨床研究 主要終點(diǎn):PFS和6個(gè)月PFS 次要終點(diǎn):ORR, OS, 安全性,PD,PD,*mIFL: 患者接受方案治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展/死亡或不可耐受毒性反應(yīng),既往未曾治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)

8、直腸癌 (n=214),R,mIFL*: qw4,每6周重復(fù) 伊立替康:125mg/m2; 亞葉酸: 20mg/m2 5-FU: 500mg/m2,靜脈滴注68小時(shí) (n=72),貝伐珠單抗+mIFL 貝伐珠單抗:5mg/kg,靜脈滴注,q2w mIFL方案同上 (n=142),Z.Guan, et al. ASCO 2010,18,ARTIST 研究: 聯(lián)合含開普拓方案生存獲益顯著,HR=0.44 P0.001,NCCN治療指南2009 MS-11.,HR=0.62 P=0.014,無進(jìn)展生存,總生存,FOLFIRI在mCRC的一線化療中具有的基石地位,是各種靶向藥物在設(shè)計(jì)大型臨床實(shí)驗(yàn)的配伍

9、優(yōu)選 AVF2107g研究及BICC-C研究均證實(shí),貝伐單抗聯(lián)合含開普拓的化療方案可以顯著延長總生存期,而聯(lián)合含奧沙利鉑的化療方案卻無法達(dá)到且不良反應(yīng)明顯增加 貝伐單抗的中國注冊(cè)臨床研究(ARTIST)也采用了含有開普拓的方案,依然達(dá)到了包含OS在內(nèi)的生存獲益 2012 NCCN指南在晚期一線、二線均完全推薦FOLFIRI方案聯(lián)合貝伐單抗治療,再次證明了開普拓是靶向治療的黃金搭檔,是貝伐單抗聯(lián)合治療的更優(yōu)選擇,19,20,2,2012年版NCCN指南刪除FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗方案,包括新輔助治療及晚 期治療 2010年版指南已取消XELOX+Cet的方案 目前指南中無論在任何階段均已經(jīng)完全

10、取消了FOLFOX/XELOX+Cet的方案,FOLFIRI方案是Cet聯(lián)合治療的唯一選擇,FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗全面退出NCCN指南,FOLFOX聯(lián)合愛必妥全面退出指南,包括新輔助及晚期治療,CRYSTAL:FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗一線治療,Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.,全組患者中,西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI較單純FOLFIRI顯著提高ORR與R0切除率,Van Custem E, et al. NEJM 2009; 360:1408-1417.,K-Ras野生型亞組,西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI較FOLFIRI顯著延

11、長PFS,Van Custem E, et al. JCO 2011.,K-Ras野生型亞組,西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI較FOLFIRI顯著延長OS,Van Custem E, et al. JCO 2011.,COIN :FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗一線治療,主要研究終點(diǎn): OS(KRAS野生型患者) 次要研究終點(diǎn): OS in K-ras mutant; “all” wild-type (K-ras, N-ras, B-raf); “any” mutant, ITT PFS Response rate Quality of life Health economic evaluation,C

12、ontinuous* XELOX or FOLFOX,Arm A,R,First-line mCRC(n= 2445),Arm B,Continuous XELOX or FOLFOX + cetuximab,Arm C,Intermittent*XELOX or FOLFOX,*Treatment until disease progression or unacceptable toxicity *Stop and Go treatment (12 wks then restart at progression),65% XELOX; 35% FOLFOX(patient/physicia

13、n choice),Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA),COIN 研究: K-ras 野生型患者療效,*Odds ratio,Maughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract No. 6LBA),28,無論應(yīng)用XELOX或FOLFOX,K-ras 野生型患者均無PFS獲益,NORDIC VII研究,Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.,無論KRAS突變狀態(tài)如何,F(xiàn)LOX聯(lián)合連續(xù)西妥昔單抗方案都較單藥FLOX方案的PFS均無顯著性獲益,Tveit K,

14、 et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.,無論KRAS突變狀態(tài)如何,F(xiàn)LOX聯(lián)合兩種西妥昔單抗方案都較單藥FLOX方案的OS均無獲益,Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.,奧沙利鉑聯(lián)合西妥昔單抗得到陰性結(jié)果的解釋,Bendell J. Discussant at 2011 ASCO-GI.,在K-ras野生型患者中,III期臨床研究,COIN和NORDIC VII均未有PFS和OS的獲益、且增加毒性,這一結(jié)果毋庸置疑,所以2012NCCN指南刪除了FOLFOX與Cet的聯(lián)合治療方案,目前指南已經(jīng)不推薦任何含鉑方案與西妥

15、昔單抗的聯(lián)合,NCCN指南刪除FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗的原因,FOLFIRI在mCRC的一線化療中具有的基石地位,是各種靶向藥物在設(shè)計(jì)大型臨床實(shí)驗(yàn)的配伍優(yōu)選 CRYSTAL研究證實(shí) Cet+FOLFIRI能顯著延長k-ras野生型患者的OS、PFS及OR等全部療效指標(biāo) COIN及NORDIC VII研究證實(shí)Cet+FOLFOX對(duì)K-ras野生型患者均未有效延長PFS及OS且增加毒性 2012 NCCN指南完全取消了FOLFOX/XELOX+Cet的方案,從此新輔助、晚期一線、二線、三線均難覓蹤跡;在西妥昔單抗的聯(lián)合治療中,指南僅推薦 FOLFIRI方案,再次證明了開普拓是靶向治療的黃金搭檔,

16、是西妥昔單抗聯(lián)合治療的唯一選擇,34,35,含開普拓的方案是目前唯一一線聯(lián)合所有靶向 藥物是都具有總生存獲益的化療方案,NCCN指南推薦晚期結(jié)直腸癌患者治療的新選擇,一線應(yīng)用FOLFIRI方案,無論聯(lián)合C-mab還是BV,在二線治療中仍有更多的方案選擇來改善病患的整體生存期,在某些情況下的mCRC行R0切除后,術(shù)后化療方案參見III期CRC術(shù)后輔助化療案 -FOLFIRI的地位,Part II,輔助復(fù)發(fā)患者,初診IV期未行新輔助治療,初診IV期進(jìn)行新輔助治療,39,2012 NCCN 指南明確指出: 既往接受過化療的IV期患者,即使行R0切除,術(shù)后化療方案均應(yīng)參照 晚期化療方案,如FOLFIRI方案 2. 無論既往是否接受過化療,IV期患者考慮進(jìn)行新輔助治療,化療方案均應(yīng)參照晚期化療方案,如FOLFIRI方案,R0術(shù)后化療方案參考術(shù)前有效的方案 3. IV期初診可切除病患,既往未曾行化學(xué)治療且術(shù)前不行新輔助治療,R0術(shù)后應(yīng)參照III期輔助化療方案(此處去

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