膽堿受體激動(dòng)藥和作用于膽堿酯酶藥.ppt

1、藥物各論-學(xué)習(xí)重點(diǎn),藥物所屬類別 代表藥（名稱） 藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 作用機(jī)制 藥理作用 臨床應(yīng)用,2,第六章 膽堿受體激動(dòng)藥和 作用于膽堿酯酶藥,第一節(jié) 膽堿受體激動(dòng)藥 (Cholinoceptor agonists) 第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥 (Cholinesterase, ChE) 第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥,3,一、膽堿受體激動(dòng)藥乙酰膽堿 (ACh) 作用廣泛，選擇性差，故無臨床應(yīng)用價(jià)值 了解ACh的藥理作用 有助于掌握擬膽堿藥和抗膽堿藥的藥理作用,第一節(jié) 膽堿受體激動(dòng)藥,4,乙酰膽堿(Ach)受體,M受體分布于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維 支配的效應(yīng)器細(xì)胞上,N受體,NM 受體 分布于運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 肌肉接頭處,

2、NN受體 分布于自主神經(jīng)節(jié)內(nèi),5,Ach: 乙酰膽堿 NA: 去甲腎上腺素,傳出神經(jīng)分類模式圖,自主神經(jīng),6,Physiological effects 激動(dòng)M、N受體，表現(xiàn)M樣作用，N樣作用 1、M樣作用: ACh激動(dòng)M-R， 心臟收縮力減弱，血管擴(kuò)張，血壓下降； 胃腸道及泌尿道等平滑肌興奮； 腺體分泌增加； 眼虹膜的括約肌興奮(收縮)，瞳孔縮小。,7,副交感神經(jīng)興奮 心臟抑制；血壓下降；胃腸道平滑肌收縮；腺體分泌增加； 瞳孔縮小等。,8,2、N樣作用 （1）激動(dòng)NM受體 ACh激動(dòng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)與骨骼肌接頭處的NM -R， 使骨骼肌收縮。 （2）激動(dòng)NN受體 ACh激動(dòng)自主神經(jīng)節(jié)內(nèi) NN-R，相

3、當(dāng)于全部自主神經(jīng)興奮。,9,二、M-R激動(dòng)藥毛果蕓香堿 Pharmacological actions 選擇性激動(dòng)M-R，發(fā)揮M樣作用。 特點(diǎn)： 對(duì)眼及腺體的作用最強(qiáng),10,1、對(duì)眼的作用 (1) 引起縮瞳 (2) 降低眼內(nèi)壓 (3) 調(diào)節(jié)痙攣,ACh 使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小；降低眼內(nèi)壓,調(diào)節(jié)痙攣 睫狀肌M-R興奮,晶狀體變凸,屈光度增大；近物清楚,遠(yuǎn)物模糊 調(diào)節(jié)麻痹 睫狀肌M-R阻斷,晶狀體變扁平,屈光度減低；近物模糊,遠(yuǎn)物清楚,毛果蕓香堿調(diào)節(jié)痙攣,毛果蕓香堿調(diào)節(jié)痙攣,調(diào)節(jié)麻痹,14,2、 對(duì)腺體的作用 激動(dòng)腺體的M-R，使汗腺和唾液腺等分泌增加。,15,Clinical uses 全身

4、用藥不良反應(yīng)多，故一般只用于眼科。 1、治療青光眼 青光眼患者癥狀是視力減退，眼內(nèi)壓升高，嚴(yán)重可導(dǎo)致失明。 2、治療虹膜炎 虹膜發(fā)炎時(shí)，縮瞳藥與擴(kuò)瞳藥交替使用可防止虹膜與晶狀體粘連。,16,第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥 膽堿酯酶 (AChE)： 將ACh水解成膽堿和乙酸，使其失去生理活性。水解一個(gè)分子ACh僅需幾毫秒。,抗膽堿酯酶藥：,與ACh一樣, 也能與AChE結(jié)合，結(jié)合較牢固，水解較慢，使AChE水解Ach的活性受到抑制，從而導(dǎo)致神經(jīng)末梢釋放的ACh堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用。,18,AChE+ ACh 乙酰化膽堿酯酶 AChE 繼續(xù)發(fā)揮作用(水解ACh) - AChE+ 抗膽堿酯酶藥 結(jié)合較牢固 A

5、ChE活性受抑 ACh 堆積,水解 去乙?；?ms,水解 較慢,膽堿酯酶AChE的變化,-,19,按與膽堿酯酶 形成復(fù)合物水解 的難易程度分： 易逆性抗膽堿酯酶藥 新斯的明 (Neostigmine) 抗膽堿酯酶藥 難逆性抗膽堿酯酶藥 有機(jī)磷酸酯類藥 (Paraoxon),20,AChE+ ACh 乙酰化膽堿酯酶 AChE 繼續(xù)發(fā)揮作用(水解ACh) - AChE+新斯的明 氨基甲?；憠A酯酶 AChE 減少 ACh 堆積 - AChE+有機(jī)磷酸酯 磷?；憠A酯酶 AChE幾乎沒有 ACh 大量堆積,去乙?；?ms,去氨基甲?；?數(shù)小時(shí)數(shù)天,去磷?；?不可能,數(shù)小時(shí)數(shù)天,膽堿酯酶AChE的變化

6、,21,103頁圖,氨基甲酰化,磷?；?乙酰化,ACh大量堆積,ACh堆積,22,一、 新斯的明 (neostigmine) Mechanisms 與AChE結(jié)合，形成的氨基甲酰化AChE較難水解，造成ACh堆積，表現(xiàn)出ACh的全部作用。,23,Pharmacological effects 特點(diǎn)： 1、對(duì)骨骼肌作用最強(qiáng) 增強(qiáng)骨骼肌收縮作用 2、對(duì)胃腸道和膀胱等平滑肌作用較強(qiáng) 使胃腸道及泌尿道等平滑肌興奮 3、對(duì)心血管、腺體、眼及支氣管平滑肌作用較弱,24,Clinical uses 1、重癥肌無力（首選藥） 主要癥狀是骨骼肌呈進(jìn)行性收縮無力，表現(xiàn)為眼瞼下垂，肢體無力，咀嚼和吞咽困難，嚴(yán)重者可

7、出現(xiàn)呼吸困難。 新斯的明可增強(qiáng)骨骼肌收縮作用。,25,2、手術(shù)后腹氣脹及尿潴留 新斯的明可增強(qiáng)腸蠕動(dòng)及膀胱張力，從而促進(jìn)排氣和排尿。 3、肌肉松弛藥的解毒 有些肌肉松弛藥如筒箭毒堿能競(jìng)爭(zhēng)性地與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和骨骼肌接頭處的NM R結(jié)合，但無激動(dòng)作用，阻礙了ACh的肌肉收縮作用。 新斯的明可用于此類藥的解毒。,26,二、有機(jī)磷酸酯類 (Paraoxon) 有機(jī)磷酸酯能與AChE牢固結(jié)合，使AChE失去活性，造成體內(nèi)ACh大量持久堆積，對(duì)人、畜均有極大危害。 主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲劑或軍事化學(xué)毒劑。,27,中毒癥狀 1、M樣作用癥狀（輕度中毒） （1）興奮虹膜括約肌，因此瞳孔縮小 （2）腺體分泌增加，流涎、出

8、汗、支氣管分泌物增加,28,（3）平滑肌興奮，引起支氣管痙攣、呼 吸困難 （4）心臟抑制，收縮力減弱、血管擴(kuò)張、血壓下降、心動(dòng)過緩,29,2、N樣作用癥狀 （中度中毒） 出現(xiàn)肌肉震顫、抽搐，嚴(yán)重者出現(xiàn)肌肉麻痹。 3、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（重度中毒） ACh對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)先興奮后抑制，出現(xiàn)不安、震顫、昏迷、呼吸抑制及循環(huán)衰竭等。,30,急性中毒機(jī)制,1、有機(jī)磷酸酯類容易揮發(fā)，脂溶性高，可經(jīng)呼吸道、消化道粘膜吸收，甚至可通過完整皮膚吸收進(jìn)入體內(nèi)。 2、有機(jī)磷酸酯類與AChE進(jìn)行共價(jià)鍵結(jié)合，形成不易分解的磷?；憠A酯酶，造成ACh大量堆積，引起中毒癥狀。,31,3、如中毒時(shí)間過久， AChE的結(jié)構(gòu)發(fā)生變

9、化稱為酶的“老化”。此時(shí)即使用膽堿酯酶復(fù)活藥也難以恢復(fù)AChE的活性。 4、體內(nèi)新的AChE產(chǎn)生需要幾周。 故有機(jī)磷酸酯急性中毒時(shí)應(yīng)迅速搶救。,32,急性中毒解救 1、消除毒物： 皮膚中毒清洗皮膚 經(jīng)口中毒2%碳酸氫鈉溶液洗胃、洗腸； 硫酸鎂導(dǎo)瀉 2、藥物治療： 阿托品M受體阻斷藥，是解救此類中毒的特異性藥物 AChE復(fù)活藥恢復(fù)AChE活性,33,第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥 能使失活不久的AChE恢復(fù)活性，但對(duì)老化酶作用極差。 常用的有： 1、氯解磷定 2、碘解磷定,34,Mechanisms,1、解磷定+磷?；憠A酯酶 解磷定磷?；憠A酯酶 磷?；饬锥?（復(fù)合物） +AChE 2、解磷定+游離有機(jī)磷酸酯類 磷?；饬锥?(無毒復(fù)合物),解毒藥物的應(yīng)用原則,聯(lián)合用藥 M受體阻斷藥（阿托品）和AChE復(fù)活藥 盡早用藥 因磷酰化膽堿酯酶易老化 足量用藥 阿托品用量達(dá)到“阿托品化” 重復(fù)用藥 毒物不能徹底清除時(shí)，重復(fù)用藥以鞏固療效,36,課堂測(cè)驗(yàn),分別給出1個(gè)例子，并簡(jiǎn)述其作用機(jī)制 1、膽堿受體激動(dòng)藥 2、抗膽堿酯酶藥 3、膽堿酯酶復(fù)活藥,37,課堂測(cè)驗(yàn),分別給出1個(gè)例