DPP-4抑制劑西格列汀在2型糖尿病患者綜合管理中的優(yōu)勢.ppt

1、1,DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者綜合管理中的優(yōu)勢,回望西格列汀上市七年的證據(jù),2,提綱,2型糖尿病患者血糖綜合管理理念 2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物 DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢 DPP-4抑制劑在血糖綜合管理中的應用建議,3,中國糖尿病治療面臨挑戰(zhàn),1. 中國2型糖尿病防治指南. 中華內分泌與代謝雜志. 2008;24(2). 2. Yang WY, N Engl J Med. 2010;362:1090-1101. 3. Pan CY, et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(1):39-45. 4. 紀立農, 等. 中華糖尿病

2、雜志. 2012;07(04):397-401. 5. IDF Diabetes Atlas group, DRCP, 2013.6. Ning Guang et al. JAMA. 2013;310(9):948-958.,IDF統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2011年中國糖尿病死亡人數(shù)位列全球第一，為113.2萬例,4,2型糖尿病患者血糖綜合管理理念,降糖作用,低血糖風險,體重增加,心血管風險,對細胞數(shù)量及功能影響,以改善患者生活質量為目標,5,提綱,2型糖尿病患者血糖綜合管理理念 2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物 DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢 DPP-4抑制劑在血糖綜合管理中的應用

3、建議,6,胰島素抵抗,胰高糖素 抑制不足 細胞 功能失調,胃腸道吸收 葡萄糖,慢性細胞 功能衰竭,胰島素 分泌不足 細胞 功能異常,DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40,二甲雙胍 格列酮類,-糖苷酶 抑制劑,口服降糖作用機制,DPP-IV抑制劑,磺脲類 格列奈類,7,以腸促胰島激素為基礎的治療作用機制,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Cu

4、rr Diab Rep 2003;3:365372.,腸道 GLP-1 釋放,無活性 GLP-1 (9-36),進餐,活性 GLP-1 (7-36),DPP-4酶 抑制劑,DPP-4 酶,西格列汀 沙格列汀 維格列汀 利格列汀,8,腸促胰素針對2型糖尿病病理生理的多個方面,RALPH A. DEFRONZO, et al. DIABETES CARE, VOLUME 36, SUPPLEMENT 2, AUGUST 2013 S127-S138,9,常用口服降糖藥物的優(yōu)勢和劣勢,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.

5、,10,DPP-4抑制劑作用機制與特點,2012 ADA/EASD共識指出，DPP-4抑制劑機制與特點如下： 口服DPP-4抑制劑增加活性GLP-1及GIP水平 DPP-4抑制劑主要作用為胰島素與胰高糖素雙調節(jié) DPP-4抑制劑不增加體重 腸促胰素類藥物自身不會引起低血糖,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. Deacon CF, Diabetes Obes Metab 2011;13:718,11,提綱,中國糖尿病治療挑戰(zhàn)及以患者為中心的血糖管理理念 2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物 DPP-4抑制劑在2型糖尿

6、病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢 DPP-4抑制劑在血糖綜合管理中的應用建議,12,DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢,DPP-4抑制劑降糖療效與現(xiàn)有藥物相似 DPP-4抑制劑低血糖發(fā)生風險低 DPP-4抑制劑不引起體重增加 DPP-4抑制劑可能改善疾病進展 DPP-4抑制劑服用方便，依從性好,13,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,扣除安慰劑效應后的改變 (與安慰劑相比，P0.001) (n=339),2-h PPG,扣除安慰劑效應后的改變 (與安慰劑相比，P0.001) (n=297),-3.1 mm

7、ol/L,西格列汀單藥亞洲臨床研究 HbA1c,FPG,PPG相對安慰劑組降低,治療18周,中國、印度和韓國的T2DM患者 未使用AHA 7.5 HbA1c 11% 使用AHA 7.0 HbA1c 10%,14,二甲雙胍單藥治療控制不佳的2型糖尿病患者，加用西格列汀后顯著降低HbA1c,基線HbA1c (%) 10% 基線均值 (%) 8.4 9.4 10.5,扣除安慰劑效應后HbA1c較基線的 變化 (%),-1.8,-0.9,-0.8,-2,-1.5,-1,0,西格列汀,n=35,n=41,n=19,-0.5,全分析集,經(jīng)過生活方式干預、二甲雙胍劑量（1500mg/d）、安慰劑導入2周，共

8、有190例T2DM患者隨機分組（平均HbA1c為9.2%，糖尿病平均病程7.9年）接受安慰劑或西格列汀100mg qd治療18周,Itamar Raz, Current Medical Research and Opinion,2008,15,西格列汀HbA1c降幅與格列吡嗪相當達到復合終點患者比例更高,THOMAS L,et al. ADA 2010 Abstract.0580-P. Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳（6.5%HbA1c10%） 患者的一項臨床試驗，在52周時進行數(shù)據(jù)分析,聯(lián)合二甲雙

9、胍，西格列汀與格列吡嗪比較研究,復合終點：HbA1c下降0.5%、無體重增加和無低血糖發(fā)生,16,30周期間的低血糖事件,30周期間的體重變化,至少1例低血糖事件的患者%,平均體重較基線的變化，kg,n=516,n=518,n=465,n=461,第30周的HbA1c較基線變化（主要終點）,HbA1c 的LS均值(95% CI)較基線的變化， %,n=443,n=436,預先規(guī)定的非劣性臨界 = 0.40%, (95%CI)0.07% (0.03, 0.16),西格列汀HbA1c降幅與格列美脲相當, 低血糖發(fā)生率更低，體重減輕,（95% CI）15.0%（19.3, 10.9） （P0.001

10、）,= 2.0 kg （P0.001）,所有患者均使用二甲雙胍單藥（1500 mg/天）治療而血糖控制不佳,符合方案人群,APaT人群,APaT=所有經(jīng)治患者；CI=可信區(qū)間. a格列美脲的平均劑量（18周劑量調整期后）為2.1 mg/天。 1. Arechavaleta R et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:160168.,17,DPP-4抑制劑降糖療效與現(xiàn)有藥物相似不增加體重，低血糖發(fā)生風險低,一項meta分析，納入了1950-2010年間27項非胰島素降糖藥物聯(lián)合二甲雙胍的RCT研究（n=11,198），結果表明各類藥物降糖療效總體相似，DPP-4抑

11、制劑不增加體重，低血糖發(fā)生風險低,Phung OJ, JAMA. 2010 Apr 14;303(14):1410-8,所有藥物,磺脲類,格列奈類,TZDs,AGIs,DPP-4抑制劑,GLP-1類似物,HbA1c變化（%）,HbA1c達標,體重變化（kg）,總體低血糖,18,2013AACE指南藥物選擇的考慮因素,低血糖風險 體重增加風險 使用的便利性 花費 對腎、心、肝病的影響,Garber AJ，et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.,5. 最小化低血糖風險需要優(yōu)先考慮。它會影響安全性、依從性和費用 6. 最小化體重增加風險需要優(yōu)先

12、考慮。它也會影響安全性、依從性和費用,19,2013AACE藥物推薦：腸促胰素為僅次于二甲雙胍推薦的一線藥物,按推薦順序：GLP-1、DPP-4抑制劑僅位于二甲雙胍之后其中二甲雙胍、GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑、-糖苷酶抑制劑為綠色標識。 SGLT-2、TZD、SU/GLN為黃色,GLP-1受體激動劑 、DPP-4抑制劑也可作為雙藥及三藥聯(lián)合的選擇，且為綠色標識。,Garber AJ， et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-36.,20,薈萃分析：西格列汀改善細胞功能指標,Am J Med Sci, 2009;337(5):32132

13、8,穩(wěn)態(tài)模型評估 (HOMA-) 西格列汀 vs 安慰劑 （對比安慰劑，西格列汀對HOMA- 改善的加權平均數(shù)）,胰島素原/胰島素比值 (PI/I R) 西格列汀 vs 安慰劑 對比安慰劑，西格列汀對胰島素原/胰島素比值改善的加權平均數(shù),24周聯(lián)合格列吡酮治療,24周二甲雙胍聯(lián)合治療研究,24周單藥安慰劑對照研究,18周單藥安慰劑對照研究,18周單藥安慰劑對照研究,24周單藥安慰劑對照研究,24周二甲雙胍聯(lián)合治療研究,24周聯(lián)合格列吡酮治療,24周格列美脲聯(lián)合對照治療,24周格列美脲聯(lián)合對照治療,二甲雙胍起始聯(lián)合治療研究,二甲雙胍起始聯(lián)合治療研究,30周聯(lián)合二甲雙胍治療研究,30周聯(lián)合二甲雙胍

14、治療研究,18周聯(lián)合二甲雙胍對比羅格列酮,18周聯(lián)合二甲雙胍對比羅格列酮,12周日本單藥安慰劑對照研究,24周單藥不同劑量研究,21周單藥不同劑量研究,21,西格列汀促進恢復胰島形態(tài)結構,動物體內研究顯示：西格列汀促進胰島、細胞比例恢復，胰島形態(tài)恢復正常，而格列吡嗪無此作用,James Mu, European Journal of Pharmacology2009;623:148-154.,糖尿病對照組,胰島切面用抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色,非糖尿病對照組,西格列汀治療組,格列吡嗪治療組,22,心血管安全性匯總分析：西格列汀組與非暴露組MACE及心血管相關死亡無差異,

15、aMACE包括缺血性事件和心血管死亡b排除沒有事件的4項研究后，21項研究，對14,611名患者中13,462名患者的數(shù)據(jù)進行了分析CI=置信區(qū)間；MACE=主要心血管不良事件； RR=校正后發(fā)生率的比值1. Engel S et al. Cardiovascular Diabetology. 2013;12:3.,總計78名患者發(fā)生至少一次MACE相關事件,總計22名患者發(fā)生一次心血管相關死亡,23,DPP-4抑制劑心血管安全性良好存在潛在心血管保護作用,Adapted from Harshal R. Patil et al. Am J Cardiol 2012,0.001 0.1 10 1

16、000,0.01 0.1 1 10 100,DPP-4抑制劑更好,DPP-4抑制劑更差,風險比,M-H，隨機，95% CI,18項研究的薈萃分析，旨在評估DPP-4抑制劑治療2型糖尿病對心血管事件的安全性。主要研究終點為心血管不良事件的進展，心血管不良事件定義為心血管疾病引起的死亡、非致死性心梗或急性冠脈綜合征、卒中、心律不齊和心衰。,24,西格列汀: 改善2型糖尿病患者蛋白尿 ，不影響腎小球濾過率,日本36名T2DM患者，HbA1C6.5%，eGFR 60 mL/min/1.73m2 給予常規(guī)飲食運動藥物治療6月，再予西格列汀50mg q.d治療6月 西格列汀治療前（-6M-0M）ACR無明

17、顯改變(ACR: 2.3 19.9) 西格列汀治療后（0M-6M）ACR明顯降低(ACR: -20.6 24.6);,Sachiko Hattori. Endocrine Journal 2011, 58 (1), 69-73,ACR:蛋白肌酐比（mg/g） eGFR: 腎小球濾過率mL/min/1.73 m2,25,DPP-4抑制劑酶抑制率比較,一項隨機、安慰劑對照、開放標簽的交叉研究，入組43-64歲的22名患者，未經(jīng)降糖藥物治療或藥物洗脫6-12周以上，HbA1c7.4%(6.4%-9.0%)的患者，交叉給予西格列汀、沙格列汀、維格列汀或安慰劑治療，每種藥物治療周期5天，洗脫期10天，在

18、每個治療周期結束分析DPP-4酶抑制率。,西格列汀100mg qd的DPP-4酶抑制率高于沙格列汀5mg qd和維格列汀50mg qd，維格列汀50mg bid的酶抑制率與西格列汀100mg qd相似,Daniel A. Tatosian,2013 EASD poster,26,提綱,中國糖尿病治療挑戰(zhàn)及以患者為中心的血糖管理理念 2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物 DPP-4抑制劑在以患者為中心的血糖管理的優(yōu)勢 DPP-4抑制劑在血糖綜合管理中的應用建議,27,以患者為中心，個體化血糖控制目標,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6)

19、:1364-79.,28,藥物治療的選擇,二甲雙胍不耐受患者的藥物選擇 二甲雙胍之后的二線藥物選擇 特殊人群的藥物治療選擇,29,Garber AJ, Endocr Pract. 2013 Mar-Apr;19(2):327-336.,2013 AACE指南流程DPP-4抑制劑不良反應風險低,MET=二甲雙胍；DPP-4i=二肽基肽酶4抑制劑；GLP-1 RA=胰高血糖素樣多肽1受體激動劑；TZD=噻唑烷二酮類；AGI=糖苷酶抑制劑；COLSVL=考來維侖；BCR-QR=溴隱亭速釋片；SU=磺脲類；GLN=格列奈類；SGLT-2=鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑藥物。 CHF=充血性心衰；CVD

20、=心血管疾?。籊U：生殖泌尿,不良事件較少或可能獲益,需謹慎使用,可能發(fā)生不良反應,中度/重 度,輕度,30,aPrespecified noninferiority margin=0.40%.,LS=least-squares. Aschner P et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(3):252261.,西格列汀HbA1c降幅及治療達標率與二甲雙胍相當, 胃腸道副反應少于二甲雙胍,2型糖尿病, n=1050,1878歲 未曾服藥或停用現(xiàn)用口服降糖藥物4 個月, HbA1c 6.5%9.0%,31,藥物治療的選擇,二甲雙胍不耐受患者的藥物選擇 二甲雙胍之后

21、的二線藥物選擇 特殊人群的藥物治療選擇,32,二甲雙胍之后的二線藥物選擇,針對2型糖尿病病理生理 保護/改善細胞功能，持久控制血糖 不良反應無增加 心血管的安全性/潛在保護,33,三大國際醫(yī)學組織+CDS聯(lián)合推薦DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍,美國臨床內分泌醫(yī)師協(xié)會AACE,歐洲糖尿病研究協(xié)會EASD,一致推薦,DPP-4抑制劑 聯(lián)合 二甲雙胍,美國糖尿病協(xié)會ADA,34,西格列汀改善細胞功能胰島素合成釋放,西格列汀抑制細胞的胰高血糖素釋放,二甲雙胍減少糖原異生和糖原分解,二甲雙胍具有胰島素增敏作用,細胞功能障礙,肝葡萄糖生成過多,胰島素抵抗,1. Aschner P, Kipnes MS, L

22、unceford JK, et al. Effect of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29:26322637. 2. Abbasi F, Carantoni M, Chen YD, Reaven GM. Further evidence for a central role of adipose tissue in the antihypergly

23、cemic effect of metformin. Diabetes Care. 1998;21:13011305. 3. Kirpichnikov D, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: An update. Ann Intern Med. 2002;137:2533. 4. Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action. J Clin Invest. 2001;108:11671174.,西格列汀+

24、二甲雙胍針對糖尿病發(fā)病的三個核心因素,DPP-4抑制劑是二甲雙胍治療不佳患者的理想選擇,機制,不良反應,不良反應無增加,兩藥機制互補,36,西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療持久穩(wěn)定控制血糖,APT=all-patients-treated; bid=twice daily; LS=least-squares; qd=once daily. Williams-Herman D et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(5):442451.,西格列汀 100 mg qd (n=50),二甲雙胍 500 mg bid (n=64),西格列汀 50 mg bid + 二甲雙胍 1

25、,000 mg bid (n=105),二甲雙胍 1,000 mg bid (n=87),西格列汀 50 mg bid + 二甲雙胍 500 mg bid (n=96),延長實驗,24-周,持續(xù)期,LS Mean HbA1c Change From Baseline, %,1.2,1.1,1.3,1.4,1.7,平均 HbA1c 基線= 8.5%8.7%,0,6,12,18,24,30,38,46,54,62,70,78,91,104,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,Weeks,1091例T2DM初治患者（HbA1c7.5-11%,平均HbA1c8.7%）進入隨機雙盲安

26、慰劑對照研究。共有906例患者完成24周治療后進入試驗延長30周治療，511例患者完成54周進入延長50周治療。,周,37,藥物治療的選擇,二甲雙胍不耐受患者的藥物選擇 二甲雙胍之后的二線藥物選擇 特殊人群的藥物治療選擇,38,老年人群的藥物治療選擇,1. Diabetes Mellitus in Older People: Position Statement on behalf of the International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP), and the International Task Force of Experts in Diabetes. JAMDA 13 (2012) 497e502,老年患者低血糖發(fā)生率高，未被發(fā)現(xiàn)的低血糖存在嚴重后果（如跌倒，認知損害，住院等） 老年患者使用