《高IgM綜合征》課件

1、高IgM綜合征,免疫學(xué)基礎(chǔ)與高IgM綜合征,高IgM綜合征,免疫學(xué)概述,一、免疫（immunity）的概念 傳統(tǒng)概念 免除瘟疫即抵御傳染病的能力 現(xiàn)代概念 免疫是指機體識別和排除抗原性異物的特異性生理反應(yīng)，其作用是維持機體的生理平衡和穩(wěn)定，其結(jié)果通常對機體是有利的，但在一定條件下也可以有害。,高IgM綜合征,二、免疫的功能,免疫防御 ：抗感染 過低或缺如 免疫缺陷 過強 超敏反應(yīng) 免疫監(jiān)視： 識別、清除突變細胞 腫瘤/病毒持續(xù)感染 免疫穩(wěn)定 ：自身免疫耐受和免疫調(diào)節(jié),高IgM綜合征,成熟T、B淋巴細胞定居、免疫應(yīng)答場所,T、B淋巴細胞分化成熟的場所,三、免疫系統(tǒng)的組成,高IgM綜合征,免疫系統(tǒng)

2、 = 國防系統(tǒng) 中樞性免疫器官 = 國防部 外周性免疫器官 = 各大軍區(qū) 免疫細胞 = 戰(zhàn)士 免疫分子 = 武器,高IgM綜合征,高IgM綜合征,免疫應(yīng)答(Immune response)-是機體免疫系統(tǒng)識別和清除抗原的整個過程。 基本過程分為以下四個階段: 抗原識別； 淋巴細胞的活化增殖與分化； 免疫效應(yīng)； （4）淋巴細胞的凋亡。,四、免疫應(yīng)答,高IgM綜合征,免疫應(yīng)答過程,第三階段 免疫效應(yīng),第四階段 淋巴細胞凋亡,DC細胞對抗原的識別、攝取、加工、提呈抗原給T細胞的過程（APC）,T細胞提供共刺激因子和細胞因子，輔助B細胞合成免疫球蛋白,高IgM綜合征,免疫應(yīng)答兩種類型：,按照免疫應(yīng)答獲

3、得的方式和作用特點分為： 固有免疫、適應(yīng)性免疫 固有免疫-是生物在長期進化過程中逐漸形成的，是機體的抵御病原體入侵的第一道防線。不需要活化過程，直接起作用。 固有免疫系統(tǒng)組成 組織屏障： 皮膚粘膜屏障和局部屏障結(jié)構(gòu) 固有免疫細胞： 吞噬細胞、樹突狀細胞、 T細胞、NK細胞、NKT細 胞、B1細胞、肥大細胞、嗜堿 性粒細胞和嗜酸性粒細胞等。,高IgM綜合征,適應(yīng)性免疫,適應(yīng)性免疫-是機體受抗原刺激后，體內(nèi)抗原特異性淋巴細胞識別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。 細胞免疫：T細胞介導(dǎo) 體液免疫：B細胞介導(dǎo),高IgM綜合征,五.B細胞.B細胞的發(fā)育和分化,高I

4、gM綜合征,B細胞的發(fā)育階段,高IgM綜合征,.B細胞亞群 1、B-1細胞 表面標記：CD5 分 布：腹腔、胸腔、腸壁固有層 功 能：參與固有免疫,高IgM綜合征,2、B-2細胞 產(chǎn)生各類（亞類）特異性Ig 作為抗原提呈細胞對抗原進行加工處理及呈遞 分泌細胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,高IgM綜合征,高IgM綜合征,.B細胞抗原受體(BCR)復(fù)合物 mIg Ig(CD79a) Ig(CD79b),識別抗原,傳遞抗原刺激信號,傳遞抗原刺激信號,高IgM綜合征,BCR是表達于B細胞表面的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白（membrane immunoglobulin, mIg）。B細胞通過BCR識別抗原，接受抗

5、原刺激，啟動體液免疫應(yīng)答。 編碼BCR重鏈或輕鏈的基因是以數(shù)個分隔開的基因片段的形式成簇存在的。在B細胞的分化過程中，只有經(jīng)過基因重排，才能形成有功能的BCR。,BCR的基因結(jié)構(gòu)、重排及其多樣性,高IgM綜合征,重鏈可變區(qū)基因重排示意圖,高IgM綜合征,.協(xié)同刺激分子（co-stimulatory molecules ） CD40：組成性表達，與活化T細胞CD40L結(jié)合，傳遞B細胞活化第二信號； CD80(B7.1)/CD86(B7.2)：活化B細胞表達，與T細胞上CD28和CTLA-4結(jié)合，提供T細胞活化的第二信號； 其他黏附分子：ICAM-1（CD54），LFA-1等。,高IgM綜合征,2

6、,2,高IgM綜合征,協(xié)同刺激分子,B淋巴細胞重要的表面分子示意圖,高IgM綜合征,.B淋巴細胞的功能,一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫 分泌型Ig（抗體）是發(fā)揮免疫功能的效應(yīng)分子，膜結(jié)合型Ig（mIg）構(gòu)成識別抗原的受體。 二、加工處理及提呈抗原 三、分泌細胞因子調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答,高IgM綜合征,一、產(chǎn)生抗體參與體液免疫,高IgM綜合征,*,高IgM綜合征,單體、雙體、五聚體,高IgM綜合征,抗體結(jié)合抗原產(chǎn)生的生物學(xué)作用 1. 中和作用：,中和毒素,中和病毒,高IgM綜合征,2. 調(diào)理吞噬作用,高IgM綜合征,3.參與補體的溶細胞或溶菌作用,高IgM綜合征,4. NK細胞介導(dǎo)的ADCC作用,高IgM綜合

7、征,_ 初次應(yīng)答 再次應(yīng)答 _ 潛伏期 長 短 高峰濃度 低 高 維持時間 短 長 Ab類型 主要為IgM 主要為IgG Ab效價 低 高 親和力 低 高 _,抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律,高IgM綜合征,高IgM綜合征,高IgM綜合征,高IgM綜合征,高IgM綜合征,高IgM綜合征,高IgM綜合征,高IgM綜合征,內(nèi) 容,高IgM綜合征,高IgM綜合征簡介,1961年由Rosen等首次報道，是一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷病 特點為血清IgM正常或升高，IgG、IgA、IgE明顯減少或缺乏 臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)細菌感染，常有中性粒細胞減少、淋巴組織增生，可伴自身免疫性疾病和腫瘤 男性多見，多為X染色體連鎖遺傳

8、(70)，個別為常染色體隱性或顯性遺傳，后天獲得性HIGM也有報道。,高IgM綜合征,其缺陷與免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換(immunoglobulin class-switch recom-bination, Ig CSR)障礙有關(guān) 根據(jù)缺陷分子的不同將HIGM主要分為四種類型 病死率在10%左右 異基因骨髓移植(all-BMT)是目前治療HIGM最為有效的手段,高IgM綜合征,發(fā)病機制,CD40與CD40L CD40分子屬于腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族 。 CD40表達于成熟B細胞、某些上皮細胞和內(nèi)皮細胞、淋巴樣并指細胞、濾泡樣樹突狀細胞及活化的單核細胞表面。 CD40配體又稱CD154，為TN

9、F超家族成員，屬五類跨膜蛋白，以三聚體形式結(jié)合CD40分子 。CD40L主要表達在活化的CD4+T細胞、部分CD8+T細胞和T細胞，而靜息的T細胞不表達CD40L 。,高IgM綜合征,CD40與CD40L,T細胞一旦活化便迅速表達CD40L，與B細胞表面組成性表達的CD40結(jié)合，是B細胞進行免疫應(yīng)答、形成淋巴結(jié)生發(fā)中心、進行免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵信號 。 主要介導(dǎo)以下幾方面功能:作為協(xié)同刺激信號參與對B細胞應(yīng)答，參與TD-Ag誘發(fā)的免疫應(yīng)答，包括促進B細胞增殖分化，產(chǎn)生抗體和類別轉(zhuǎn)換;誘導(dǎo)記憶性B細胞形成;參與B細胞陰性選擇和陽性選擇。 CD40L基因突變的結(jié)果改變了CD40蛋白的晶體結(jié)構(gòu)，

10、使其與CD40結(jié)合位點不能有效暴露或增強該區(qū)的厭水性，從而不能與CD40分子結(jié)合，導(dǎo)致T細胞依賴的抗原再次免疫應(yīng)答障礙。,高IgM綜合征,分 型,根據(jù)缺陷分子的不同將HIGM主要分為四種類型： HIGM1 HIGM2 HIGM3 HIGM4,高IgM綜合征,HIGM1,HIGM1是由CD40L基因(位于Xq26.3-27.1)突變引起的，因為CD40L基因位于X染色體上又稱為X-連鎖HIGM。 HIGM1患者CD40L基因突變可以發(fā)生在整個基因區(qū)域的不同部位，但在第5號外顯子更為多見。 CD40L基因突變具有高度的異質(zhì)性，目前已發(fā)現(xiàn)100多種CD40L基因突變類型。,高IgM綜合征,CD40L

11、基因一旦發(fā)生突變， 可使T細胞表面CD40L表達降低， 或?qū)е翪D40L不能與CD40分子結(jié)合， 或影響了CD40分子三聚體的形成，從而使T細胞表面不表達CD40L。,高IgM綜合征,CD40L不能作用于CD40分子，使B細胞分泌的免疫球蛋白發(fā)生類別轉(zhuǎn)換障礙。 B細胞表面僅表達IgM、IgD ，B細胞分化停留在IgM階段，不能進一步分化成為可合成其他免疫球蛋白的漿細胞。 若取出患者的B細胞在體外培養(yǎng)，以抗CD40抗體與淋巴因子刺激，則可生成正常免疫球蛋白，從而證實患者主要存在T細胞內(nèi)在缺陷。,高IgM綜合征,獨特型 轉(zhuǎn)換,CD40,CD40L,TCR,MHC-Ag,細胞因子,IgM,Ig G

12、Ig A Ig E,IL-2 IFN-,感染,細胞外病原菌,細胞內(nèi)病原菌,T-B細胞相互作用,高IgM綜合征,HIGM2,由CD40活化的RNA編輯酶胞苷脫氨酶(activation-induced cytidine deaminase, AID)基因(位于常染色體12p13)突變所引起。 由于AID的脫氨基作用最終可導(dǎo)致DNA損傷和雙鏈破壞,而DNA雙鏈破壞系免疫球蛋白發(fā)生類別轉(zhuǎn)換和體細胞高頻突變共有的中間過程,故AID缺陷可導(dǎo)致免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換障礙。,高IgM綜合征,HIGM3,由CD40基因(位于常染色體20q12-13.2)突變所引起。該突變使B細胞表面CD40分子表達降低，因此與C

13、D40L缺陷一樣可導(dǎo)致免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換障礙。 B細胞內(nèi)在缺陷同樣導(dǎo)致免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換障礙記憶細胞產(chǎn)生障礙和體細胞高頻突 變?nèi)毕荨?與HIGM2相比，HIGM1與HIGM3 在免疫學(xué)特征、臨床表現(xiàn)方面更為相似，且不易鑒別。,高IgM綜合征,HIGM4,發(fā)病機制目前尚不清楚 HIGM4患者的胞苷脫氨酶基因和胞苷脫氨酶誘導(dǎo)的DNA雙鏈破壞均正常,并且體細胞高頻突變也完全正常，又可排除尿嘧啶DNA轉(zhuǎn)葡糖基酶異常。 故認為引起HIGM4的異常發(fā)生在AID作用于DNA并使其雙鏈破壞之后 推測可能與DNA修復(fù)過程中的免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換特異性因子選擇性缺陷，或已發(fā)生類別轉(zhuǎn)換的B細胞存活障礙有關(guān)。,高IgM

14、綜合征,其他類型HIGM的發(fā)病機制,NF-B必需調(diào)節(jié)分子（NEMO）基因突變 NEMO基因突變可導(dǎo)致CD40與CD40L相互作用所介導(dǎo)的NF-B抑制蛋白I-B不能降解，NF-B不能活化和轉(zhuǎn)位，因此B細胞不能發(fā)生免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換。 尿嘧啶DNA轉(zhuǎn)葡糖基酶(UNG)缺陷 UNG是一種堿基切割修復(fù)酶,其缺陷也可以引起常染色體遺傳性HIGM。 由于UNG參與了AID作用下DNA雙鏈的破壞,從而影響到了免疫球蛋白類別轉(zhuǎn)換。,高IgM綜合征,臨床表現(xiàn),患者在生后第1年即出現(xiàn)反復(fù)細菌和機會性感染，卡氏肺孢子蟲肺炎比較常見。 隱孢子蟲感染可以導(dǎo)致嚴重膽管疾病和肝癌。 部分患者可能因出現(xiàn)慢性重癥腹瀉而需要予胃

15、腸外營養(yǎng)。 部分不典型的病例可能在第2或第3個10年才出現(xiàn)反復(fù)感染、貧血或肝炎。,高IgM綜合征,機會性感染：正常情況下無害的菌群或毒力很弱的外源性微生物所造成的感染。 通常發(fā)生于機體免疫功能低下或長期應(yīng)用廣譜抗生素致腸道菌群紊亂時。,高IgM綜合征,機會性感染常見病原體,細菌：革蘭陰性大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、 銅綠假單胞菌、變形桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、 革蘭陽性葡萄球菌等。 病毒：水痘-帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、單純皰 疹病毒、EB病毒、微小病毒B19和人類皰疹 病毒6、7、8型等。 真菌：卡氏肺孢子菌、念珠菌屬、隱球菌屬、 曲霉屬、馬爾尼菲青霉和組織胞漿菌等。 寄生蟲：弓形蟲、隱孢子蟲、微

16、孢子蟲及糞類圓線 蟲等。,高IgM綜合征,機會性病原體的主要特點： 毒力弱或無明顯毒力 常為耐藥菌或多重耐藥菌 不斷有新的病原體出現(xiàn),高IgM綜合征,HIGM患者體檢可見扁桃體、頸部淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大也可出現(xiàn)。 超過50%患兒有慢性或周期性中性粒細胞減少癥,并常常伴口腔潰瘍。 原因：并未出現(xiàn)抗中性粒細胞抗體，而是異常的 CD40L與漿細胞作用導(dǎo)致無效的細胞因子 生成（如：G-CSF） 證據(jù)：注射G-CSF，患者粒細胞可升至正常水平,高IgM綜合征,實驗室檢查,病理檢查顯示淋巴結(jié)異常，很少見到濾泡和生發(fā)中心，漿細胞也少見。 血清學(xué)檢查免疫球蛋白總量可正常 IgM可降低、正?；蛟龈?。IgM為多態(tài)

17、性，輕鏈可為或鏈。 IgD正常或增高 血清IgG通常低于2g/L IgA、IgE大多明顯降低或缺如 T細胞數(shù)量正常，但增殖反應(yīng)降低,高IgM綜合征,CD40L檢測：流式細胞儀檢測活化T細胞上 CD40L分子的表達 CD40L基因分析,高IgM綜合征,高IgM綜合征,診斷標準,泛美免疫缺陷病組和歐洲免疫缺陷病協(xié)會于1999年提出原發(fā)性免疫缺陷病的診斷標準 診斷標準分為3類: 明確診斷標準、可以診斷標準和可能診斷標準 符合明確診斷標準患者有98%的幾率在20年隨訪后仍維持原有診斷不變?；蛲蛔儥z測是獲得明確診斷的最可信的方法。 符合可以診斷標準患者僅有臨床和實驗室表現(xiàn)而無明確的基因異常,也無其相應(yīng)

18、mRNA或蛋白質(zhì)缺乏的證據(jù)?；颊哂?5%的幾率在20年隨訪后仍維持原有診斷不變。 符合可能診斷標準的患者僅有部分臨床和實驗室表現(xiàn)。,高IgM綜合征,X-連鎖高IgM綜合征診斷標準,明確診斷標準:男性患者血清IgG水平水平相應(yīng)年齡正常值至少2s，并符合以下任何1項: CD40L基因突變; 母系的表兄、舅舅或侄子確診為XHIM。,高IgM綜合征,X-連鎖高IgM綜合征診斷標準,可以診斷標準:男性患者血清IgG濃度低于相應(yīng)年齡正常值至少2s,并符合以下所有標準: T細胞數(shù)量正常,并對絲裂原有正常增殖反應(yīng); B細胞數(shù)正?；蛟龈?但缺乏抗原特異性IgG抗體; 以下1項或多項感染或合并癥: 生后5年內(nèi)反復(fù)

19、發(fā)生細菌感染;生后第1年發(fā)生卡 氏肺囊蟲感染;中性粒細胞減少癥;隱孢子蟲相 關(guān)腹瀉;硬化性膽管炎;微小病毒B19導(dǎo)致的再障; 用可溶性CD40和抗CD40L的單克隆抗體在活化的 CD4+T細胞上不能標記出CD40L。,高IgM綜合征,X-連鎖高IgM綜合征診斷標準,可能診斷標準:男性患者血清IgG水平低于相應(yīng)年齡正常值至少2s,T細胞和B細胞數(shù)正常,并符合以下1項或多項: 血清IgM水平高于相應(yīng)年齡正常值至少2s; 生后第1年出現(xiàn)卡氏肺囊蟲感染; 微小病毒B19導(dǎo)致的再障; 隱孢子蟲相關(guān)腹瀉; 嚴重肝臟疾病(硬化性膽管炎)。,高IgM綜合征,健康兒童血清免疫球蛋白含量g/L(均值),高IgM綜

20、合征,鑒別診斷,T、B細胞聯(lián)合免疫缺陷 X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病（SCID） T細胞活化缺陷(如T細胞體外活化后不表達CD69或CD25); CD4+T細胞缺陷; MHC分子缺陷; 以抗體為主的體液免疫缺陷 X-連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA） 嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥 HIV感染 影響免疫系統(tǒng)的藥物,高IgM綜合征,X-連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿CID）,最常見的T、B細胞聯(lián)合免疫缺陷病。 XL-SCID是由于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15共同擁有的受體鏈（c）基因突變引起。 患兒出生后最初數(shù)月內(nèi)就反復(fù)發(fā)生嚴重感染，主要表現(xiàn)為中耳炎、肺炎、敗血癥、持續(xù)腹瀉和皮膚感染等。

21、并易發(fā)生白色念珠菌病，分枝桿菌感染、卡氏肺孢子蟲性肺炎，巨細胞病毒感染和接種活疫苗后的全身性疫苗病。嬰兒期即出現(xiàn)消瘦、生長停滯。未經(jīng)恰當(dāng)治療，多在1歲內(nèi)死于嚴重感染。,高IgM綜合征,實驗室檢查淋巴細胞減少常2109/L，但有時可正常，缺乏成熟的T細胞，增殖反應(yīng)低下和NK細胞消失。B淋巴細胞數(shù)量正常，但Ig產(chǎn)生能力嚴重受損，三種Ig濃度均低下，甚至缺如。淋巴細胞轉(zhuǎn)化試驗陰性。 證實c基因突變可確診XL-SCID。 一般不應(yīng)該接受任何活菌免疫接種。輸注血制品前必須放射照射。 外周血干細胞移植、骨髓干細胞和臍血干細胞移植是治療SCID的有效方法。,高IgM綜合征,X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA）,

22、本病又稱先天性無丙種球蛋白血癥和Bruton綜合征。 由于X染色體上的brk基因突變或缺失，導(dǎo)致酪氨酸激酶合成障礙，使B細胞發(fā)育成熟障礙引起的免疫缺陷病。 該病為男性發(fā)病，女性為攜帶者，特點是血循環(huán)中B細胞及各類Ig均減少或缺乏，T細胞數(shù)量和功能正常。 通常在生后612月開始出現(xiàn)以反復(fù)嚴重的化膿性感染，如鼻竇炎、肺炎、腦膜炎、中耳炎、敗血癥和膿皰病等。常并發(fā)惡性淋巴瘤、白血病和自身免疫性疾病如皮肌炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、溶血性貧血等。,高IgM綜合征,扁桃體發(fā)育差。 淺表淋巴結(jié)活檢無淋巴濾泡和生發(fā)中心，漿細胞缺如。 實驗室檢查示白細胞計數(shù)及分類一般正常，但B淋巴細胞計數(shù)下降。體液免疫功能低下，血清免

23、疫球蛋白總量常低于2.5g/L（250mg/dL），IgG常少于1g/L（100mg/d1），IgM、IgA的含量常難以測出，缺乏同種紅細胞凝集素和接種白喉、破傷風(fēng)、百日咳菌苗后的抗體應(yīng)答。細胞免疫功能正常。 治療應(yīng)終身給予丙種球蛋白制劑，,高IgM綜合征,嬰兒暫時性低丙種球蛋白血癥,本病為原因未明的自限性疾病，患兒體內(nèi)可能存在細胞因子產(chǎn)生障礙或B細胞對細胞因子反應(yīng)異常。 男女均可發(fā)病，偶有家族史。 以嬰兒自身丙種球蛋白合成遲緩為體征。自身合成的Ig在生后918個月才開始出現(xiàn)，至24歲時其含量才達到正常兒童水平， 血漿丙種球蛋白水平長時間低于正常兒生理水平，而易導(dǎo)致由革蘭氏陽性菌所致的皮膚、呼