生物化學(xué)與分子生物學(xué)八年制課件15.ppt

1、第十四章 非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝 METABOLISM OF NONNUTRITIVE MATERIAL,第一節(jié) 肝的生物轉(zhuǎn)化作用Biotransformation in the Liver,一、體內(nèi)非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)有內(nèi)源性和外源性兩類,（一）非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)定義： 既不是構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又不能氧化供能，而且其中 一些對(duì)人體有一定的生物學(xué)效應(yīng)或毒性作用，需經(jīng)過(guò)各種代謝 后及時(shí)排出體外。 （二）非營(yíng)養(yǎng)性物質(zhì)分類： 內(nèi)源性物質(zhì)：體內(nèi)各種生物活性物質(zhì)（如激素、神經(jīng)遞質(zhì)）及 對(duì)機(jī)體有毒的代謝產(chǎn)物（如氨、胺類、膽紅素等）。 外源性物質(zhì)：藥物、毒物、食品添加劑、環(huán)境污染物、腸道中 細(xì)菌作用的產(chǎn)物等。,二、肝是非營(yíng)養(yǎng)物

2、質(zhì)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要器官,（一）不同部位肝細(xì)胞具有物質(zhì)代謝的異質(zhì)性,不同部位的肝細(xì)胞獲得的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)具有差異。,I 區(qū)：肝小葉門周區(qū) III區(qū)：肝小葉中央周區(qū) II區(qū)：介于I區(qū)與III區(qū)之間,以終末微血管為中軸，將肝小葉中的肝細(xì)胞分為三條帶：,肝門管區(qū),肝門管區(qū),中央靜脈,中央靜脈,終末微血管,肝細(xì)胞分帶示意圖 箭頭表示血流方向,（二）肝細(xì)胞是機(jī)體物質(zhì)代謝最活躍的器官之一,肝細(xì)胞富含細(xì)胞器，其中以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體和過(guò)氧化酶體含量最為豐富。,肝細(xì)胞含有3個(gè)不同功能膜域（membrane domain），即血竇域、膽小管域和與這兩個(gè)膜域相連接的側(cè)域。,三、肝的生物轉(zhuǎn)化作用是機(jī)體的重要保護(hù)機(jī)

3、制,生物轉(zhuǎn)化的定義 一些非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)變過(guò)程稱為生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation) 。,非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象,生物轉(zhuǎn)化的意義 對(duì)體內(nèi)的非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(xenobiotics)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更為重要的是可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。,生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所 肝是生物轉(zhuǎn)化最重要器官，但在肺、腎、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能 。, 肝的生物轉(zhuǎn)化作用解毒作用（detoxification）,（一）肝的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)可分為兩相,概 述 第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng) 第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng),* 有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)

4、第一相反應(yīng)即可順利排出體外。,* 物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮螅仨毰c某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, 即第二相反應(yīng)，才最終排出。,1.第I相反應(yīng)包括氧化、還原和水解反應(yīng),存在部位：微粒體內(nèi)(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)) 組成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-細(xì)胞色素 P450還原酶 催化的基本反應(yīng)： RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,1）細(xì)胞色素P450加單氧酶是氧化異源物的最重要的酶,能直接激活氧分子，其中一個(gè)氧原子加入底物分子中，另一氧原子被還原為水，故又稱為混合功能氧化酶。,基本特點(diǎn)：,產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物 舉例：,苯胺,對(duì)氨基苯酚,多環(huán)芳烴的生 物轉(zhuǎn)化過(guò)程

5、,迄今已鑒定出30余種人類編碼CYP的基因。 按氨基酸序列同源性在40%以上分類，可將人肝細(xì)胞P450分為5個(gè)家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。 在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%60%，又可進(jìn)一步分為A、B、C等亞族。 對(duì)異生素進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒體CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多。,黃曲霉素是致肝癌的重要危險(xiǎn)因子 黃曲霉素B1經(jīng)CYP作用生成的黃曲霉素2,3-環(huán)氧化物可與DNA分子中鳥嘌呤結(jié)合，引起DNA突變。,黃曲霉素B1,2,3-環(huán)氧黃曲霉素,DNA-鳥嘌呤,環(huán)曲霉素與DNA的

6、 結(jié)合產(chǎn)物,2）黃素-加單氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化合物的重要的酶,黃素-加單氧酶（flavin containing monooxygenase，F(xiàn)MO）是依賴NADPH和FAD的黃酶，可氧化內(nèi)源性和外源性的含氮、硫、磷、硒等親核雜原子的藥物和其他異源物。 人肝微粒體含有三種FMO同工酶，分別是FMO3、FMO4和FMO5。其中，F(xiàn)MO3的活性占肝微粒體FMO總活性的70%90%。FMO1僅見(jiàn)于新生兒。,黃素-加單氧酶催化機(jī)制,目 錄,甲巰咪唑,三氟吡啦嗪,甲基咪唑,N-羥基三氟吡啦嗪,3）單胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺類,存在部位：線粒體內(nèi),催化的反應(yīng)：,單胺氧化酶( monoamine

7、 oxidase, MAO),胺類物質(zhì),相應(yīng)的醛,目 錄,3,4,5-三甲氧基苯乙酸,麥斯卡林,3,4,5-三甲氧基苯乙醛,4） 醇脫氫酶和醛脫氫酶將乙醇氧化生成乙酸,存在部位：胞液中,催化的反應(yīng)：,CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H+,醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇類氧化成醛,醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛類生成酸,CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+,ADH是乙醇代謝的調(diào)節(jié)酶。ALDH2活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴(kuò)

8、張、面部潮紅、心動(dòng)過(guò)速等反應(yīng)的重要原因。,長(zhǎng)期飲用乙醇可使肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖。大量的乙醇可穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即啟動(dòng)微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇時(shí)消耗ADPH和氧，而且還催化脂質(zhì)過(guò)氧化，產(chǎn)生羥乙基自由基。后者可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化和肝損傷。,5）硝基還原酶類和偶氮還原酶類是第I相反應(yīng)的主要還原酶,還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類,偶氮還原酶(azoreductase) :,甲基紅,鄰氨基苯甲酸,N-二甲基氨基苯胺,6）酯酶、酰胺酶和環(huán)氧化物水解酶是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶,存在部位

9、：肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和胞液中,催化的反應(yīng) 酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，產(chǎn)生水溶性較強(qiáng)的酸和醇。 酰胺酶(amidase)可水解各種酰胺類。 環(huán)氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝細(xì)胞微粒體中，胞液雖也有環(huán)氧化物水解酶，但不重要。該酶水解環(huán)氧化物產(chǎn)生鄰二醇 。,苯丁酸氮芥異丁酯,苯丁酸氮芥,異煙肼,異煙酸,肼,苯并芘,苯并芘-7,8-二醇,DHEP-BP,結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。,結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物質(zhì)或基團(tuán)。,2. 第相反應(yīng)是結(jié)合反應(yīng),1）葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)是最

10、普遍存在的結(jié)合反應(yīng),尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)是葡萄糖醛酸基的直接供體。,催化酶： 葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT),舉例：,苯酚,+ UDP,苯葡糖醛酸苷,雌酮,2）硫酸結(jié)合也是常見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng),硫酸供體: 3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸( PAPS),催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase ),舉例:,+PAP,雌酮硫酸酯,X-OH + PAPS X-OSO3H + PAP,3）谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)是細(xì)胞自我保護(hù)的重要反應(yīng),黃曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽,谷胱甘肽結(jié)合產(chǎn)物環(huán)氧化物,催化這類反應(yīng)的酶稱為谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)

11、移酶（glutathione S-transferase, GST）。,4）某些氨基酸可以與異源物的羧基結(jié)合,5）甲基化反應(yīng)是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng),甲基的供體：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),尼克酰胺,N-甲基尼克酰胺,兒茶酚,O-甲基兒茶酚,6） ?；磻?yīng)是某些含胺異源物的重要代謝途徑,異煙肼,乙酰輔酶A,乙酰異煙肼,輔酶A,磺胺,N-乙?；前?四、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)具有連續(xù)性、多樣性 及雙重性的特點(diǎn),（一）生物轉(zhuǎn)化的第一相與第二相反應(yīng)往往是連續(xù)進(jìn)行的 （二）非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可經(jīng)多種反應(yīng)實(shí)現(xiàn)生物轉(zhuǎn)化（多樣性） （三）生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)具有解毒與致毒的雙重性,五、生物轉(zhuǎn)化作用受許多因素的調(diào)節(jié)和影響,(一)

12、許多生物轉(zhuǎn)化的酶類是誘導(dǎo)酶,許多異源物可以誘導(dǎo)一些生物轉(zhuǎn)化酶的生物合成來(lái)加速其自身的代謝，或影響其他異源物的生物轉(zhuǎn)化。,巴比妥酸、苯巴比妥、苯妥英等不僅升高各種CYP和UGT的活性，還可引起肝腫大和增加滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的數(shù)量。,多環(huán)芳香烴主要誘導(dǎo)芳香烴羥化酶（aryl hydrocarbons hydroxylase，AHH）活性。,個(gè)基本類型的誘導(dǎo)作用：,巴比妥酸型誘導(dǎo)作用 ：,多環(huán)芳香烴型誘導(dǎo)作用：,（二）遺傳因素可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性,遺傳變異可引起個(gè)體之間生物轉(zhuǎn)化酶類分子結(jié)構(gòu)的差異或酶合成量的差異。,變異產(chǎn)生的低活性酶可因影響藥物代謝而造成藥物在體內(nèi)積留；高活性酶可縮短藥物的作用時(shí)間或藥

13、物代謝的毒性產(chǎn)物的增多。,（三）年齡、營(yíng)養(yǎng)、疾病等均可對(duì)生物轉(zhuǎn)化作用產(chǎn)生影響,1人肝生物轉(zhuǎn)化酶有一個(gè)發(fā)育的過(guò)程 2許多藥物可以影響肝葡糖醛酸化的能力 3老年人肝的生物轉(zhuǎn)化能力仍屬正常 4某些生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)有性別差異 5食品對(duì)肝生物轉(zhuǎn)化活性也有影響 6疾病可對(duì)肝生物轉(zhuǎn)化作用產(chǎn)生影響,第二節(jié)膽汁酸的代謝,Metabolism of and Bile Acids,膽汁的成分： 膽汁酸鹽（bile salts）、無(wú)機(jī)鹽、黏蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類,一、膽汁可分為肝膽汁和膽囊膽汁,兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì),二、膽汁酸的主要功能是促進(jìn)脂類物質(zhì)的消化與吸收和排泄膽固醇,膽汁酸(bile aci

14、ds)的概念 膽汁酸是存在于膽汁中一類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽汁酸鹽 (bile salts)。,促進(jìn)脂類的消化與吸收（最重要功能）,疏水側(cè),甘氨膽酸的立體構(gòu)型,親水側(cè),排泄膽固醇，抑制膽汁中膽固醇的析出 膽汁中膽汁酸、卵磷脂與膽固醇的正常比值 101。,膽汁酸還有許多其他生理作用,三、膽汁酸按其來(lái)源可分為初級(jí)膽汁酸和次級(jí)膽汁酸,（一）初級(jí)膽汁酸在肝內(nèi)生成,膽固醇是合成膽汁酸的原料。 膽汁酸的生物合成包括膽固醇核的羥化、側(cè)鏈的縮短核膽汁酸的結(jié)合反應(yīng)。,膽固醇7-羥化酶是調(diào)節(jié)膽汁酸合成的關(guān)鍵酶,1.初級(jí)膽汁酸有兩條合成途徑,（二）次級(jí)膽汁酸是腸菌作用的產(chǎn)物,熊脫氧

15、酸,脫氧膽酸,石膽酸,膽酸,脫7-羥基,鵝脫氧膽酸,脫7-羥基,鵝脫氧膽酸,脫7-羥基轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥基,（三）肝細(xì)胞將幾乎所有的膽汁酸均轉(zhuǎn)變成結(jié)合型膽汁酸,初級(jí)膽汁酸： 是肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及相應(yīng)結(jié)合型膽汁酸。,次級(jí)膽汁酸 在腸道細(xì)菌作用下初級(jí)膽汁酸 7-羥基脫氧后生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸及石膽酸。,游離膽汁酸,例：膽酸,結(jié)合膽汁酸,膽酸,脫氧膽酸,初級(jí)膽汁酸,次級(jí)膽汁酸,鵝脫氧膽酸,石膽酸,次級(jí)膽汁酸,初級(jí)膽汁酸,四、膽汁酸的腸肝循環(huán)利于機(jī)體對(duì)膽汁酸的再利用,膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過(guò)重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸

16、腔的過(guò)程。,（一）膽汁酸的腸肝循環(huán)增加機(jī)體膽鹽的儲(chǔ)備,膽汁酸的腸肝循環(huán) (enterohepatic circulation of bile acid),膽汁酸池（bile acid pool）,機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲(chǔ)備的總量，成人膽汁酸池約35g。,（二）肝細(xì)胞對(duì)膽汁酸鹽的分泌是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程,肝細(xì)胞的膽小管域存在眾多的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可對(duì)抗100倍濃度梯度，將膽鹽和其他有機(jī)化合物轉(zhuǎn)運(yùn)到膽小管。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白多屬于ATP結(jié)合盒(ATP-binding cassette, ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族。,1.膽鹽輸出泵專一轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸鹽,2.多耐藥相關(guān)蛋白2轉(zhuǎn)運(yùn)多價(jià)有機(jī)陰離子,膽鹽輸出泵（bile salt expor

17、t pump，BSEP，ABCB11）是依賴ATP的膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。,肝細(xì)胞膜膽小管域還存在轉(zhuǎn)運(yùn)其他有機(jī)化合物的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。,（三）膽汁酸主要在回腸被主動(dòng)重吸收,膽汁分泌入膽小管后，經(jīng)膽總管排入十二指腸。膽鹽在小腸內(nèi)發(fā)揮其促進(jìn)脂類消化、吸收的功能。在小腸下段，初級(jí)膽汁酸在腸菌的作用下，生成次級(jí)膽汁酸。98%的膽汁酸在回腸被主動(dòng)重吸收，經(jīng)門靜脈入肝?；啬c黏膜柱狀上皮細(xì)胞的頂端Na+依賴的膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（apical sodium-dependent bile salt transporter, ASBT）介導(dǎo)此吸收過(guò)程。,少量未結(jié)合的膽鹽也可在小腸遠(yuǎn)端被動(dòng)吸收。,（四）肝細(xì)胞對(duì)膽汁酸的攝取也是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

18、過(guò)程,有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP）,Na+-牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP）,可將80%以上的?；悄懰岷?0%的膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)入肝細(xì)胞， NTCP的底物不限于膽鹽，還包括類固醇的硫酸酯、溴硫酞、甲狀腺激素等。,其中以O(shè)ATP-C和OATP-A為主，其次是OATP8，OATP-C還有從肝血竇攝取未結(jié)合膽紅素的功能。,膽汁酸腸肝循環(huán)的過(guò)程,膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義 將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的生理需要。,五、很多膽結(jié)石的組成部分中含有膽固醇,（一）膽固醇主要隨膽汁排泄,（二）膽汁膽固醇、磷脂酰膽堿和膽汁酸鹽比例失衡導(dǎo)致膽固醇膽石生成,膽結(jié)石（gallstone）,膽固醇結(jié)石（cholest

19、erol stone） 黑色素結(jié)石（black pigment stone） 棕色素結(jié)石（brown pigment stone）,第三節(jié) 血紅素的生物合成Biosynthesis of Heme,血紅素(heme)為體內(nèi)一類含血紅素蛋白（hemoprotein）的輔基，此類蛋白幾乎都與細(xì)胞氧的運(yùn)輸和利用有著密切關(guān)系，如血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、肌紅蛋白（myoglobin）、細(xì)胞色素（cytochrome）、過(guò)氧化氫酶（catalase）及過(guò)氧化物酶(peroxidase)等。,一、血紅素的化學(xué)結(jié)構(gòu),血紅素屬鐵卟啉化合物，由卟啉環(huán)與Fe2+螯合而成。 卟啉環(huán)為四吡咯環(huán)結(jié)構(gòu), 其

20、還原型為卟啉原類化合物（porphyrinogens），氧化型為卟啉（porphyrin）類化合物。 卟啉原類化合物無(wú)色，對(duì)光敏感，極易氧化，主要包括原卟啉原、尿卟啉原和糞卟啉原。 卟啉類化合物有色的，包括卟啉原、尿卟啉和糞卟啉原。 若血紅素合成障礙，導(dǎo)致卟啉類化合物或其前體在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致排泄增多，所引起的疾病稱為卟啉癥（porphyria）。,二、血紅素的生物合成及調(diào)節(jié),* 合成的組織和亞細(xì)胞定位,參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞中合成,* 合成原料,甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+,（一）血紅素合成過(guò)程分為4個(gè)階段,* 合成過(guò)程,血紅素合成首先在線粒體生成-氨基-酮

21、戊酸 (- aminolevulinic acid ,ALA) ：由ALA合酶(ALA synthase)催化，是血紅素合成的關(guān)鍵酶,+,ALA在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)生成膽色素原：ALA生成后從線粒體進(jìn)入胞質(zhì),膽色素原在胞質(zhì)生成尿卟啉原及糞卟啉原,4x 膽色素原,線狀四吡咯,尿卟啉原,糞卟啉原,糞卟啉原在線粒體生成血紅素：胞液中的糞卟啉原再進(jìn)入線粒體,糞卟啉原,原卟啉原,原卟啉,血紅素, 合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細(xì)胞不能合成； 合成的原料簡(jiǎn)單：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物質(zhì)； 合成過(guò)程的起始與最終過(guò)程在線粒體，中間過(guò)程在胞液。,* 血紅素合成的特點(diǎn),1ALA合酶是血紅素合成途徑的調(diào)節(jié)

22、酶，是血紅素合成的限速酶 受血紅素反饋抑制 高鐵血紅素強(qiáng)烈抑制 某些固醇類激素可誘導(dǎo)其生成,(二) 血紅素的合成受多種因素的調(diào)節(jié),3EPO是紅細(xì)胞生成的主要調(diào)節(jié)劑 與膜受體結(jié)合，加速有核紅細(xì)胞的成熟以及血紅素和的合成促使原始紅細(xì)胞的繁殖和分化。,2ALA脫水酶與亞鐵螯合酶對(duì)重金屬的抑制敏感 可被血紅素 、重金屬等抑制，亞鐵螯合酶還需要還原劑(如谷胱甘肽)。,第四節(jié) 膽色素的代謝與黃疸 Metabolism of Bile Pigments and Jaundice,膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。,一、膽色素鐵卟啉化合

23、物的分解代謝產(chǎn)物,體內(nèi)的鐵卟啉化合物血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過(guò)氧化氫酶及過(guò)氧化物酶。,約80來(lái)自衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的分解。,（一）膽紅素主要來(lái)自紅細(xì)胞的破壞,膽紅素(bilirubin)來(lái)源,二、膽紅素的生成及空間結(jié)構(gòu),（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成,部位 肝、脾、骨髓單核-噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中,過(guò)程,氨基酸,膽紅素,膽紅素的性質(zhì) 親脂疏水，對(duì)大腦具有毒性作用,膽紅素的生成過(guò)程,（三）血紅素的空間結(jié)構(gòu)賦予其疏水親脂的特性,膽紅素分子中雖然含有羧基、羥基和亞氨基等極性基團(tuán)，但由于膽紅素分子形成脊瓦狀的剛性折疊，使極性基團(tuán)包埋于分子內(nèi)部，而疏水基團(tuán)則暴露在分子表面

24、，因此膽紅素具有疏水親脂性質(zhì)，極易透過(guò)生物膜。 成人體內(nèi)尚有5%-膽紅素（-甲烯橋斷裂所生成），不能形成分子內(nèi)氫鍵而呈水溶性。,膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖,（四）血紅素加氧酶在體內(nèi)有其特殊的生理作用,人體內(nèi)存在3種血紅素加氧酶同工酶,3種血紅素加氧酶同工酶：,HO-1 HO-2 HO-3,1.一氧化碳通過(guò)激活鳥苷酸環(huán)化酶而發(fā)揮作用,膽紅素是人體含量最豐富的內(nèi)源性抗氧化劑，是血清中抗氧化活性的主要成分。,CO可與細(xì)胞內(nèi)鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素結(jié)合，激活cGMP的生成。,2. 膽紅素具有抗氧化作用,三、血液中的血紅素主要與血清蛋白結(jié)合而運(yùn)輸,意義 增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過(guò)生物膜產(chǎn)

25、生毒性作用。,競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑 如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。,運(yùn)輸形式 膽紅素-清蛋白復(fù)合體,四、膽紅素在肝細(xì)胞中生成結(jié)合型膽紅素并分泌入膽小管,（一）膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被攝取,與清蛋白結(jié)合的膽紅素在肝細(xì)胞膜血竇域分解出游離的膽紅素，并被肝細(xì)胞攝取。 其動(dòng)力是肝細(xì)胞內(nèi)外膽紅素的滲透壓。 其速度取決于清蛋白-膽紅素的釋放速度和肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的處理能力。,膽紅素在肝細(xì)胞漿中主要與胞漿Y蛋白和Z蛋白相結(jié)合，其中以Y蛋白為主。 Y蛋白，即配體蛋白(ligandin)配體蛋白將膽紅素?cái)y帶到肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。,（二）Y蛋白或Z蛋白是膽紅素在肝細(xì)胞質(zhì)的主要載體,部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì) 反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為UDP葡

26、萄糖醛酸，UDPGA） 酶：葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素,（三）膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中結(jié)合轉(zhuǎn)化為結(jié)合膽紅素,葡糖醛酸膽紅素的生成,膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu),目 錄,UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶,膽紅素,2UDP-葡糖醛酸,2UDP,二葡糖醛酸膽紅素,兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較,肝細(xì)胞UGT缺乏可造成血中未結(jié)合膽紅素升高，導(dǎo)致黃疸（jaundice）。,克-奈(Crigler-Najjar)綜合征（又稱先天性高膽紅素血癥）病人可因肝細(xì)胞UGT活性的嚴(yán)重缺失，出現(xiàn)嚴(yán)重的高未結(jié)合膽紅素血癥，血清未結(jié)合膽紅素含量可高達(dá)340mol/L。,吉爾伯（Gilbert）綜合征（又稱家族性非溶血性黃疸）病人UGT活性是正常人的30%，其血清未結(jié)合膽紅素濃度約為84mol/L。,多耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）是肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)