藥物合成鹵化反應

1、第一章 鹵化反應 Halogenation Reaction,鹵化反應： 在有機化合物分子中建立 C-X ，得到含鹵化合物的反應工業(yè)應用：20世紀20年代以后1923年：甲烷氣相氯化的工業(yè)裝置建成1931年：工業(yè)生產(chǎn)氟氯甲烷1958年：氧化氯化法合成鹵代烷現(xiàn)在：廣泛用于有機合成，制備各種重要的原料、中間體和工業(yè)溶劑,1.制備含鹵素的有機藥物 2.鹵化物是官能團轉化中一類重要的中間體。藥物中間體 糖皮質激素醋酸可的松 3.將鹵素原子作為保護基、阻斷基，用于提高反應的選擇性,鹵化反應在有機合成中的用途：,鹵 化 反 應 的 類 型 不飽和烴的鹵加成 飽和烷烴、芳香環(huán)上的鹵取代 烯丙位、芐位上的鹵置

2、換 醛酮羰基-位的鹵置換 羧酸羥基的鹵置換：形成酰鹵、鹵代烴,反應類型 親電加成 親電取代 親核取代 自由基反應,常用的鹵化劑 鹵素（X2）：Cl2、Br2 次鹵酸（HOX）：HOCl、HOBr N-鹵代酰胺： 如 N-溴（氯）代乙酰胺（ NBA，NCA） N-溴（氯）代丁二酰亞胺（NBS，NCS） 鹵化氫（HX）：HCl、HBr,第一節(jié) 不飽和烴的鹵加成反應,學習內(nèi)容： 鹵素、次鹵酸（酯）、N-鹵代酰胺、鹵化氫 對不飽和鍵的加成反應 基本要求： 掌握以上鹵化劑對不飽和鍵的加成反應的機理、反應條件與產(chǎn)物之間的關系以及應用實例。,一、 鹵素對烯烴的加成反應,概 述 烯烴和鹵素加成，得到1，2-二

3、鹵代物。,氟與烯烴的加成在有機合成上無實用意義。 碘與烯烴的反應不容易發(fā)生，應用亦很少。 氯、溴與烯烴的加成是精細化工領域普遍應用的單元反應技術之一，我們將重點介紹。,F2是鹵素中最活潑的元素，與烯烴的反應非常劇烈，放出大量的熱，易發(fā)生爆炸。常伴隨取代、聚合等副反應，難以得到單純的加成產(chǎn)物。因此，在合成上，烯烴的氟加成應用價值很小。 而且，由于C-F鍵比C-H鍵還穩(wěn)定，氟化物不宜作為有機合成的中間體。,含氟藥物：引入氟原子的方法：鹵素-鹵素置換反應,F2,光引發(fā)下的自由基反應 碘與烯烴的反應不容易發(fā)生。（原因：C-I鍵不穩(wěn)定，碘加成反應是一個可逆過程。,熱穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性都很差,I2,1. 鹵

4、素與烯烴的親電加成反應 （1）反應歷程： 第一步：鹵正離子向 鍵進攻，形成三員環(huán)鹵正離子 或開放式碳正離子的過渡態(tài)。,第二步： 對于過渡態(tài)（1）： 鹵負離子從環(huán)狀鹵正離子的背面向碳原子做親核進攻， 得到一對外消旋體的反式加成產(chǎn)物。,注：鹵負離子究竟從三員環(huán)背面進攻哪一個碳原子， 取決于形成碳正離子的穩(wěn)定性。 碳正離子的穩(wěn)定性：叔仲伯 連有烷基、烷氧基、苯基等給電子基團的烯鍵 碳原子是鹵負離子優(yōu)先進攻的位置。,例1.,主要產(chǎn)物,對于過渡態(tài)（2）： 鹵負離子進攻開放式的碳正離子，得到相當量的順式加成產(chǎn)物。,（2）影響反應的因素： a. 烯鍵鄰近基團 與烯鍵碳原子相連的取代基性質不僅影響著烯鍵極化方

5、向，而且直接影響著親電加成反應的難易程度。 烯鍵碳原子上連有推電子基，有利于烯烴鹵加成反應的進行。反之，若烯鍵碳原子上連有吸電子基團，則不利于反應進行。,推電子基： 如 HO RO CH3CONH C6H5 R,吸電子基： 如 NO2 CN COOH COOR SO3H X,b. 鹵素活潑性 Cl正離子的親電性比Br正離子強，所以，氯與烯烴的加成反應的速度比溴快，但選擇性比溴差。 c. 溶劑 常用溶劑有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶劑。 d. 溫度 反應溫度一般不宜太高，如烯烴與氯的反應，需控制在較低的反應溫度下進行，以避免取代等副反應發(fā)生。

6、,立體化學問題,順式,環(huán)鹵鎓離子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的電負性較大，原子半徑小，因此會出現(xiàn)順式（syn-）加成（why?）,2. 鹵素與烯烴的自由基加成 需要光或自由基引發(fā)劑催化。 光鹵加成反應特別適用于雙鍵上具有吸電子的烯烴、芳環(huán)。 例2：,3. 鹵素與炔烴的加成 得反式二鹵烯烴,二、次鹵酸及其酯對烯烴的加成 次鹵酸與烯烴加成，按照馬氏規(guī)則，鹵素加成在雙鍵的取代較少的一端，生成 -鹵醇。,2.反應機理選擇性與鹵素加成相同。,3. 次鹵酸很不穩(wěn)定，極易分解，需現(xiàn)制現(xiàn)用。 次氯酸或次溴酸可用氯氣或溴素與中性或含汞鹽的堿性水溶液反應而得到。,4.次氯酸酯與烯烴的反應 機理:與次氯酸與烯

7、烴的反應相同。 最常用的次氯酸酯為次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性條件下與烯烴反應。根據(jù)溶劑親核基團的不同，可生成相應的 -鹵醇的衍生物。,三、N-鹵代酰胺與烯烴的加成 是制備 -鹵醇的又一重要方法。 反應歷程與次鹵酸（酯）與烯烴的親電加成類似。 2. 特點： 鹵正離子由質子化的N-鹵代酰胺提供， OH等負離子來自反應溶劑（H2O、ROH、DMSO、DMF)。 3. 四種常用的N-鹵代酰胺： N-溴（氯）代乙酰胺 N-溴（氯）代丁二酰亞胺,4. 定位：遵循馬氏規(guī)則,注：一個從烯烴制備-溴酮的很好方法！,（- 溴醇）,（-溴酮）,例：,四、鹵化氫與烯烴的加成,鹵化氫對烯烴加成，得到鹵素取代的飽和烴

8、。 1.鹵化氫與烯烴的離子型親電加成 （1）反應歷程：,（2）影響反應定位方向的主要因素 a.活性中間體碳正離子的穩(wěn)定性 氫原子加到能形成最穩(wěn)定的碳正離子的那個雙鍵碳原子上。 叔碳正離子 仲碳正離子 伯碳正離子 即： R3C+ R2HC+ RH2C+,b.烯鍵上取代基的電子效應 鹵化氫與烯烴的離子型親電加成是反應的第一步，烯鍵的質子化發(fā)生在電子云密度較大的烯鍵碳原子上。當烯鍵碳原子上連有推電子取代基時，加成方向符合馬氏規(guī)則；連有吸電子基時，加成方向反馬氏規(guī)則。,2. 溴化氫對烯烴的自由基加成歷程,反應的定位：反馬氏規(guī)則 碳自由基的穩(wěn)定性順序：叔R3C 仲R2HC 伯RH2C 碳自由基可與苯環(huán)、

9、烯鍵、烴基發(fā)生共軛或超共軛效應 而得到穩(wěn)定，故溴傾向于加在含氫較多的烯烴碳原子上。,注：只有溴化氫才能和烯烴發(fā)生自由基型親電加成反應！ 在過氧化物存在或光照的條件下，烯烴和溴化氫發(fā)生自由基型加成反應并得到反馬氏規(guī)則的產(chǎn)物，這一研究無論是在理論還是在工業(yè)上都有非常廣泛的應用。 利用烯烴加溴化氫的離子型親電加成途徑和自由基型加成途徑，我們可以有選擇性的制備兩種類型結構的溴代物。,3. 鹵化氫對炔烴的加成,五、不飽和烴的硼氫化-鹵解反應,反馬氏加成 炔烴的硼氫化鹵解反應來說，反應產(chǎn)物的立體化學常隨鹵化劑和反應條件不同而異。如1辛炔經(jīng)過硼氫化，用碘和氫氧化鈉水溶液作用生成E碘代烯烴。,第二節(jié) 烴類的鹵

10、取代反應,學習內(nèi)容： 鹵素、N-鹵代酰胺及其它的鹵化劑對烯丙位、芐位和芳環(huán)上的氫的取代反應。 基本要求： 掌握各類反應的反應機理、反應條件、影響反應的主要因素以及在精細化工中的應用。,一、脂肪烴的鹵取代反應,1. 烯丙位碳原子上的鹵取代反應,2. 芐位碳原子上的鹵取代反應,二、芳烴的鹵取代反應,一、脂肪烴的鹵取代反應 1.飽和脂肪烴上的鹵取代反應 飽和脂肪烴上的氫原子活性比較小，需在高溫、光照或自由基引發(fā)劑的存在下，才能發(fā)生鹵取代反應。經(jīng)歷自由基歷程。 烷烴中氫原子的活潑性順序是：叔氫仲氫伯氫！ 自由基的穩(wěn)定性順序：321 CH3 不同鹵素與烷烴進行鹵化反應的活性順序為：FClBrI 烷烴鹵化

11、時，鹵原子的選擇性是I Br Cl F,2. 烯丙位和芐位碳原子上的鹵取代反應 烯丙位和芐位氫原子比較活潑，在高溫、光照或自由基引發(fā)劑的存在下，容易發(fā)生鹵取代反應。,反應機理：自由基反應,影響反應的因素 （1）取代基 a. 芐位及其鄰、對位，或烯丙位上若接有給電子基團，活性中間體碳自由基的穩(wěn)定性加強，反應增快；反之，接有吸電子基團，反應受阻。 如：芐位二鹵代物的制造比一鹵代物困難的多，原因正是如此。,b.反應物分子中若存在多種烯丙位C-H鍵，同樣，因碳自由基穩(wěn)定性的關系，它們反應活性順序為： 叔碳自由基仲碳自由基伯碳自由基,（2）鹵化試劑 常用的鹵化試劑有鹵素、次氯酸叔丁酯、N-溴（氯）代丁二

12、酰亞胺等。其中， NBS、NCS有選擇性高、副反應少等優(yōu)點。 （3）溫度 烯丙位鹵代一般在高溫下進行，低溫有利于烯鍵與鹵素的加成。芐位氫原子的鹵代同樣如此。,（4）溶劑 反應大多采用無水非極性惰性溶劑，如四氯化碳、苯、石油醚等。反應若是液體，也可不用溶劑。,二、芳烴的鹵取代反應 1. 反應機理：離子型親電取代反應 首先由極化了的鹵素分子或鹵正離子向芳環(huán)做親電進攻，形成-絡合物以及 -絡合物，然后很快失去一個質子而得鹵代芳烴。,2. 親電試劑的主要形式 a.在反應中被極化的鹵素分子 b.在催化劑（如路易絲酸等）作用下發(fā)生極化的鹵素分子 c.由鹵化劑提供的鹵素正離子如NBS、HOX、?；嘻u酸酐等

13、 d.其他形式的親電試劑分子（如鹵代酰胺等）,3. 影響反應的因素： （1）芳烴取代基： 芳環(huán)上取代基的電子效應對芳烴鹵代的難易及鹵代的位置均有很大的影響。 芳環(huán)上連有給電子基，鹵代容易進行，且常發(fā)生多鹵代現(xiàn)象。但適當?shù)倪x擇和控制反應條件，可使反應停止在單、雙鹵代階段。,芳環(huán)上若連有吸電子基團，反應較困難。一般需用Lewis酸催化，并在較高的溫度下進行鹵代，或采用活性較大的鹵化試劑。,（2）芳核： 含多余電子的芳雜環(huán)（如吡咯、呋喃、噻吩），鹵代反應比苯容易進行。反之，缺 電子的芳雜環(huán)（如吡啶），鹵代反應比苯難。,注：具有推電子基的吡啶絡合物的鹵取代反應比較容易，可在較溫和的條件下進行。,（3）

14、鹵化試劑： F2 直接用F2與芳烴作用制取氟代芳烴，反應非常劇烈，需在氮氣或氬氣稀釋下于-78 下進行，故無實用意義。 I2 單獨使用I2對芳烴進行碘代反應效果不好，由于反應生成的碘化氫具有還原性，可使碘代產(chǎn)物可逆轉化又成為原料芳烴。 （1）去除HI： a.加入氧化劑 b.加入堿性緩沖物質 c.加入金屬氧化物 （2）采用強碘化劑，如ICl(一氯化碘）等來提高碘正離子濃度。,二、羧酸的-鹵取代反應,一、醛、酮的-鹵取代反應,第三節(jié) 羰基化合物的鹵取代反應,學習內(nèi)容： 鹵化劑對羰基位氫的鹵取代反應。,一、醛、酮的-鹵取代反應,羰基的-H 比較活潑，在酸或堿的催化下，可被鹵原子取代，生成-鹵代羰基化

15、合物。,1. 酮的- 鹵取代反應,反應歷程: 離子型親電取代反應 注: 反應歷程與催化劑的性質有關。,一般來說，羰基化合物在酸（包括Lewis酸）或堿（無機或有機堿）催化下，轉化為烯醇形式，才能和親電的鹵化劑反應。,（1）酸催化的-鹵取代，需要適量的堿的參與，以幫助-H的脫去。 例：苯乙酮的溴化,（2）在酸催化下不對稱酮的-鹵代主要發(fā)生在與推電子基相連的-碳原子上 ，因為推電子基有利于酸催化下烯醇的穩(wěn)定。,注：在位上具鹵素等吸電子基時，鹵代反應受到抑制，故同一個-碳原子上引入第二個鹵原子相對困難。,（3）而堿催化反應， -鹵代容易在與吸電子基相連的-碳原子上進行，反應進行到位徹底鹵代為止。,甲

16、基酮化合物降解生成少一個碳原子的羧酸的有效方法！,四溴環(huán)己二烯酮（不發(fā)生雙鍵加成反應）,不飽和酮的鹵取代反應,2. 醛的-鹵取代反應,在酸或堿的催化下，醛基碳原子上的氫和-碳原子上的氫都可以被鹵素取代，而且，還可能有其它聚合等副反應發(fā)生。,對于無-氫原子的芳香醛，可利用這一性質，用鹵素直接取代醛基碳原子上的氫原子，生成相應酰鹵。,為了得到預期的-鹵代醛，一般可將醛轉化成烯醇酯，然后再與鹵素反應。,在少量1，4-二氧六環(huán)存在下，于-125 ，使醛與溴和二氧六環(huán)的絡合物反應,2. 鹵代銅與醛反應，可以較高收率得到-鹵代醛,二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應,三、羧酸或衍生物的-鹵取代反應,（1）機理：

17、離子型親電取代反應 (同上) （2）特點： 羧酸的-氫原子的不夠活潑,一般需將羧酸先轉化成-氫原子活性較大的酰氯或酸酐，然后再用鹵素或 N-溴代丁二酰亞胺等鹵化劑進行-鹵代。,還可以使羧酸在催化量的三鹵化磷或紅磷的存在下與鹵素反應 。,第四節(jié) 鹵素的置換反應,學習內(nèi)容： 學習鹵化劑SOX2，HX，有機磷鹵化物等對醇羥基、酚羥基、羧羥基的置換反應，以及其它官能團化合物（鹵化物、芳香重氮鹽化合物）的鹵置換反應，掌握各類鹵化劑的反應特點和應用范圍。,1.鹵素置換羥基,2.鹵化物之間的鹵素置換,概 述,3.鹵素置換羧基,4.芳香重氮鹽化合物的鹵素置換反應,一、醇的置換反應 1. 醇與氫鹵酸的反應,(1

18、) 可逆反應 使用醇或氫鹵酸過量，并不斷的將產(chǎn)物或生成的水從平衡混合物中移走，可使反應加速，產(chǎn)率提高。 去水劑包括：H2SO4、H3PO4、無水ZnCl2，CaCl2 恒沸帶水劑：苯、環(huán)己烷、甲苯、氯仿等,(2) 反應活性： 醇： 芐醇、烯丙醇 叔醇 仲醇 伯醇 HX：HI HBr HCl,(3) 醇與碘的置換反應,注：HI 有較強的還原性，易將反應生成的碘代烴還原生成烴 醇的碘置換一般用 KI / H3PO4 作為還原劑，也可以用 I2 / P 的辦法,（4）醇的氯置換反應 活性較大的叔醇、芐醇可直接用濃鹽酸或 HCl 氣體，而伯醇常用 濃HCl -ZnCl2 進行反應。,濃HCl-ZnCl

19、2 : Lucas 試劑,2. 醇與氯化亞砜（SOCl2 ) 的反應,優(yōu)點： 反應中生成的氯化氫和二氧化硫均為氣體，易揮發(fā)除去而無殘留，經(jīng)直接蒸餾可得純的鹵化烴。,（1）反應中加入少量有機堿（如吡啶）做催化劑。可加快反應速度。,（2）SOCl2 與DMF（二甲基甲酰胺）合用，反應速度和選擇性均大大提高。,3. 醇與鹵化磷的反應,4 與其它鹵化劑,選擇性的鹵化芐位與烯丙位-OH,二、酚羥基的鹵素置換反應 酚羥基的活性小，在醇置換反應中應用的HX和SOCl2均不能在酚的置換反應中有滿意的效果。 一般需用強鹵化劑， 如 PCl5 PCl5 / POCl3 的混合物, 或有機磷鹵化物。 活性： PCl5 POCl3 POCl3 活性弱，可用于雜環(huán)化合物的鹵置換反應。,（1） PCl5與酚羥基的鹵置換反應溫度不宜過高 原因：PCl5受熱易離解，溫度越高，離解程度越大，置換能力越低。,（2）缺電子雜環(huán)上羥基的鹵置換反應相對比較容易。如喹啉環(huán)上羥基的鹵置換。,（3）置換活性較小的酚羥基，可使用有機磷鹵化物。這些試劑沸點較高，可在較高溫度和不加壓的條件下進行鹵化。,三、醚的鹵置換反應 氫鹵酸(HI、KI/H3PO4、HBr)、路易斯酸(BF3、BBr3、BCl3)等。直鏈醚很難發(fā)生此反應，主要是環(huán)