肺感染抗生素治療.ppt

1、肺部感染 抗菌藥物的應(yīng)用,概述,肺部感染是人類最常見的疾病之一,也是人類死亡的主要原因之一。 據(jù)報告，美國每年約有4百萬肺炎病例發(fā)生，其中有18%36%的病例需要住院，約5萬病例死亡。 抗菌藥物的應(yīng)用使許多肺部感染得到了控制和改善。,概述,近十年來肺部感染的病原學(xué)已發(fā)生了改變，一些新的病原體被發(fā)現(xiàn)，一些原來少見的病原體已成為肺部感染的重要原因，同時耐藥菌株也不斷增加。 許多新的抗菌藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，特別是內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類及氟喹諾酮類藥物發(fā)展更為迅速。,概述,抗生素：一般是指“由微生物產(chǎn)生的，極微量即具有選擇性地抑制其它微生物或癌細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)”，如青霉素G；經(jīng)化學(xué)方法改造已知抗生素而獲

2、得者稱為半合成抗生素，如苯唑西林。 抗菌藥物：包括抗生素及以化學(xué)方法合成的具有抗菌作用的藥物，如氟喹諾酮類、磺胺藥。 抗感染藥物：治療各種病原體所致感染的藥物。 抗微生物藥物：不包括抗蠕蟲藥物在內(nèi)。 化療藥物：包括抗微生物藥物和抗腫瘤藥物。,概述,抗菌藥物的分類,1、內(nèi)酰胺類：青霉素類、頭孢菌素類、非典型內(nèi)酰胺類（頭霉素類、氧頭孢類、單環(huán) 內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類、內(nèi)酰胺酶抑制劑) 2、氨基糖苷類 3、大環(huán)內(nèi)酯類 4、喹諾酮類 5、其它抗菌藥物：四環(huán)素類、氯霉素類、林可霉素類、糖肽類、利福霉素類、磺胺類、甲硝唑等。,內(nèi)酰胺類(Beta-lactam antibiotics),內(nèi)酰胺類是指化學(xué)結(jié)構(gòu)式

3、中具有內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素,通過干擾細(xì)胞壁合成而殺滅細(xì)菌; 這一作用是通過作用于細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（Penicillin-binding protein，PBP）而實現(xiàn)的，主要是PBP1和PBP3。 此類藥物具有抗菌活性強、毒性低(因為其作用機制在于抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，而人類細(xì)胞無細(xì)胞壁)、臨床療效好等優(yōu)點，廣泛應(yīng)用于各種細(xì)菌感染。,內(nèi)酰胺類-青霉素類（Penicillins）,由青霉菌發(fā)酵液中提取或進一步半合成制取的以青霉烷為母核的內(nèi)酰胺類抗生素。 為繁殖期殺菌劑。 在大多數(shù)組織中均能達(dá)到極好的組織水平,但為達(dá)到腦脊液適當(dāng)濃度則需給予較大劑量。 對人類的毒副作用小,主要副作用為過敏

4、反應(yīng)，注射用藥前應(yīng)做皮試，全身大劑量應(yīng)用有可能引起“青霉素腦病”。,內(nèi)酰胺類-青霉素類,內(nèi)酰胺類-青霉素類,內(nèi)酰胺類-青霉素類,內(nèi)酰胺類-青霉素類,內(nèi)酰胺類頭孢菌素類（Cephalosporins）,由冠頭孢菌的培養(yǎng)液中分離出的頭孢菌素C為，經(jīng)半合成制得的一類具有頭孢烯（Cephem）母核的內(nèi)酰胺類抗生素. 根據(jù)其對內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性和抗菌作用特點可分為四代。 抗菌譜廣、耐青霉素酶、臨床療效高、毒性低。組織分布較廣，但只有頭孢呋肟和第三代頭孢菌素（頭孢哌酮除外）能透過血腦屏障。 本類藥物與青霉素有6%9%的交叉過敏反應(yīng)。,內(nèi)酰胺類-頭孢菌素類,內(nèi)酰胺類-頭孢菌素類,內(nèi)酰胺類-頭孢菌素類,內(nèi)酰胺類

5、-頭孢菌素類,內(nèi)酰胺類-頭孢菌素類,內(nèi)酰胺類-頭孢菌素類,內(nèi)酰胺類-頭霉素類,頭霉素類（Cephamycins）：化學(xué)結(jié)構(gòu)與頭孢霉素相仿，但在頭孢烯母核7-位C上有一個反式甲氧基（頭孢菌素在7位和氫結(jié)合），故又稱甲氧頭孢菌素，此可增強抗生素對 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，故對內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較多數(shù)頭孢菌素為強。 抗菌性能類似頭孢菌素，目前習(xí)慣上將其歸為第二代頭孢菌素。,內(nèi)酰胺類-頭霉素類,內(nèi)酰胺類-氧頭孢烯類,氧頭孢烯類（Oxacephems）：系指一類合成的具有氧頭孢烯（Oxacephem）母核的抗生素。 主要品種有拉氧頭孢（Moxalactam, Latamoxef，噻嗎啉）和氟氧頭孢（Flomox

6、ef，氟嗎啉），因拉氧頭孢的副作用較大，可影響凝血機制導(dǎo)致出血，現(xiàn)已少用。 抗菌性能類似頭孢菌素，但對厭氧菌的作用超過一三代頭孢菌素，氟氧頭孢還對MRSA有較強的抗菌作用。 通常按頭孢菌素分代將其列入第三代頭孢菌素。,內(nèi)酰胺類-單環(huán)內(nèi)酰胺類,單環(huán)內(nèi)酰胺類（Monobactams）：簡稱單酰胺類，系由紫色桿菌的培養(yǎng)液中提取的。 主要品種為氨曲南（Aztreonam，君克單），另有卡蘆莫南（Carumonam）等。 對 內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定。 只對G-需氧菌有強大抗菌活性，而對G+菌和厭氧菌無作用，對綠膿桿菌作用與頭孢哌酮相仿。 與青霉素和頭孢菌素類極少發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。 對腸道正常菌群(尤其是厭氧菌

7、)影響小，二重感染少見。,內(nèi)酰胺類-碳青霉烯類,碳青霉烯類（Carbopenem）：為一組具有碳青霉烯母核的新型內(nèi)酰胺抗生素。 抗菌譜廣，對內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定，對G+菌（包括MRSA）、G-菌（包括綠膿桿菌和不動桿菌）、厭氧菌（如脆弱類桿菌）均有極強的抗菌活性，但對嗜麥芽窄食單孢菌耐藥。 在體內(nèi)易被近端腎小管刷狀緣中的去氫肽酶（DHP-I）代謝滅活，故需與酶抑制劑合用。 因可引起頭昏、頭痛及抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，故一般不用于治療細(xì)菌性腦膜炎。,內(nèi)酰胺類-碳青霉烯類,泰能（Tienam）：亞胺培南（亞胺硫霉素，Imipenem）與西司他?。–ilastatin）以1：1比例的合劑，0.51.0，q6

8、hq12h（一日不超過4g）。 美平（美洛培南，Meropenem），對腎臟脫氫肽酶的穩(wěn)定性明顯增強，故無需聯(lián)用該酶抑制劑，對G-菌作用更強，0.51.0，q6hq12h ，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)降低。 克倍寧（Carbenin）：盤尼培南（Panipenem 250mg）與倍他米隆（Betamipron 250mg）按1：1配制的合劑，每日12g，分兩次靜滴。,內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺酶抑制劑,內(nèi)酰胺酶抑制劑（Lactamase inhibitors）：能與內(nèi)酰胺酶較緊密結(jié)合，使此酶不與內(nèi)酰胺類作用，保持抗生素活性，其作用是不可逆的。 葡萄球菌、大腸桿菌、假單胞菌等可產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶，故酶抑制劑對這些細(xì)

9、菌產(chǎn)生的酶有抑制作用，肺炎鏈球菌等是不產(chǎn)酶菌，理論上講不需酶抑制劑。 目前常用的有克拉維酸（棒酸，Clavulanic acid）、舒巴坦（青霉烷砜，Sulbactam）和他唑巴坦（Tazobactam）等.,內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺酶抑制劑,本身抗菌活性差，單獨應(yīng)用于感染性疾病往往無效，常與 內(nèi)酰胺類抗生素制成復(fù)合制劑，可使青霉素和頭孢霉素的最低抑菌濃度（MIC）明顯下降，藥效明顯增強，抗菌譜有一定程度地擴大，并可使產(chǎn)酶菌株對藥物恢復(fù)敏感。 內(nèi)酰胺類與酶抑制劑組成復(fù)合制劑須滿足下列2個原則：配伍后毒性不增加且有良好的協(xié)同殺菌作用；兩藥的藥代動力學(xué)特征應(yīng)非常相似，如達(dá)峰時間、排泄途徑、臟器中的濃度與分

10、布等。,內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺酶抑制劑,內(nèi)酰胺類-非典型內(nèi)酰胺類（酶抑制劑）,氨基糖苷類（Aminoglycosides）,氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌（如鏈霉素）或小單孢菌（如慶大霉素）獲得或經(jīng)半合成取得的一類堿性抗生素，其分子結(jié)構(gòu)中都有一個氨基環(huán)和多個氨基糖分子，有配糖鍵相連接。 作用于細(xì)菌體內(nèi)的核糖體，抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成的全過程，并破壞細(xì)胞膜的完整性，對細(xì)菌靜止期的細(xì)胞殺滅作用較強。 本類藥物與內(nèi)酰胺類合用有協(xié)同作用，為內(nèi)酰胺類使細(xì)菌細(xì)胞壁受損后本類藥物易于進入細(xì)菌體內(nèi)而作用于靶位所致。,氨基糖苷類,氨基糖苷類抗菌譜廣，主要作用于G-桿菌（如肺炎桿菌等，對綠膿桿菌也有一定作用），對G+球菌（主

11、要是金葡菌）和結(jié)核菌也有較強的抗菌活性，但對G+球菌的作用不如青霉素，對腸球菌的活性較低，對厭氧菌完全無效。 氨基糖苷類殺菌作用強而迅速，且具有抗生素后效應(yīng)（PAE），可達(dá)28小時，故在腎功能正常者中可每日一次靜脈滴注或肌肉注射，可提高療效，減少毒性（血谷濃度減低，腎皮質(zhì)及內(nèi)耳淋巴液中藥物積聚量較少）。,氨基糖苷類,氨基糖苷類的副作用主要為聽力減退和腎功能減退，前者常呈進展性并有可能為永久性，而后者則大多數(shù)情況下屬可逆的，同時應(yīng)用速尿等藥物可加重這些損害。 氨基糖苷類也可阻滯神經(jīng)肌肉接頭而引起呼吸衰竭（每次靜滴時間不宜少于1小時）、心肌抑制及周圍血管性血壓下降。 因?qū)+球菌除金葡菌外缺乏活性

12、，故對院外獲得性肺部感染的兒童及青壯年多無指征和效果，且有耳、腎毒性，應(yīng)予避免或不宜單獨應(yīng)用。,氨基糖苷類,氨基糖苷類,大環(huán)內(nèi)酯類（Macrolides）,大環(huán)內(nèi)酯類是一類具有1416碳內(nèi)酯環(huán)共用化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗菌藥物，通過阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA位移而抑制細(xì)菌蛋白的合成。 主要作用于需氧G+球菌（包括金葡菌）、G-球菌（如卡他莫拉菌、腦膜炎球菌）、某些厭氧菌（脆弱類桿菌和梭桿菌屬除外），以及軍團菌、支原體、衣原體等。 與氨基糖苷類、喹諾酮類等相似，有抗生素后續(xù)作用（PAE）。,大環(huán)內(nèi)酯類,大環(huán)內(nèi)酯類,新型(第二代)大環(huán)內(nèi)酯類，如羅紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素等抗陽性球菌的作用與紅霉素相似或稍差，但對

13、對流感嗜血桿菌、軍團菌、支原體、衣原體、淋球菌等比紅霉素的作用增強。 組織穿透性增強，血藥濃度與組織濃度（特別是吞噬細(xì)胞）明顯提高（如阿奇霉素可超過血清濃度的10100倍 ），延長了消除半衰期與組織內(nèi)半衰期，口服不易被胃酸破壞，生物利用度提高，不良反應(yīng)也明顯減少。 一般認(rèn)為，大環(huán)內(nèi)酯類為抑菌劑，但目前認(rèn)為新型大環(huán)內(nèi)酯類對某些細(xì)菌也具有殺菌作用。,大環(huán)內(nèi)酯類,過去認(rèn)為本類屬速效抑菌劑，不應(yīng)與屬速效(繁殖期）殺菌劑的內(nèi)酰胺類合用，以免相互拮抗而減低療效。 目前認(rèn)為如內(nèi)酰胺類應(yīng)用劑量較大，或本類藥物劑量較高而具有殺菌作用時，或在用藥順序上內(nèi)酰胺類先于大環(huán)內(nèi)酯類，則不會發(fā)生拮抗作用，而且也無證據(jù)表明兩

14、者合用可產(chǎn)生拮抗作用（僅臨床上曾報道青霉素與金霉素聯(lián)合治療肺炎鏈球菌腦膜炎病死率71.4%高于單一大劑量青霉素組30.2%，但可比性不詳），相反新近報道聯(lián)合應(yīng)用者療效提高。,喹諾酮類(Quinolones),喹諾酮類為全合成抗菌藥物,由于該類藥物中均具有喹諾酮的基本結(jié)構(gòu),故由此而命名。 該類藥物主要通過拮抗細(xì)菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶，從而阻斷細(xì)菌DNA的復(fù)制而產(chǎn)生快速殺菌作用。 自1962年合成第一個喹諾酮類藥物萘啶酸以來，現(xiàn)已有許多新品種用于臨床，目前臨床應(yīng)用的主要為含氟的第三代喹諾酮類。,喹諾酮類,此類藥物抗菌譜廣，尤其對G-桿菌（包括綠膿桿菌和嗜軍團菌）有較好的抗菌活性，對G+球菌（包括產(chǎn)酶金葡

15、菌）、支原體、衣原體、結(jié)核桿菌也有效。 這類藥物中，以環(huán)丙沙星作用較強，新合成的司氟沙星對G-桿菌的作用類似與環(huán)丙沙星，但對G+球菌及支原體等作用更強，對結(jié)核桿菌的作用也明顯增強（約為環(huán)丙沙星的3倍，氧氟沙星的10倍）。 血清半衰期長，并有抗生素后續(xù)作用（PAE）。,喹諾酮類,喹諾酮類的不良反應(yīng)主要為消化道癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（如失眠、抽搐等，因抑制中樞神經(jīng)介質(zhì)-氨基丁酸與受體結(jié)合）以及光敏反應(yīng)（司氟沙星較常見）等，癲癇等患者應(yīng)慎用。 因在幼年動物實驗中大劑量曾導(dǎo)致軟骨損害，故不宜用于孕婦、16歲以下兒童。 部分藥品可引起較重的不良反應(yīng)，如溶血性尿毒綜合征（替馬沙星，Temafloxacin

16、）、Q-T間期延長（格帕沙星，Grepafloxacin）、急性肝壞死（曲伐沙星，Trovafloxacin）等，已被淘汰。,喹諾酮類,喹諾酮類,其它抗菌藥物,其它抗菌藥物,肺部感染病原學(xué)的確定,痰病原體培養(yǎng)： 存在問題：(1)約10%30%的患者無痰；(2)口咽部寄居大量正常菌群，尤其是住院患者口咽部G-菌明顯增加，痰易被污染而影響結(jié)果；(3)約15%30%患者在痰檢前已用過抗生素，肺炎球菌和流感嗜血桿菌等很難檢出；(4)軍團菌、肺炎支原體、衣原體和病毒等用傳統(tǒng)培養(yǎng)方法不能發(fā)現(xiàn)；(5) 一些有創(chuàng)性檢查不可能普遍采用。痰病原體培養(yǎng)結(jié)果與實際感染病原符合率不高。 盡管如此，痰病原學(xué)檢查在臨床上仍

17、最為常用。,肺部感染病原學(xué)的確定,痰直接涂片：對肺部感染的初期評價有用，每低倍視野中中性粒細(xì)胞數(shù)超過25個并且鱗狀細(xì)胞數(shù)少于10個為痰液合格的標(biāo)準(zhǔn)。 下呼吸道標(biāo)本侵入性診斷技術(shù)：（1）經(jīng)支氣管鏡吸引（TBA）、經(jīng)氣管針吸(TTA）、保護性標(biāo)本刷（PSB）、插入性套管（PTC）、經(jīng)胸壁肺活檢（TLA）及支氣管肺泡灌洗術(shù)(BAL)。 血液與胸水檢查：常規(guī)檢查及培養(yǎng)。 血清學(xué)試驗：回顧性診斷。,經(jīng)驗性治療,由于肺部感染的臨床與X線缺乏特異性，故對肺部感染來說，臨床醫(yī)生應(yīng)努力爭取作病原學(xué)檢查，并根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇最敏感的藥物抗感染治療。 但是，由于肺部感染的病原學(xué)檢查需要一定時間，而且即使采用廣泛的

18、診斷技術(shù)，仍約有50%病人的病原體無法確定，因此肺部感染的初始治療通常是經(jīng)驗性的。,經(jīng)驗性治療,抗生素的選擇應(yīng)當(dāng)根據(jù)： 是社區(qū)獲得性（CAP）還是醫(yī)院獲得性（NP）感染； 是否存在基礎(chǔ)疾病，如COPD、糖尿??； 疾病的嚴(yán)重程度等； 本地區(qū)肺部感染病原體流行病學(xué)特點； G染色涂片情況。,CAP的抗菌治療,社區(qū)獲得性肺炎（Community-acquired pneumonia，CAP）是指在醫(yī)院外所患的感染性肺實質(zhì)炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后平均潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎,占肺部感染的90%以上。 肺炎球菌仍是目前最常見病原體，其次為流感嗜血桿菌、肺炎衣原體、肺炎支原體及嗜軍團菌等。

19、對CAP的經(jīng)驗性治療，大多數(shù)國家仍以青霉素為首選，但美國等則以紅霉素類為首選，中國耐青霉素的肺炎球菌較低（5%15%），主張用青霉素類。,CAP的抗菌治療,建議住院治療： 年齡65歲； 存在基礎(chǔ)疾病或相關(guān)因素：COPD，糖尿病、慢性心、腎功能不全等； 體征異常：RR30次/分，HR120次/分，BP40C或35C，意識障礙等； 實驗室或影象學(xué)異常：WBC20109/L或4109/L；PaO260mmHg或PaO2/FiO2300或PaCO250mmHg；血Scr106mol/L或BUN7.1mol/L，敗血癥或DIC證據(jù)；X線病變累及一個肺葉以上，病灶迅速擴散或出現(xiàn)胸腔積液等。,CAP的抗菌治

20、療,重癥CAP標(biāo)準(zhǔn)： 1、意識障礙； 2、呼吸頻率30次/分； 3、血氧分壓（PaO2）60mmHg，PaO2/吸氧濃度（FiO2）300mmHg，需要機械通氣； 4、血壓90/60mmHg； 5、胸片顯示雙肺或多肺葉累及，或陰影在48小時內(nèi)增加50%以上； 6、少尿：尿量20ml/h，或需要透析的急性腎功能衰竭。,CAP的抗菌治療,CAP的抗菌治療,NP的抗菌治療,醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）亦稱醫(yī)院內(nèi)肺炎(Nosocomial pneumonia，NP)是指患者入院時不存在，也不處感染潛伏期，而于入院48小時后在醫(yī)院(包括老年護理院、康復(fù)院)內(nèi)發(fā)生的肺炎。 NP發(fā)病率約為1.0%1.5%，IC

21、U內(nèi)約為15%20%，機械通氣者高達(dá)18% 60%，病死率超過50%。 NP病原體主要是內(nèi)源性的，革蘭陰性桿菌(GNB)占總數(shù)的60%以上，而腸桿菌科細(xì)菌超過半數(shù)，其中最常見的是綠膿桿菌、肺炎桿菌、大腸桿菌等，但近年來G+球菌在NP中有增加趨勢 。,NP的抗菌治療,輕中癥：一般情況良好，早發(fā)性發(fā)?。ㄈ朐?天，機械通氣4天），無高危因素，生命體征穩(wěn)定（老年、昏迷、久住ICU等），器官功能無明顯異常。 重癥：同CAP。晚發(fā)性發(fā)?。ㄈ朐?天，機械通氣4天）和存在高危因素者，即使不完全符合重癥肺炎規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)，也視同重癥。,NP的抗菌治療,NP的抗菌治療,在重癥醫(yī)院獲得性肺炎（NP），尤其是呼吸機相關(guān)性肺

22、炎（VAP），目前主張應(yīng)用“重錘猛擊（hitting hard）”或“降階梯治療（De-Escalation Therapy）”原則，即早期應(yīng)用強有力的廣譜抗生素，然后在得到藥敏結(jié)果后縮窄抗菌譜。,針對病原體的抗感染治療,呼吸道特殊感染的治療,老年性肺炎：以G-桿菌為多數(shù)，其中以流感嗜血桿菌多見，其次是肺炎克雷伯桿菌、綠膿桿菌、大腸桿菌等，可選用阿莫西林、第二、三代頭孢菌素、氟喹諾酮等。 反復(fù)應(yīng)用抗菌藥物者：口咽部及呼吸道中的肺炎球菌、溶血性鏈球菌等易被殺滅，肺部感染大多由G-桿菌、耐藥菌、耐青霉素金葡菌、真菌、結(jié)核菌等引起，抗生素的選擇應(yīng)考慮這些病原體的可能。,呼吸道特殊感染的治療,吸入性肺部感染者：據(jù)估計，口咽部通常寄生200種以上菌種，唾液中約含有108個/ml厭氧菌，107個/ml需氧菌，厭氧與需氧菌比例為10:1。統(tǒng)計結(jié)果表明，院外吸入性肺炎單純厭氧菌感染約60%，厭氧菌與需氧菌混合感染約30%；院內(nèi)吸入性肺炎混合感染約50%，單純厭氧菌感染約17%，因此應(yīng)選擇含蓋抗厭氧菌作用的抗生素。 氣管切開或氣管插管者：易發(fā)生綠膿桿菌和其它G-桿菌混合感染，應(yīng)選擇含抗綠膿桿菌的藥物。,呼吸道特殊感染的治療,支氣管擴張：急性發(fā)作時綠膿桿菌常常是主要致病菌，故對反復(fù)發(fā)作