計算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計

1、計算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計,藥物：是人類用來預(yù)防、治療、診斷疾病，或?yàn)榱苏{(diào)節(jié)人體功能、提高生活質(zhì)量、保持身體健康的化學(xué)品。 新藥需求：對生活水平要求提高；對新疾?。℉IV、SARS、H1N1）的診斷與治療；耐藥性。 藥物的設(shè)計與研發(fā)：成為一門新的學(xué)科。,我國制藥業(yè)目前狀況：以仿制為主，自己創(chuàng)制的新藥僅占2-3。 藥物研發(fā)的時間和費(fèi)用：一種新藥，花費(fèi)1012年，耗資10億美元。 計算機(jī)輔助藥物設(shè)計：發(fā)展新的理論計算方法，從傳統(tǒng)偶然發(fā)現(xiàn)到計算機(jī)輔助設(shè)計。,新藥研究的三個重要階段,先導(dǎo)( 導(dǎo)向) 化合物( Lead compound) 的發(fā)現(xiàn); 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化研究; 臨床與開發(fā)研究。,新藥物研究的主要

2、途徑,天然產(chǎn)物的獲得( 先導(dǎo)藥物主要來源) ; 現(xiàn)有藥物的開發(fā)( 包括部分結(jié)構(gòu)改造) ; 生理學(xué)機(jī)理研究( 包括代謝研究) ; 90年代誕生了組合化學(xué)( Combinatorial Chemistry ) ； 偶然發(fā)現(xiàn)與隨機(jī)篩選 藥物合理設(shè)計與高通量篩選( Mass Screening or High Throughput Screening ),青霉素的發(fā)現(xiàn),1928年的一天，弗萊明和往常一樣，一到實(shí)驗(yàn)室，便觀察培養(yǎng)皿里的葡萄球菌的生長情況。突然，他發(fā)現(xiàn)一個培養(yǎng)皿里生長了一團(tuán)青綠色的霉。 他注意到，青霉周圍呈現(xiàn)出一片清澈。弗萊明立刻意識到，這是葡萄球菌被殺死的跡象。 為了證實(shí)自己的判斷，弗萊

3、明用吸管從培養(yǎng)皿中吸取了一滴溶液，涂在干凈的玻璃上，然后放在高倍顯微鏡下觀察。結(jié)果，溶液里一個葡萄球菌也沒有。 發(fā)現(xiàn)，青霉所分泌的物質(zhì)，對白喉菌、炭疽菌等，都有強(qiáng)效的殺菌效果。,計算機(jī)輔助藥物設(shè)計,傳統(tǒng)藥物設(shè)計具有很大的盲目性，一般平均要篩選10000種化合物以上才能得到一種新藥，因此開發(fā)效率很低。 隨著計算機(jī)技術(shù)及計算化學(xué)、分子生物學(xué)和藥物化學(xué)的發(fā)展，藥物設(shè)計進(jìn)入了理性階段，它是依據(jù)生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)以及遺傳學(xué)等生命科學(xué)的研究成果，針對潛在的藥物設(shè)計靶點(diǎn)，并參考其它類源性配體或天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，利用計算化學(xué)和分子模擬方法設(shè)計出合理的藥物分子。,白血病,青光眼,藥物設(shè)計目標(biāo)： 設(shè)

4、計一個與受體結(jié)合能力強(qiáng)的化合物,依據(jù)酶催化反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)設(shè)計,計算受體與配體相互作用的方法,量子化學(xué)法QM 分子力學(xué)MM 量子化學(xué)與分子力學(xué)結(jié)合方法QM/MM,分子力學(xué)方法,分子力學(xué)優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)： 計算速度快 概念清楚，便于理解及應(yīng)用 缺點(diǎn)： 不能處理電荷的極化現(xiàn)象 不能很好處理金屬原子 不能處理化學(xué)鍵的斷裂,0.51.0,類藥5規(guī)則,類藥五原則，是輝瑞公司資深藥物化學(xué)家Christopher A. Lipinski在1997年提出的篩選類藥分子的五條基本法則，符合Lipinski規(guī)則的化合物會有更好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，在生物體內(nèi)代謝過程中會有更高的生物利用度，因而也更有可能成為口服藥物。類藥五原

5、則（rule of five）也稱為Lipinski規(guī)則，其內(nèi)容如下：一個小分子藥物中要具備以下性質(zhì) 1.分子量小于500； 2.氫鍵給體數(shù)目小于5； 3.氫鍵受體數(shù)目小于10； 4.脂水分配系數(shù)小于5； 5.可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過10個。,類藥5規(guī)則,在長期的實(shí)踐過程中，藥物化學(xué)家們對Lipinski規(guī)則作出簡化，形成“四規(guī)則”和“三規(guī)則”，但是四規(guī)則和三規(guī)則有時仍然被稱作“五規(guī)則”，這里的五指的是各條規(guī)則的判別值均為5或500。簡化后的四規(guī)則去掉了關(guān)于可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量限制；三規(guī)則進(jìn)一步去掉了對氫鍵受體數(shù)量的限制。這是根據(jù)口服藥物總結(jié)出的經(jīng)驗(yàn)型規(guī)律，是小分子藥物設(shè)計的有效指導(dǎo)原則。,脂水分配系數(shù)

6、,脂水分配系數(shù)（lipo-hydro partition coefficient） 為化合物在脂相和水相間達(dá)到平衡時的濃度比值，通常是以化合物在有機(jī)相中的濃度為分子，在水相中的濃度為分母。脂水分配系數(shù)越大，越易溶于脂，反之則越易溶于水。易溶于脂的物質(zhì)在機(jī)體內(nèi)呈現(xiàn)親脂性或疏水性，而易溶于水的現(xiàn)象稱為親水性脂水分配系數(shù)以P表示，化合物在有機(jī)相中濃度Co，在水相的濃度Cw,脂水分配系數(shù)(cont.),Since the differences are usually on a very large scale, Log10(P) is used.,OH,1-octanol,O,H,H,water,基

7、于密度泛函理論與蛋白模型的流感病毒抑制劑的設(shè)計,Neuraminidases cleave host receptors help release of new virions,流感病毒神經(jīng)氨酸酶與抑制劑的復(fù)合物,基于密度泛函與蛋白模型的方法,傳統(tǒng)力場計算方法：缺點(diǎn)：精度低，不具有普遍性；優(yōu)點(diǎn)：速度快。 傳統(tǒng)量子力學(xué)方法：缺點(diǎn)：速度慢，體系小，沒有被廣泛應(yīng)用；優(yōu)點(diǎn)：精度高； 基于蛋白模型與密度泛函的方法：簡化計算體系，提高計算精度；,蛋白模型方法的應(yīng)用流感病毒抑制劑的設(shè)計,流感病毒的危害性：傳染性強(qiáng) ；威脅生命安全 ，例如H5N1、H1N1。 神經(jīng)氨酸酶流感藥物：扎那米韋(Zanamivir)

8、、奧塞米韋(Oseltamivir) 。 新型流感病毒抑制劑的必要性：抗藥性的新變異病毒的出現(xiàn)；提高藥效。,蛋白質(zhì)三維晶體結(jié)構(gòu)（PDB:1FKG）,受體蛋白質(zhì)模型（400個原子）,DFT方法優(yōu)化各項(xiàng)構(gòu)型 （蛋白質(zhì)模型，配體，蛋白質(zhì)-配體復(fù)合體）,計算各項(xiàng)能量,受體蛋白與配體的相互作用能,判斷配體與受體的結(jié)合能力強(qiáng)弱,配體設(shè)計,蛋白質(zhì)三維晶體結(jié)構(gòu)（PDB code:1FKG）,受體蛋白質(zhì)模型（400個原子）,DFT方法優(yōu)化各項(xiàng)構(gòu)型 （蛋白質(zhì)模型，配體，蛋白質(zhì)-配體復(fù)合體）,計算各項(xiàng)的能量,受體蛋白與配體的相互作用能,判斷配體與受體的結(jié)合能力強(qiáng)弱,配體設(shè)計,研究方法,FKBP12與抑制劑的復(fù)合物,the binding pocket of FKBP12,FKBP12與抑制劑的復(fù)合物DFT結(jié)果,FKBP12與抑制劑的復(fù)合物Autodock結(jié)果,基于奧塞米韋(Oseltamivir)的抑制劑設(shè)計,已設(shè)計了5個化合物，其活性約為奧塞米韋的100倍。,磺酰脲除草劑氯嘧磺?。–E)與擬南芥乙酰乳酸合成酶復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu),配體分子CE,結(jié)論： 量子力學(xué)與模型蛋白相結(jié)合的方法可以作為除草劑設(shè)計的一種可