侵襲性肺部真菌感染經(jīng)驗(yàn)性治療進(jìn)展參考幻燈片.ppt

1、侵襲性肺部真菌感染經(jīng)驗(yàn)性治療進(jìn)展,1,-1-,北京協(xié)和醫(yī)院 呼吸科 徐作軍,發(fā)病率升高的原因,2,念珠菌屬感染已名列美國(guó)院內(nèi)血流感染第四名,Clin Infect Dis. 2004;39:309-17.,BSI=血流感染,美國(guó)SCOPE研究中1995-2002年期間數(shù)據(jù) (49家醫(yī)院24,179個(gè)病例),-3-,3,侵襲性念珠菌病的累積發(fā)生率呈持續(xù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì),CPHA=醫(yī)院與專(zhuān)業(yè)活動(dòng)委員會(huì)； CDC=疾病預(yù)防控制中心； NHDS=美國(guó)國(guó)立醫(yī)院出院調(diào)查,Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010;36(1):153,侵襲性真菌病的累積發(fā)生

2、率,-4-,4,法蘭克福/美因河：2707 例尸檢中IFIs患者221例 IFIs增多從 6.6% (1993-1996年) 上升到 10.4% (2001-2005年),Lehrnbecher T et al - Journal of Infection 2010;61:259-265,尸檢侵襲性真菌感染流行病學(xué)的趨勢(shì),5,Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010;36(1):153,2004-2008年期間美國(guó)院內(nèi)侵襲性真菌病病原體的分布,*其它酵母包括6例馬拉色菌屬 ，26例肺孢子菌，12例紅酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌

3、*其它霉菌包括2例支頂孢菌，9例交鏈孢霉，3例雙極孢菌，53例鐮刀霉，10例擬青霉菌，13例賽多孢子菌， 6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉,念珠菌屬與曲霉菌屬已成為院內(nèi)侵襲性真菌感染的首要病原體,-6-,6,侵襲性念珠菌病的發(fā)生率與首次暴露的死亡率均居IFI之首,Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010;36(1):153,侵襲性真菌病的發(fā)生率與首次暴露的死亡率,-7-,7,肺部是侵襲性真菌感染最常見(jiàn)的部位,-8-,劉永碧等。中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 1998;8(1):31-2.,老年(60歲)患者 (n=156),中青年患者 (n=124

4、),一項(xiàng)對(duì)280例深部念珠菌感染患者的研究,8,我國(guó)肺真菌病現(xiàn)狀十年多中心回顧性研究,研究組織者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)組織 研究設(shè)計(jì)：多中心回顧性研究 研究目的：旨在了解我國(guó)主要肺真菌病的種類(lèi)、臨床微生物學(xué)及影像學(xué)特征等 研究對(duì)象：1998年1月-2007年12月期間，我國(guó)10個(gè)城市16個(gè)中心所有滿(mǎn)足診斷標(biāo)準(zhǔn)的474名肺真菌病患者,中華結(jié)核和呼吸雜志 2011;34(2):86-90.,-9-,9,曲霉菌屬與念珠菌屬位居中國(guó)肺真菌病病原菌之首,中華結(jié)核和呼吸雜志 2011;34(2):86-90.,-10-,10,近10年來(lái)肺念珠菌病的構(gòu)成比有所上升,中華結(jié)核和呼吸雜志 2011;34(2)

5、:86-90.,-11-,11,肺念珠菌感染的臨床預(yù)后比肺曲霉菌感染更不容樂(lè)觀(guān),-12-,中華結(jié)核和呼吸雜志 2011;34(2):86-90.,診斷IFD的三個(gè)級(jí)別,注：原發(fā)性者可無(wú)宿主因素，肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽(yáng)性（除外肺孢子菌）,中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)專(zhuān)家共識(shí) IPFI分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn),Unreliable often made post-mortem Blood culture often no fungaemia Radiology CT may not be classical ELISA high level of false negatives/positives PCR pr

6、omising results but still unvalidated Histology frequently impossible to obtain,現(xiàn)行IFI指南的診斷模式在臨床實(shí)際應(yīng)用中的困難,念珠菌血癥的診斷臨床中被延誤23-52小時(shí),Horvath LL, George BJ. JCM. 2004;42:115-8.,首發(fā)癥狀到血培養(yǎng)的獲得 _ (無(wú)可獲取數(shù)據(jù)；估計(jì)時(shí)間：0-2小時(shí)）,血培養(yǎng)的配送及實(shí)驗(yàn)室操作過(guò)程 _ (無(wú)可獲取數(shù)據(jù)；估計(jì)時(shí)間：1-8 小時(shí)),培養(yǎng)時(shí)間 _ (平均: 21-34 小時(shí))1,革蘭染色及報(bào)告 _ (無(wú)可獲取數(shù)據(jù)；估計(jì)時(shí)間：1-8 小時(shí)),總體估計(jì)延

7、誤時(shí)間達(dá)到: 23-52 小時(shí),需氧菌 厭氧菌 真菌 BACTEC 9240 血培養(yǎng)系統(tǒng),需氧菌 厭氧菌 真菌 BacT/ALERT 3D血培養(yǎng)系統(tǒng),-16-,目前的診斷手段無(wú)法滿(mǎn)足臨床需求,IFI的臨床表現(xiàn)缺乏特異性1 病原體檢出需一定的時(shí)間 1 目前尚缺乏簡(jiǎn)便、快速、敏感、特異且臨床廣泛適用的IFI診斷方法 2,臨床治療被延遲,-17-,1.中國(guó)侵襲性真菌感染工作組. 中華內(nèi)科雜志.2010;49(5):451-4. 2. 鐘南山, 葉楓. 中華結(jié)核和呼吸雜志 2006;29(5):289-90.,高院內(nèi)感染率:真菌是院內(nèi)感染常見(jiàn)微生物:血液感染的第四位 高死亡率：念珠菌病病死率40%（5

8、5%-70%） 低臨床診斷率：約有高達(dá)85%的播散性念珠菌病患者無(wú)法獲得及時(shí)和正確的診斷 低實(shí)驗(yàn)室診斷率:約有高達(dá)50%的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)陰性，通常是在死亡后解剖才被診斷出來(lái),IFD的診治現(xiàn)狀：兩高兩低,經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的概念,目的: 避免延遲治療導(dǎo)致病死率增加 時(shí)機(jī): 達(dá)到擬診標(biāo)準(zhǔn)即開(kāi)始抗真菌治療 適用人群(同時(shí)滿(mǎn)足以下條件) 免疫缺陷(包括長(zhǎng)期接受大劑量激素治療) 不明原因發(fā)熱 適當(dāng)?shù)膹V譜抗生素治療無(wú)效 抗真菌藥物選擇 綜合考慮廣譜、安全和效價(jià)比等因素,經(jīng)驗(yàn)性治療,嚴(yán)格掌握經(jīng)驗(yàn)性治療的適應(yīng)征 注意區(qū)分原發(fā)感染與繼發(fā)感染、社區(qū)感染與醫(yī)院感染 不能因?yàn)榻?jīng)驗(yàn)性治療而忽視對(duì)致病原的分析和檢

9、查 經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)遵循快速、廣譜、足量的原則 重視基礎(chǔ)疾病的治療，盡快消除危險(xiǎn)因素、恢復(fù)免疫功能,經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療中應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題,經(jīng)驗(yàn)性治療的時(shí)機(jī),針對(duì)的是擬診IFI的患者 爭(zhēng)論多、難掌握、很重要 ICU患者一旦感染IFI，則病情的危重度和高死亡率 ，令經(jīng)驗(yàn)性治療的地位極為重要 高危+臨床表現(xiàn)，但尚無(wú)真菌感染證據(jù) 存在高危因素的病人在進(jìn)入危險(xiǎn)期時(shí)開(kāi)始 長(zhǎng)時(shí)間、嚴(yán)重的粒缺 持續(xù)不明原因的發(fā)熱，廣譜抗生素治療無(wú)效或起初有效但3-7d后再發(fā)熱 侵襲性真菌感染不能被排除,-22-,Clinical Infectious Diseases 2004;39:S38-43,經(jīng)驗(yàn)性治療與侵襲性念珠菌感染死亡

10、獨(dú)立相關(guān),Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2007;60:6138,侵襲性念珠菌感染患者死亡率危險(xiǎn)因素的回歸分析,-23-,23,卡泊芬凈治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)是侵襲性念珠菌病治療預(yù)后的預(yù)測(cè)因子,JAC. 2010;65(8):1765-70,美國(guó)3個(gè)醫(yī)療中心2004年1月2007年12月期間 侵襲性念珠菌病患者的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究,盡早啟動(dòng)卡泊芬凈 對(duì)治療應(yīng)答的影響,P=0.006,關(guān)于侵襲性念珠菌病治療療效差的 多變量建模及逆向逐步回歸方法分析結(jié)果,-24-,24,Morrell et al. Antimicrob Ag Chemother 2005;

11、49:3640-5,早期經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療有效減少念珠菌血癥患者死亡率,回顧性隊(duì)列分析157例念珠菌血癥患者,-25-,抗真菌治療的延遲時(shí)間（小時(shí)）,抗真菌治療的延遲時(shí)間（小時(shí)）,住院死亡率 (%),n=9,n=10,n=86,n=52,60%,25,患者總生存率經(jīng)驗(yàn)治療顯著優(yōu)于搶先治療,Pagano L, et al. Haematologica. 2011;96(9):1366-70.,P=0.002,P=0.002,經(jīng)驗(yàn)治療,經(jīng)驗(yàn)治療,搶先治療,搶先治療,Kaplan-Meier 生存曲線(xiàn),397例進(jìn)行化療的惡性血液病持續(xù)發(fā)熱和 疑似侵襲性真菌病的患者90天的總生存率,321例一線(xiàn)治療AM

12、L患者 90天的總生存率,-26-,意大利Hema e-Chart登記表數(shù)據(jù)分析經(jīng)驗(yàn)性治療 與搶先治療在中性粒細(xì)胞減少血液高危病患者預(yù)后的影響,經(jīng)驗(yàn)性治療：對(duì)于已接受適當(dāng)抗生素治療，但仍持續(xù)發(fā)熱且未知感染病原體的中性粒細(xì)胞減少的患者給予抗真菌治療 搶先治療：指對(duì)于實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)或影像學(xué)指標(biāo)提示侵襲性真菌病，但尚無(wú)確切的組織病理學(xué)或臨床亞組的定植證據(jù)的亞組患者給予抗真菌治療。這一亞組患者包括發(fā)熱伴多點(diǎn)念珠菌屬菌株的定植（多重、非連續(xù)人體部位的定植）。,26,經(jīng)驗(yàn)性治療的藥物選擇,個(gè)體化治療 需考慮患者的感染危重程度，APACHE評(píng)分 需考慮可能的病原真菌 需考慮患者預(yù)防用藥的種類(lèi) 藥物的抗菌譜、安全

13、性和效價(jià)比等 對(duì)臟器功能的影響,-27-,27,Towards a recommendation of drugsfor empirical antifungal therapy,28,Crit Care Med 2009;37:1612-8.,唑類(lèi)廣泛使用導(dǎo)致念珠菌株屬的耐藥性增加,氟康唑?qū)Ψ前啄钪榫退幝瘦^高， 唑類(lèi)暴露后的耐藥率顯著增加,-29-,29,對(duì)氟康唑不敏感的念珠菌株對(duì)伏立康唑的藥敏數(shù)據(jù),Pfaller MA, JCM, 2010;8(4):136677,全球念珠菌監(jiān)測(cè)體外藥敏數(shù)據(jù)(1997-2007),ARTEMIS全球念珠菌監(jiān)測(cè)結(jié)果證實(shí)：對(duì)氟康唑不敏感的念珠菌株對(duì)伏立康唑也

14、不敏感,氟康唑與伏立康唑交叉耐藥比例高,-30-,R=耐藥 SDD=劑量依賴(lài)型敏感,IDSA 指南推薦： 唑類(lèi)預(yù)防使用過(guò)的患者，不建議再繼續(xù)使用唑類(lèi),30,J Clin Microbio 2009;47(10):31853190.,2001-2007年美國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)念珠菌血流感染的病原體藥敏檢測(cè)結(jié)果,與唑類(lèi)相比，卡泊芬凈對(duì)光滑念珠菌敏感性?xún)?yōu)勢(shì)更明顯,-31-,31,2009 IDSA 指南: 突出了棘白菌素類(lèi)的重要性 !,Clinical Infectious Diseases 2009;48;503-35,念珠菌病管理臨床實(shí)踐指南IDSA 2009年更新,32,2011年最新歐洲念珠菌病指南E

15、SCMID,不再推薦使用 傳統(tǒng)的兩性霉素B !,33,念珠菌血癥的靶向治療：唑類(lèi),2011年 念珠菌病 ESCMID診治療南,氟康唑 不太推薦!,34,念珠菌血癥的靶向治療：棘白菌素類(lèi),棘白菌素類(lèi) 強(qiáng)烈推薦！,2011年 念珠菌病 ESCMID診治療南,35,Cornely OA et al. 21st ECCMID, Milano 20011 /escmid_library/online_lecture_library/eccmid/21st_eccmid27th_icc_2011_milan/educational_workshops_2011/,非

16、中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌病治療(ESCMID指南 2011),36,非中性粒細(xì)胞減少或念珠菌血癥 ESCMID vs IDSA 指南,37,2011 ATS指南推薦卡泊芬凈為念珠菌病的首選治療,Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-128,-38-,38,指南推薦：卡泊芬凈為經(jīng)驗(yàn)性治療及確診IFI治療的一線(xiàn)選擇,1.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志 2007;27(20):1573-5; 2.Clin Infect Dis. 2009;48(5):503-35; 3.熱病-桑福德抗微生物治療指南(新譯第40版)(2010-2011); 4.BCSH Date for g

17、uideline review. 2010; 5. Bone Marrow Transplantation 2011;46,:709-8,-39-,39,最新循證再次驗(yàn)證 卡泊芬凈是經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的一線(xiàn)選擇， 卡泊芬凈的啟動(dòng)時(shí)機(jī)直接影響侵襲性念珠菌病的轉(zhuǎn)歸,卡泊芬凈不再是經(jīng)驗(yàn)性治療的補(bǔ)救之選,及時(shí)啟動(dòng)有效的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療， 對(duì)臨床預(yù)后產(chǎn)生決定性的影響。,卡泊芬凈通常被認(rèn)為是 真菌感染首次治療(氟康唑等)效果不佳時(shí)的補(bǔ)救治療藥物。,-40-,40,卡泊芬凈 IPFI經(jīng)驗(yàn)性治療,-41-,41,卡泊芬凈獨(dú)特殺菌機(jī)制,Kartsonis NA. Presented at the 12th Eur

18、opean Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy.,多烯類(lèi):兩性霉素B 作用機(jī)制：與麥角固醇結(jié)合 作用靶點(diǎn)：細(xì)胞膜,麥角甾醇,-(1,6)-葡聚糖,甘露糖蛋白,-(1,3)-葡聚糖,-(1,3) -葡聚糖合成酶,GS,棘白菌素 :卡泊芬凈、米卡芬凈 作用機(jī)制：抑制葡聚糖合成酶 作用靶點(diǎn)：細(xì)胞壁,氮唑類(lèi):氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑 作用機(jī)制：抑制負(fù)責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶 作用靶點(diǎn)：細(xì)胞膜,真菌細(xì)胞壁,真菌細(xì)胞膜 磷脂雙分子層,-42-,42,電

19、鏡照片：白色念珠菌暴露于 (A) 對(duì)照； (B)卡泊芬凈，濃度=80% MIC；(C)卡泊芬凈，濃度=100% MIC。 比例尺為1 mm,Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1999;33:7580,體外試驗(yàn)顯示卡泊芬凈對(duì)念珠菌有明確的殺傷作用,-43-,43,卡泊芬凈的抗真菌譜更廣,.au/Laboratory_Methods/Antifungal_Susceptibility_Testing/astprofiles.html,R:耐藥；S:敏感；S-DD:劑量依賴(lài)敏感; V:多變,-44-,卡泊芬凈的

20、抗菌療效 無(wú)論非白念珠菌與白念珠菌均具有顯著療效,Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(5):1864-71,-45-,45,卡泊芬凈，肺組織濃度高,-46-,Int J Antimicrob Agents. 2009;34(5):491-2,46,卡泊芬凈有效治療肺部侵襲性真菌感染,-47-,意大利一項(xiàng)開(kāi)放性非對(duì)照研究,Eur J Haematol 2005;75(3):227-33.,(18/32),(3/7),(15/25),47,卡泊芬凈，有效治療老年IFI,-48-,-48-,3個(gè)卡泊芬凈作為目標(biāo)治療或經(jīng)驗(yàn)治療研究的 一項(xiàng)回顧性分析,Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008;27(8):663