動脈粥樣硬化的診斷與治療

1、動脈粥樣硬化的診斷與治療,動脈粥樣硬化（atherosclerosis）,定義：動脈粥樣硬化（atherosclerosis）是指動脈某些部位的內膜下有脂質沉積，同時有平滑肌細胞和纖維基質成分的增殖，逐步發(fā)展形成動脈硬化性斑塊，斑塊部位的動脈壁增厚、變硬，斑塊內部組織壞死后與沉積的脂質結合，形成粥樣物質，故稱粥樣硬化。 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是動脈粥樣硬化導致器官病變的最常見類型,動脈硬化的共同特點,動脈發(fā)生非炎癥性、退行性和增生性的病變，導致管壁增厚變硬，失去彈性和管腔縮小。,病因,病因尚未完全明了 多個遺傳和環(huán)境因素相互作用 有相關性但未必一定具有直接的因果關系,病因,多因素共同作用：遺

2、傳為基礎 危險因素（risk factor）：年齡（男性45歲女性50歲）、性別、血脂異常、高血壓、糖尿病和糖耐量異常、吸煙 次要危險因素：肥胖、活動少、高熱量和高脂飲食、CHD家族史、性格急躁；同型半胱胺酸增高、血中纖維蛋白原及一些凝血因子增高；病毒、衣原體感染等。,動脈粥樣硬化是一種古老的疾病，500年前埃及木乃伊的動脈中就已經發(fā)現粥樣硬化性疾病。而人類認識動脈粥樣硬化是一種該疾病并對其發(fā)病機制劑型了相關研究也有100余年的歷史。隨著社會的發(fā)展和生活水平的提高，感染性疾病所導致的死亡不斷的減少，而動脈粥樣硬化疾病導致的死亡迅速的增多，目前已經成為全球人口死亡的首位原因。,動脈粥樣硬化是進展

3、性病變，伴隨人的一生,年齡,頸動脈斑塊面積（cm2）,Spence JD, et al. Stroke 2002;33;2916-2922.,定義：動脈粥樣硬化（atherosclerosis, AS）是一種與脂質代謝障礙有關的全身性疾病，其病變特點是血液中的脂質進入動脈管壁并沉積于內膜形成粥樣斑塊，導致動脈增厚、變硬。 動脈硬化與動脈粥樣硬化不同，動脈硬化泛指動脈管壁增厚并失去彈性的一類疾病，包括動脈粥樣硬化、細動脈硬化和動脈中膜鈣化。,一、概述,AS是心血管系統(tǒng)疾病中最常見的疾病。 AS主要累及大中動脈，基本病變是動脈內膜的脂質沉積，內膜灶狀纖維化，粥樣斑塊形成，致管壁變硬、管腔狹窄，并引

4、起一系列繼發(fā)性病變，特別是發(fā)生在心、腦、腎等器官，引起缺血性改變。 我國AS發(fā)病率仍呈上升態(tài)勢： 1、年齡差異 多見于40歲以上的中、老年人，49歲以后進展較快。 2、性別差異 女性的發(fā)病率較低，但在更年期后發(fā)病率增加。 年齡和性別屬于不可變的危險因素。,（一）病因： 1血脂異常 血脂是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）的總稱，廣泛存在于人體中。它們是生命細胞的基礎代謝必需物質。,（1）膽固醇（簡寫為Ch），約占血漿總脂的1/3，有游離膽固醇和膽固醇酯兩種形式，其中游離膽固醇約占1/3，其余的2/3與長鏈脂肪酸酯化的膽固醇酯，用于合成細胞漿膜、類固醇激素和膽

5、汁酸。 （2）甘油三酯，又稱中性脂肪（簡寫為TG），約占血漿總脂的1/4，參與人體的能量代謝。 （3）磷脂（簡寫為PL），約占血漿總脂的1/3，主要有卵磷脂、腦磷脂、絲氨酸磷脂、神經磷脂等，其中70%80%是卵磷脂。 （4）游離脂肪酸（簡寫FFA），又稱非酯化脂肪酸，約占血漿總脂的5%10%，它是機體能量的主要來源。,（一）病因： 1血脂異常 脂類本身不溶于水，它們必須與蛋白質結合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血漿中，并隨血流到達全身各處。 在正常情況下，超速離心法可將血漿脂蛋白分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（HDL）4種。 CM、VL

6、DL、LDL 促進動脈粥樣硬化的發(fā)生 HDL具有很強的抗動脈粥樣硬化的作用： (1) HDL 能逆向轉運膽固醇至肝而被清除 (2)防止 LDL氧化修飾形成ox-LDL (3) HDL 可以使VLDL以殘體的形式被清除,高脂血癥，主要是血漿總膽固醇和甘油三脂的增高。,（一）病因： 2高血壓 高血壓病人易發(fā)生，60%-70%的冠狀動脈硬化患者有高血壓，高血壓患者患本病較血壓正常者高3-4倍，且早而嚴重，好發(fā)于血管分叉，彎曲的地方。 3吸煙 吸煙可破壞血管壁，誘導平滑肌細胞增生。吸煙者與不吸煙者比較，本病的發(fā)病率和死亡率增高2-6倍，被動吸煙也是危險因素。 4某些疾病 糖尿病、甲狀腺功能減退癥、腎病

7、綜合征等使LDL升高有關。 5遺傳因素 冠心病具有家庭聚集現象。約200種基因可能對脂質的攝取、代謝、排泄產生影響。 HDL受體基因突變、家族性高膽固醇血癥等。,脂質浸潤學說 血小板聚集和血栓形成學說 平滑肌細胞克隆學說 內皮損傷反應學說,動脈粥樣硬化發(fā)病機制的學說 Hypothesis for mechanism of atherosclerosis,近年來，許多學者支持“內皮損傷反應學說”，認為本病是各種主要危險因素（高血壓、高血脂、糖尿病、遺傳等）最終損傷動脈內膜，而粥樣硬化病變的形成使動脈對內皮、內膜損傷做出的炎癥-纖維增生性反應的結果。,動脈粥樣硬化的發(fā)病機制 Mechanism o

8、f atherosclerosis,Daniel Steinberg,Russell Ross,Peter Libby,University of California, USA 脂質浸潤學說 LIPID HYPOTHESIS,University of Washington,USA 損傷反應學說 RESPONSE-TO-INJURY HYPOTHESIS,Harvard Medical School, USA 炎癥學說 INFLAMMATION HYPOTHESIS,動脈粥樣硬化 （atherosclerosis, AS） 動脈內膜有脂質沉積 平滑肌細胞及纖維成分增生 斑塊內部組織崩解與沉積

9、的脂質結合，形成粥樣物質,正常動脈壁結構,大型彈力型動脈 中型肌彈力動脈,平滑肌細胞,單核細胞,血液,內皮細胞,內膜,中膜,動脈外膜,內彈力膜,LDL,LDL,LDL沉積于動脈內膜下,Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.,內皮,管腔,內膜,在長期的高血脂等危險因素作用下，LDL-C通過受損的內皮進入內膜。,LDL沉積于動脈內膜下,幾個關鍵點 內皮細胞通透性 顆粒直徑 50- 80mg/dL LDL顆粒沉積速度的影響因素： （1）內皮損傷，加快LDL顆粒的沉積速度 （2）血漿中LDL的濃度，濃度越高沉積速度越快 動脈內皮下LDL等

10、脂質顆粒的蓄積是動脈粥樣硬化發(fā)生的必備條件,LDL,LDL,LDL的修飾,Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.,內皮,管腔,內膜,修飾的LDL,過多沉積的的LDL脂質顆粒需要依賴巨噬細胞的吞噬而清除。內皮下的LDL首先需要進行化學修飾以區(qū)別于血液中正常運行的LDL，方便巨噬細胞的識別。,LDL的修飾,LDL氧化,巨噬細胞 內皮細胞 平滑肌細胞,髓過氧化酶 脂氧化酶 還原型輔酶 II氧化酶（NADPH ）,可被巨噬細胞SR-AI 受體識別并清除,內皮,血管腔,E-選擇素,Charo IF. Curr Opin Lipidol. 1

11、992;3:335-343.,單核細胞粘附至血管,內膜,VCAM-1（細胞粘附分子-1） ICAM-1（細胞間黏附分子-1）,沾附,單核細胞,滾動,修飾的LDL,黏附分子,正常的內皮細胞有抑制細胞黏附的能力。但是LDL顆粒蓄積的部位的內皮細胞卻需要吸引血液中的單核細胞遷移至病灶部位清除沉積的LDL。病變部位的內皮細胞等表達P-選擇素等促使血液中的單核細胞貼近血管壁以跳躍和滾動的形式行進，隨后被內皮細胞等表達的血管細胞粘附分子-1（VCAM- 1 ）和細胞間粘附分子-1（ICAM-1）等固定在病變部位的內皮細胞上,單核細胞粘附至血管內膜,內皮,血管腔,MCP-1（單核細胞趨化蛋白-1）,Char

12、o IF. Curr Opin Lipidol. 1992;3:335-343.,單核細胞粘附-遷移至血管內膜下,內膜,沾附,單核細胞,滾動,遷移,修飾的LDL,趨化因子,固定在內皮細胞的單核細胞需要接受新的信號以便準確遷移至病灶部 位。研究顯示，內皮細胞在氧化LDL等刺激因素的作用下可產生單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），而MCP-1能夠選擇性吸引單核細胞穿越內皮細胞間隙 進入內皮下并游至病灶部位,單核細胞遷移至血管內膜下,LDL,LDL,單核細胞轉化為巨噬細胞,Steinberg D, et al. N Engl J Med. 1989;320:915-924.,內皮,管腔,內膜,單核細

13、胞,修飾的LDL,修飾的LDL促進 單核細胞轉化為巨噬細胞,OX-LDL,Native LDL,ox-LDL,結合慢,結合快,LDL-R,SR-A,表達減少功能下調,表達增加功能上調,巨噬細胞,Daniel S, et al. Nature Medicine. 2002 Nov; 8(11):1211-7,巨噬細胞的保護性吞噬作用,LDL,LDL,內皮,管腔,單核細胞,巨噬細胞,巨噬細胞吞噬修飾的LDL顆粒,泡沫細胞,內膜,OX-LDL,巨噬細胞表面的清道夫受體介導脂質的過度攝取和泡沫細胞的形成。巨噬細胞通過 清道夫受體識別并吞噬修飾的LDL顆粒，該吞噬過程并不受所攝取膽固醇量的調節(jié)，可持續(xù)至

14、大量脂質蓄積而形成泡沫細胞,內皮,管腔,單核細胞,巨噬細胞中膽固醇的轉運,內膜,HDL 轉運膽固醇至內膜外,泡沫細胞,HDL有抑制泡沫細胞形成的作 用并阻止動脈粥樣硬化的進展。 如果LDL沉積過多，超過HDL轉運能力，則巨噬細胞吞噬的脂質不斷增多最終必然形成泡沫細胞直至死亡。大量的泡沫細胞沉積在動脈內皮下臨床上可 表現為動脈粥樣硬化的脂紋期。 LDL等脂質顆粒的沉積超過機體清除能力則病變繼續(xù)進展，大量泡沫細胞死亡形成脂池并最終發(fā)展成典型的粥樣斑塊。,動脈粥樣硬化脂紋期 內皮下聚集的大量泡沫細胞,內皮,管腔,單核細胞,巨噬細胞,平滑肌細胞的遷移、增殖,泡沫細胞,內膜,趨化因子 生長因子 (PDG

15、F/FGF/TGF-）,Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,中膜,一旦巨噬細胞吞噬脂質變成泡沫細胞,致動脈粥樣硬化的發(fā)生。 巨噬細胞、泡沫細胞以及血管內皮損傷部位，會產生細胞因子,以及各種生長因子，導致平滑肌細胞從中膜遷移到內膜并增殖。,PDGF-血小板衍生生長因子是引導平滑肌細胞遷移的主要趨化分子。,平滑肌細胞分化和合成,細胞外基質 膠原纖維 蛋白多糖 彈力蛋白,巨噬細胞、泡沫細胞不僅產生細胞因子, 生長因子，導致平滑肌細胞從中膜遷移到內膜，同時導致平滑肌細胞增殖及死亡，并產生構成動脈硬化斑塊尤其是纖維帽的細胞外基質（膠原纖維、彈力纖維）。,纖維帽

16、基質的合成與降解,Libby P. Circulation 1995;91:2844-2850.,+,+,+,+,+,+,合成,降解,脂核,TNF-MCP-1M-CSF,纖維帽,IFN-,CD-40L,基質降解酶 膠原酶 金屬蛋白酶 彈性蛋白酶,巨噬細胞,T-淋巴細胞,氨基酸,膠原,彈力纖維,膠原纖維和彈力纖維,如果平滑肌細胞死亡大于增殖，基質的分解大于合成，纖維帽的脆性變大，易于破裂，導致不穩(wěn)定的血栓事件,動脈粥樣硬化的慢性炎癥進程,血管內皮,單核細胞,清道夫受體,泡沫細胞,平滑肌細胞有絲分裂,細胞粘附分子,巨噬細胞,平滑肌細胞遷移,平滑肌細胞增殖,細胞凋亡,內彈力膜,1期 初始病變 2期

17、脂質條紋期 3期 粥樣斑塊前期 4期 粥樣斑塊期 5期 纖維斑塊期 6期 復雜病變期,冠脈造影,患者，男，50歲,目標要求,掌握： 動脈粥樣硬化的病因、分型及防治措施。 冠心病的分型、發(fā)病機制。 穩(wěn)定型心絞痛的臨床表現、心電圖變化、診斷依據、鑒別診斷和治療。 急性冠脈綜合征分型、臨床表現、心電圖變化、診斷依據、鑒別診斷和治療。 急性ST段抬高型心肌梗死的臨床表現、并發(fā)癥、心電圖、心肌壞死標記物變化、診斷、鑒別診斷和治療措施。 了解： 動脈粥樣硬化發(fā)病機制。 急性冠脈綜合征的預后及預防。 急性ST段抬高型心肌梗死的病因、發(fā)病機制、介入治療、預后及預防。,發(fā)病機制,脂肪浸潤學說：LDL和VLDL特

18、別是氧化修飾的LDL，經損傷的內皮細胞或內皮細胞裂隙中膜，平滑肌細胞增殖、吞噬脂質泡沫細胞，脂蛋白又降解而釋出各種脂質，刺激纖維組織增生，共同構成粥樣斑塊 血小板聚集和血栓形成學說：粥樣斑塊實際上是機化了的血栓，并非真正的粥樣斑塊 內皮損傷反應學說：各種危險因素損傷內膜炎癥反應動脈粥樣硬化斑塊形成,動脈粥樣硬化的病變特點,粥樣硬化斑塊的分布多在近側段，且在分支口處較重；早期，斑塊分散，呈節(jié)段性分布，隨著疾病的進展，相鄰的斑塊可互相融合。在橫切面上斑塊多呈新月形，管腔呈不同程度的狹窄。有時可并發(fā)血栓形成，使管腔完全阻塞,動脈粥樣硬化的病變特點,動脈粥樣硬化時先后出現脂質條紋、纖維斑塊和復合病變3

19、種類型的變化。 脂質條紋病變?yōu)樵缙诘牟∽?纖維斑塊病變?yōu)檫M行性動脈粥樣硬化最具特征性的病變 復合病變是由纖維斑塊發(fā)生出血、壞死、潰瘍、鈣化和附壁血栓所形成,脂質條紋病變,早期病變、局限于內膜,纖維斑塊病變：AS 最具特征性病變,纖維帽（外），脂質池（內）,復合病變,纖維斑塊出血、壞死、潰瘍、鈣化、附壁血栓,動脈硬化,正常動脈,鈣化,纖維化,粥樣硬化,49,泡沫 細胞,脂質 條紋,中間階 段損傷,動脈粥樣硬化,纖維 斑塊,復合病變破裂,從十幾歲開始,從30歲開始,從40歲開始,動脈粥樣硬化的進程,主要為脂肪積聚,平滑肌細胞和膠原增生,栓塞 出血,內皮功能不全,穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊,中層平滑肌細胞 (收縮型),51,斑塊破裂、血栓形成并擴展進入管腔,外膜,lipid core,脂核,血栓,不穩(wěn)定性動脈粥樣硬化斑塊,外膜,動脈粥樣硬化血栓形成: 具共同病理基礎的進展性過程,正常,脂肪條紋,纖維斑塊,粥樣硬化斑塊,斑塊破潰