糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用.ppt

1、糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕病中的應(yīng)用,高冠民 鄭州大學(xué)一附院風(fēng)濕免疫科,One mans drug is another mans poison,一人為藥,另人為毒 是藥是毒,病情定之,一個醫(yī)生感覺他用激素還可以的時候，他就成了真正的風(fēng)濕科醫(yī)生或腎科醫(yī)生或*專科醫(yī)生,當(dāng)同行也認(rèn)為他用糖皮質(zhì)激素還可以的時候，他就成了專家,好醫(yī)生不會輕易更改別人的方案好醫(yī)生的方案不會輕易被人更改,當(dāng)你覺得你很會用激素的時候，你已傷人無數(shù)，用過的病人總是多于不足的病人，避免過猶不及,什么是風(fēng)濕性疾病,骨內(nèi)科:是一組以內(nèi)科治療為主的肌肉骨骼系統(tǒng)疾病，它包括彌漫性結(jié)締組織病及各種病因引起的關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍軟組織（肌、肌腱、韌帶等）

2、的疾病。,RA和其它滑膜病變?yōu)橹鞯募膊?脊柱關(guān)節(jié)病及感染相關(guān)的風(fēng)濕病 結(jié)締組織病 代謝異常和退行性病變 局部疼痛,風(fēng)濕性疾病的共同病理特點,炎癥反應(yīng) 免疫相關(guān) 血管病變,炎癥反應(yīng),發(fā)熱,疲乏,消瘦，關(guān)節(jié)肌肉痛等非特異征 白細胞、血小板升高、貧血 血沉快，C反應(yīng)蛋白高、鐵蛋白高、補體高等 局部組織病理 關(guān)節(jié)炎、腎炎 肺炎等，炎癥細胞、炎癥因子侵潤,尿是腎臟病的一面鏡子， 血沉是風(fēng)濕病的一面鏡子,風(fēng)濕病和免疫,風(fēng)濕科 免疫科 風(fēng)濕免疫科 臨床免疫科 臨床免疫風(fēng)濕科,自身免疫的臨床線索,高球蛋白血癥 球蛋白升高 免疫復(fù)合物病 循環(huán)免疫復(fù)合物 小血管炎 各種自身抗體,動脈炎,血 管 病 變,血管炎,大

3、血管: 充血缺血性改變 間歇性跛行,不對稱血壓,無脈,雜音 中等血管:皮膚丘疹,潰瘍,網(wǎng)狀青班,指端壞疽,神經(jīng)炎,動脈瘤 小血管:紅斑,風(fēng)團,紫癜,水泡, 牙齦出血,肉芽腫,甲下出血,眼炎腎炎等臟器損害 小靜脈:可觸及的紫癜,蕁麻疹, 毛細血管:淤點,淤斑,充血,何時考慮病人得了風(fēng)濕病,骨內(nèi)科 肌肉關(guān)節(jié)疼痛 炎癥性疾病 炎癥反應(yīng) 系統(tǒng)性表現(xiàn) 單系統(tǒng)疾病無法解釋 自身免疫病 自身抗體產(chǎn)生,風(fēng)濕性疾病的治療,炎癥和免疫-永遠不變的主題 生活的質(zhì)量-治療的最終目的,美國仙丹的由來,美國梅奧診所 世界上最大的診所 擁有五萬工作人員 亨奇：患肝病而出現(xiàn)黃疸 的患者的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀常常會有所減輕； 婦女

4、懷孕后，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎也會減輕！ 肯道爾和賴希斯坦：分離、純化并鑒定了一種新的激素：化合物E（Compound E），后改名為可的松 1950年開啟了類風(fēng)濕治療的新時代,束狀帶：糖皮質(zhì)激素/氫化可的松,球狀帶：鹽皮質(zhì)激素/醛固酮,網(wǎng)狀帶：性激素,腎上腺皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)及分泌,正常人體內(nèi)主要為皮質(zhì)醇(cortisol 考的索), 又稱氫化可的松 (hydrocortisone)， 健康成人每天分泌量為1525 mg，合成和分泌主要受垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)調(diào)節(jié),主要為醛固酮(aldosterone), 去氧皮質(zhì)酮(deoxycort

5、one)和皮質(zhì)酮 (corticosterone)，健康成人每天醛固酮分泌量為200 g， 在體內(nèi)有很強的保鈉排鉀作用,腎上腺皮質(zhì)激素分類,人工合成的腎上腺糖皮質(zhì)激素 人工合成的類似天然的腎上腺糖皮質(zhì)激素 氫化可的松（皮質(zhì)醇、可的索） 人工合成并改變結(jié)構(gòu)的腎上腺糖皮質(zhì)激素 醋酸可的松(cortisone acetate) 可的松(cortisone, 考的松,皮質(zhì)素) 醋酸潑尼松(prednisone acetate,強的松) 潑尼松龍(prednisolone, 強的松龍, 氫化潑尼松) 甲基潑尼松龍(methylprednisolone,甲基強的松龍,甲強龍) 曲安西龍(triamcino

6、lone,去炎松) 曲安奈德(triamcinolone acetonide, 曲安縮松) 地塞米松(dexamethasone, 氟美松) 倍他米松(betamethasone) 帕拉米松(paramethasone) 氟西奈德(fluocinolone acetonide, 氟輕松, 膚輕松)等 與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的能力強于天然氫化可的松，如曲安西龍、 倍他米松、地塞米松分別較氫化可的松強2、5、7倍,腎上腺皮質(zhì)激素分類,人工合成的腎上腺鹽皮質(zhì)激素 醋酸氟氫可的松(fludrocortisone acetate) 醋酸去氧皮質(zhì)酮(deoxycortone acetate) 氟氫可的松為氫

7、化可的松的氟化衍生物 常用劑量主要為鹽皮質(zhì)激素而無明顯糖皮質(zhì)激 素作用 抗炎作用為氫化可的松的15倍 水鹽代謝作用為氫化可的松的100-125倍,肝臟,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素,可的松C11位羥化,結(jié)構(gòu)改造 （1）A環(huán)雙鍵結(jié)構(gòu)（C1C2） 受體親和力 （2）9位氟代基團（F） 抗炎活性 （3）16位羥基取代（OH） 鹽皮質(zhì)激素作用 （4）16位甲基取代（CH3） 分子脂溶性受體親和力,人工合成GCs,腎上腺皮質(zhì)激素的種類,0.75mg地塞米松=20mg氫化可的松=5mg強的松=5mg氫化潑尼松=4mg甲強龍,使用劑型 氟羥強的松龍混懸劑 甲基強的松龍醋酸酯混懸劑 4050%分布到全身,關(guān)節(jié)腔注射用激素

8、,腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用,生理劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素維持生命, 影響糖、蛋白質(zhì)、 脂肪、水、電解質(zhì)等物質(zhì)代謝過程及多種組織器官的功能 糖代謝-機體調(diào)節(jié)糖代謝的重要激素之一 升高血糖的機制： 抑制外周組織對葡萄糖的利用 增加肝臟葡萄糖異生作用，提供糖異生所需底物 促進肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量 減慢葡萄糖氧化分解過程 腎上腺糖皮質(zhì)激素過多可出現(xiàn)類固醇性糖尿病, 缺乏則可發(fā)生低血糖反應(yīng),腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用,蛋白質(zhì)代謝 促進蛋白質(zhì)分解代謝 抑制蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致負氮平衡 長期過量的腎上腺糖皮質(zhì)激素可引起嚴(yán)重的肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、傷口愈合延緩， 影響兒童生長 脂肪代謝 促進脂肪分解-

9、直接或通過增強兒茶酚胺和生長激素的脂肪分解 增加血中游離脂肪酸含量 升高血糖后刺激胰島素分泌，促進脂肪合成，增加體內(nèi) 總脂肪量 超生理濃度的腎上腺糖皮質(zhì)激素可改變體脂分布，形成滿月臉和向心性肥胖,腎上腺糖皮質(zhì)激素的生理作用,水和電解質(zhì)代謝 生理濃度促進鈉再吸收和鉀、鈣、磷排泌，有較弱的腎上腺鹽皮質(zhì)激素樣保鈉排鉀作用 腎上腺糖皮質(zhì)激素過多時與11-羥類固醇脫氫酶結(jié)合達飽和,故可與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，促進腎遠曲小管鈉、鉀交換，導(dǎo)致水、鈉潴留和鉀丟失 腎上腺糖皮質(zhì)激素過多使組織蛋白質(zhì)分解增強,使鉀從細胞內(nèi)釋出,腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用,抗炎作用-藥理劑量 抑制感染性和非感染性炎性反應(yīng) 對抗物理、化

10、學(xué)、生理、免疫所致炎性反應(yīng) 減輕或防止急性炎癥期的炎性滲出、水腫和 炎癥細胞浸潤 減輕和防止炎癥后期的纖維化、粘連及瘢痕 形成,腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用,免疫抑制作用 抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理，減弱對抗 原的反應(yīng) 抑制細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)和遲發(fā)性過敏反應(yīng) 減少T淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性細胞數(shù)目， 降低免疫球蛋白與細胞表面受體的結(jié)合能力 抑制白介素的合成與釋放，降低T淋巴細胞向淋 巴母細胞轉(zhuǎn)化，抑制原發(fā)免疫反應(yīng)的擴展,腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用,抗休克作用 擴張血管，增強心肌收縮力 降低血管對某些縮血管活性物質(zhì)的敏感性， 改善微循環(huán) 穩(wěn)定溶酶體膜，提高機體對細菌內(nèi)毒素的耐 受力 廣泛應(yīng)用

11、于各種嚴(yán)重休克，特別是感染性休克的治療,腎上腺糖皮質(zhì)激素的藥理作用,其他 刺激骨髓造血功能、使紅細胞和血紅蛋白含量增加 改變血細胞與基質(zhì)細胞的相互作用，改變粒細胞在骨 髓與外周血的相對比例，使外周血粒細胞數(shù)增多 大劑量糖皮質(zhì)激素可溶解淋巴細胞，減少淋巴細胞及 嗜酸性粒細胞； 大劑量使血小板增多，提高纖維蛋白原濃度、縮短凝 血時間 提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠； 可誘發(fā)精神失常，兒童服用大劑量時可發(fā)生驚厥 使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提 高，大劑量可誘發(fā)或加重消化道潰瘍,AP=Actived Protein激活蛋白,胞漿中的激素受體（cGR）介導(dǎo) GC-GR復(fù)合物

12、調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄經(jīng)典途徑 GC-GR復(fù)合物介導(dǎo)的非基因作用 細胞膜受體(mGR)介導(dǎo)的生化效應(yīng) 大劑量糖皮質(zhì)激素和低親和力受體,糖皮質(zhì)激素的作用機制,基因組效應(yīng) 與胞漿受體結(jié)合30分鐘后出現(xiàn),在潑尼松30mg/日的范圍內(nèi)，基因組效應(yīng)與潑尼松呈顯著的“劑量依賴性” 潑尼松介于30mg100mg /日時，“劑量依賴性”越來越小 當(dāng)100mg/日時，“劑量依賴性”接近于零,非基因組效應(yīng)在糖皮質(zhì)激素濃度較高時產(chǎn)生由生物膜介導(dǎo)，其效應(yīng)在數(shù)秒或數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn),非基因組效應(yīng)最顯著的“劑量依賴性”出現(xiàn)在潑尼松30250mg/日， 大于250mg/日后“劑量依賴性”越來越小 當(dāng)1000mg/日時，“劑量依賴性”接近于

13、零,總 效 應(yīng)基因組效應(yīng)與非基因組效應(yīng)的總和,在潑尼松7.5mg/日時，基因組效應(yīng)幾乎等于總效應(yīng) 在100mg/日的范圍內(nèi)，總效應(yīng)與潑尼松劑量呈顯著的“劑量依賴性” 當(dāng)潑尼松250mg/日時即使再增加激素劑量，而總效應(yīng)的增長非常有限。 當(dāng)1000mg/日時，增加劑量不再增加療效,經(jīng)典基因組效應(yīng) （ GR介導(dǎo) ）,非基因組效應(yīng),經(jīng)典 （mGR介導(dǎo)）,非經(jīng)典 （物理化學(xué)反應(yīng)介導(dǎo)）,超大劑量GC,顯 著 療 效,基因組與非基因組效應(yīng)比較 激素種類 基因組效力 非基因組效力 氫化可的松 1 1 潑尼松 4 4 甲潑尼龍 5 13.3 地塞米松 25 20 倍他米松 25 2.7 大劑量沖擊主要為非基因

14、組效應(yīng),甲強龍則是復(fù)雜情況的最佳選擇地塞米松可作為短期應(yīng)用的替代羥化潑尼松也同樣有自己的優(yōu)勢去炎松是除骨關(guān)節(jié)疾病外的選擇,強的松永遠是風(fēng)濕醫(yī)生的首選,糖皮質(zhì)激素治療是否有效是 風(fēng)濕病診斷的重要標(biāo)準(zhǔn)之一,一位前輩醫(yī)生的苦惱,原河南醫(yī)科大學(xué)一附院某護士，我院多名職工家屬，50余歲，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并肺間質(zhì)纖維化10年，長期堅持小劑量激素治療 我院知名教授隨診 某年（至少十年前），北京協(xié)和醫(yī)院某更知名呼吸科教授會診，大談激素?zé)o效論，遂減量并停藥 三月后呼吸衰竭死亡,究竟怎樣治療肺間質(zhì)纖維化,原發(fā) 繼發(fā),免 疫 炎 癥 纖維化,不用激素用什么,確定病人有效無效的不是幾個臨床實驗 而是病人具體的病情和治療

15、反應(yīng),穩(wěn)定 活動,特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化治療指南中華結(jié)核和呼吸雜志2002 年7 月第25 卷第7 期,推薦治療方案為: 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤 糖皮質(zhì)激素用法: 潑尼松或其它等效劑量的糖皮質(zhì)激素, 每天0. 5 mg/ kg (理想體重,以下同) 口服4周; 然后每天0. 25 mg/ kg ,口服8 周; 繼之減量至每天0. 125 mg/ kg 或0. 25 mg/ kg 隔天1 次口服。,有效沒效，用了才知道,療程: (1) 一般治療3 個月后觀察療效,如果患者耐受好,未出現(xiàn)并發(fā)癥和副作用,可繼續(xù)治療至少6 個月以上。 (2) 已治療6 個月以上者,若病情惡化,應(yīng)停止治療或改用、

16、合用其它藥物;若病情穩(wěn)定或改善,應(yīng)維持原有治療。一般多主張聯(lián)合用藥。 (3) 已治療12 個月以上者若病情惡化,應(yīng)停止治療或改用、合用其它藥物治療;若病情穩(wěn)定或改善,也應(yīng)維持原有治療。 (4) 治療滿18 個月以上的患者,繼續(xù)治療應(yīng)個體化。,評價標(biāo)準(zhǔn),療效判定: 癥狀減輕,活動能力增強 X線胸片或HRCT異常影像減少 肺功能表現(xiàn),2011版IPF的治療指南,對于IPF，至今尚無肯定有效的藥物治療。 新指南對IPF 的治療做出強弱推薦或不推薦建議( 下表) 。 對充分知情同意、有強烈藥物治療意愿的典型IPF患者, 建議最好從弱不推薦使用藥物中選擇 。 針對每一具體IPF 患者應(yīng)積極地選擇合適的支

17、持及姑息治療, 通過氧療、肺康復(fù)治療等改善患者生活質(zhì)量。 需要關(guān)注IPF急性加重、胃食管反流、睡眠呼吸障礙、肺動脈高壓、冠心病等常見并發(fā)癥的評價和處理。,大數(shù)據(jù)和云時代的臨床醫(yī)學(xué),檢測手段的進步，單個病人所提供的醫(yī)學(xué)信息越來越龐大，不是每個醫(yī)生都能看得懂新的影像學(xué)和分子生物學(xué)的檢測結(jié)果 同類病人信息集合越來越大，如何挖掘其中有用和有指導(dǎo)意義的的信息越來越困難 雖然循證醫(yī)學(xué)可以提供理想的證據(jù)，信息量的增加使得每個病人都各有不同，個體化和精準(zhǔn)化醫(yī)療難于循證,大數(shù)據(jù)和云時代的風(fēng)濕病學(xué),需要更加精準(zhǔn)的治療 根據(jù)遺傳學(xué)特點、分子生物學(xué)特點、臨床特征、影像學(xué)特征等的分型呼之欲出,醫(yī)生只需要留住有緣的病人,

18、口干眼干 有得治嗎？,2003年中國干燥綜合征治療指南：減輕口干較為困難,停止吸煙、戒酒、慎用藥物、講衛(wèi)生、刺激唾液分泌，眼干治療方法雷同。系統(tǒng)性損害者可加用激素或免疫抑制劑 干燥綜合征治療三部曲 外部浸潤替代 促進腺體分泌 最后應(yīng)用激素和免疫抑制劑治療系統(tǒng)癥狀,干燥綜合征的實質(zhì)自身免疫性的外分泌腺炎,+,+,干燥綜合征起病隱匿， 診斷時大多已經(jīng)出現(xiàn)不可逆性病變,時機錯過了，干燥治不了，內(nèi)臟病變也無法逆轉(zhuǎn)了,理論上早期治療應(yīng)該有效風(fēng)濕病是不是都存在窗口期？,2011年新版指南對于有球蛋白高、炎癥指標(biāo)高的病人，可以選擇應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，但必須嚴(yán)密觀察療效和副作用,治愈疾病的唯一辦法是早期盡快緩解病

19、情，維持足夠長的時間不復(fù)發(fā),Window of Opportunity,用了以后怎么辦,Once the diagnosis of CTD is established,the severity And activity of the disease should be assessed regularly,效 果,副作用,繼續(xù)治療 還是 改弦更張,Donato etc.Arthritis 68(2):252-9.,糖皮質(zhì)激素不要輕易聯(lián)合NSAIDs,糖皮質(zhì)激素的單獨使用所至的消化道不良事件相對危險度（RR）1.11.5，無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。 同時使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合NSAIDs是不使用這2種藥物

20、的4倍。,1.Messer J; Reitman D; Sacks HS,et al. N Engl J Med 1983.7;309(1):21-4. 2.Piper JM; Ray WA; Daugherty JR,et al. Ann Intern Med 1991.1;114(9):735-40 3. Gabriel SE; Jaakkimainen L; Bombardier C. Ann Intern Med 1991.15;115(10):787-96.,用藥要看指證，還要看禁忌癥，方案應(yīng)該個體化,需要沖擊，但是合并嚴(yán)重感染怎么辦？,不沖，改變方向,合并有活動的胃、腸道潰瘍者 糖

21、皮質(zhì)激素可誘發(fā)潰瘍出血或穿孔 對已用著非甾體抗炎藥者尤應(yīng)注意 如必須使用，最好先期或同時給與粘膜保護劑和抗酸劑，同時密切觀察腹部病征和大便顏色 合并有未被控制的感染灶者 糖皮質(zhì)激素可削弱免疫力，易使感染擴散 必要時可在控制感染的基礎(chǔ)上給藥,禁忌征,嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松 自發(fā)性骨折或股骨頭壞死者 糖皮質(zhì)激素可減少骨基質(zhì) 促進甲狀旁腺激素的分泌使骨質(zhì)脫鈣 必要時可同時給與鈣劑和或促進鈣自胃腸道吸收的維生素D或1，25雙羥骨化醇,謹(jǐn)慎應(yīng)用,3個W，Why what when，如果不明白，只有一個選擇“不用”,用藥如用刑,沒有明確指證，不盲目應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，醫(yī)生開藥之前應(yīng)明白為什么要用，用后如何觀察療效，何時減藥和停藥，,必須有計劃 防治和監(jiān)測 血糖，血壓，血脂，骨松，感染 飲食管理，生活習(xí)慣管理 補鈣，維生素D， 活血抗凝，穩(wěn)定血壓、血糖、血脂zhi 防感染：阿奇霉素，羅紅霉素，新諾明，異煙肼,用后的工作,最快減量方法,40mg/d 10mg/w. 20-40m/d 5mg/w. 20mg/d less than 5mg/w. Changing between the hormal physiologic range of GC. Withdraw symptoms are c