矮小診療指南.ppt

1、矮小癥診療指南,山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 董俊華 教授,身材矮小定義,指在相似環(huán)境下同種族、同性別、同年齡患者身高低于正常人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（-2 SD）。 身高線性生長(zhǎng)損害，導(dǎo)致生理、精神心理 和社交困難。 大多數(shù)身材矮小系正常生理變異而非病理 性。為作出正確診斷，需做臨床觀察和相 關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查。,身高、體重和坐高 生長(zhǎng)速率，即每年身高 增長(zhǎng)值（cm /年） 生活年齡（歲、月） 實(shí)際測(cè)量的父母身高 生產(chǎn)史，出生體重、身 長(zhǎng)和孕齡 身材矮小史，既往史,家族史，遺傳疾病史 社會(huì)史，學(xué)校成績(jī) 系統(tǒng)損傷史 畸形特征 全身體格檢查 青春發(fā)育期,病史及體格檢查,需作進(jìn)一步檢查的指征,身高明顯低于正常兒童平均

2、身高-2 SD以上。 身高增長(zhǎng)速率在第25百分位（按骨齡）以下： 2歲以下，每年生長(zhǎng)速率 7 cm； 4.5 歲至青春期開始，每年生長(zhǎng)速率 5 cm； 青春期，每年生長(zhǎng)速率 6 cm。 有慢性疾病史（肝、腎疾病）。 有明顯畸形綜合征。 父母明顯對(duì)患兒的身高擔(dān)憂，要求進(jìn)一步檢查。,實(shí)驗(yàn)室常規(guī)和特殊檢查,常規(guī)檢查 血常規(guī) 血沉 電解質(zhì) 肝功能（包括乙肝、丙肝抗體測(cè)定） 腎功能 鐵蛋白（可根據(jù)臨床需要進(jìn)行檢測(cè)） 染色體檢查（女性），尤其身材矮小伴性發(fā)育延遲者 甲狀腺功能 血皮質(zhì)醇、泌乳素,常規(guī)檢查 骨骼檢查（畸形患者） 骨齡 指骨骼發(fā)育年齡。 骨的發(fā)育貫穿于全部生長(zhǎng)發(fā)育，因此是評(píng)價(jià)生物年齡或成熟度的

3、良好指標(biāo)。 通常選用左側(cè)手腕骨進(jìn)行X線攝片來觀察骨化中心發(fā)育情況。 骨齡成熟度分： 早熟：骨齡比生活年齡大1歲以上； 晚熟：骨齡比生活年齡小1歲以上； 正常：骨齡與生活年齡相差不超過1歲。,實(shí)驗(yàn)室常規(guī)和特殊檢查,生長(zhǎng)激素缺乏癥,(Growth Hormone Deficiency，GHD）,GHD主要病因,遺傳性 GH-1突變 GHRH受體突變 pit-1、prop-1突變 先天性 GHRH缺乏 結(jié)構(gòu)缺陷 視-隔發(fā)育不良 胼骶體發(fā)育不良 單-中切牙 前腦無裂畸形 宮內(nèi)感染,獲得性 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 顱咽管瘤 生殖細(xì)胞瘤 膠質(zhì)瘤 組織細(xì)胞增多癥 顱腦放射治療后 顱腦外傷 中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變或肉

4、芽腫 暫時(shí)性 精神心理剝奪 青春期前 甲狀腺功能減退 特發(fā)性,重度GH缺乏癥 3歲前癥狀已非常明顯（除獲得性外） 明顯矮小，身高小于-2.5 SD，或低于雙親身高中值-1.5 SD 生長(zhǎng)速率減慢，隨年齡增長(zhǎng)越來越嚴(yán)重 2歲 每年生長(zhǎng)速率7 cm 4歲青春期 每年生長(zhǎng)速率5 cm 青春期 每年生長(zhǎng)速率6 cm,GHD臨床特點(diǎn),重度GH缺乏癥 新生兒期常有低血糖發(fā)作 小陰莖 可伴隨其他垂體激素缺乏（TSH、ACTH、FSH和LH） 皮下脂肪增多，隨年齡增長(zhǎng)日益明顯 輕度面部發(fā)育不良 骨成熟延遲，骨齡較生活年齡落后2歲以上 GH藥物刺激試驗(yàn)，GH峰值常5 ng/mL,GHD臨床特點(diǎn),GHD臨床特點(diǎn),

5、輕度GH缺乏癥 常于學(xué)齡期始出現(xiàn)明顯臨床癥狀 身材矮小，身高低于正常均值-2 SD 生長(zhǎng)速率減慢，需仔細(xì)觀察一年才發(fā)現(xiàn) 多數(shù)為單一GH缺乏 皮下脂肪堆積正?；蛟龆?骨成熟延遲 青春發(fā)育延遲,GHD臨床特點(diǎn),遺傳性單一性GHD和多種垂體激素缺乏癥 出生體重接近正常，身長(zhǎng)略短小， 出生后生長(zhǎng)緩慢 有家族史，近親結(jié)婚史 身高低于正常均值-3 SD以上 GH藥物激發(fā)試驗(yàn)：GH峰值明顯降低 血清IGF-I和IGFBP-3水平降低 基因診斷（PROP1和POU1F1突變）,GH-IGF-I軸功能測(cè)定,血GH測(cè)定,表1 GH缺乏常用篩查試驗(yàn),GH-IGF-I軸功能測(cè)定,血GH測(cè)定,表2 GH缺乏常用確診試驗(yàn)

6、,判解 GH峰值10 ng/mL，排除GHD 510 ng/mL，部分性GHD 5 ng/mL，完全性GHD,GH-IGF-I軸功能測(cè)定,注意 疑單一GHD，需至少2種以上藥物激發(fā)試驗(yàn)，每一種藥物應(yīng)分 別在不同時(shí)間（不在同一天）內(nèi)作激發(fā)試驗(yàn)，采用不同途徑促 進(jìn)GH分泌藥物。 一般用胰島素刺激加可樂定或L-多巴刺激GH分泌或精氨酸刺激加可樂定或L-多巴刺激GH分泌。 對(duì)明確診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、頭顱接受放射治療的多種 垂體激素缺乏和遺傳缺陷者，只需做1次藥物GH激發(fā)試驗(yàn)。 每次試驗(yàn)結(jié)束需測(cè)定受試者的心率和血壓，觀察面色，至少30 以上。,GH-IGF-I軸功能測(cè)定,IGF-I和IGFBP-3測(cè)

7、定。 GH自然分泌測(cè)定： 必要時(shí)連續(xù)測(cè)定12小時(shí)或24小時(shí)血GH， 每2030取血一次。 GHRH激發(fā)試驗(yàn)： 鑒定下丘腦或垂體性GH缺乏。 空腹取血，測(cè)定血GH，然后給予GHRH 2g/kg， 靜脈推注，注射后15、30、60、90和120測(cè)血 GH。,GH-IGF-I軸功能測(cè)定,IGF-I生成試驗(yàn) 指征： 疑存在GH抵抗，測(cè)定GH受體功能 方法： GH劑量：0.0250.05 mg/kg/天7天， 每天皮下注射1次 GH劑量：0.1 mg/kg/天4天， 每天皮下注射1次,GH-IGF-I軸功能測(cè)定,IGF-I生成試驗(yàn) 血標(biāo)本采集： 注射前、注射后第5和8天取血，共3次。 測(cè)定血清IGF-I

8、，或加測(cè)IGFBP-3。 注射前和注射第4次GH后816小時(shí)，取血。 測(cè)定血清IGF-I，或加測(cè)IGFBP-3。 正常值： 正常GH注射前后IGF-I值應(yīng)較基值增加3倍以上，或增加至相應(yīng)年齡、性別的正常值高限。,GH-IGF-I軸功能測(cè)定,GHD多種垂體-靶腺軸激素測(cè)定,血ACTH和皮質(zhì)醇 血TSH、FT3、FT4、T3和T4 血FSH、LH、T和E2 血IGF-I和IGFBP-3,GHD基因分析,表3 GHD的常見基因異常,注：AR（常染色體隱性遺傳），AD（常染色體顯性遺傳），XL（X性聯(lián)染色體遺傳）,GHD治療,GH劑量 兒童2550 g/kg/d， 青少年25100 g/kg/d， 進(jìn)

9、入青春期或骨骺接近融合及常規(guī)GH治療劑量效果不明顯時(shí)宜用較大劑量。 用法 每晚臨睡前30分鐘皮下注射。 劑型 水針劑和粉針劑兩種,GHD治療,開始治療年齡 治療年齡宜早，一般4歲后可以進(jìn)行治療。 療程： 宜長(zhǎng)，一般至少12年； 亦可根據(jù)療效和家庭經(jīng)濟(jì)狀況而定。,GH治療副反應(yīng) 局部反應(yīng)：目前少見 抗體產(chǎn)生：水劑發(fā)生率低 低甲狀腺素血癥 ：補(bǔ)充甲狀腺素予以糾正 暫時(shí)性糖代謝異常 股骨頭壞死、滑脫 ： 可暫時(shí)停用GH并補(bǔ)充VitD和鈣片治療。,GHD治療,GH治療副反應(yīng) 特發(fā)性良性顱內(nèi)壓升高： 暫停GH治療 嚴(yán)重者可用脫水劑降低顱內(nèi)壓 誘發(fā)腫瘤的可能性： 無明確證據(jù) 有家族腫瘤發(fā)生遺傳傾向和畸形綜

10、合征、 長(zhǎng)期超生理劑量GH應(yīng)用者需謹(jǐn)慎。 治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)隨訪,GHD治療,特發(fā)性矮小,（Idiopathic short stature，ISS）,ISS定義,指暫無可認(rèn)知原因引起的嚴(yán)重矮小，可伴有體質(zhì)性發(fā)育延遲。 可能與家族遺傳因素、GH/IGF軸異常 （GH分泌作用和終末器官抵抗）以及生長(zhǎng) 板異常有關(guān)。,出生時(shí)常不伴有難產(chǎn)或缺氧史，嬰兒期無低血糖史 身體上下部量比例正常 無慢性器質(zhì)性疾病 無心理疾病或嚴(yán)重情感紊亂 飲食正常 身高低于正常均值-2.25 SD,ISS診斷要點(diǎn),生長(zhǎng)速率正常或偏慢，缺乏青春發(fā)育期加速 生長(zhǎng)激素刺激試驗(yàn)，GH峰值10 ng/mL 血IGF-I正常或偏低（可能

11、與GH受體缺陷有關(guān)）或升高（IGF-I受體缺陷或終末器官缺陷） 骨齡正常或稍落后 染色體檢查正常,ISS診斷要點(diǎn),同GHD治療 GH劑量為0.37 mg/kg/wk 身高增長(zhǎng)率與GH劑量有關(guān) 治療意義 提高患兒自尊和健康相關(guān)的生活質(zhì)量，增加自信心。 提高社會(huì)適應(yīng)能力，有利于今后尋找工作、受教育和與異性接觸。,ISS治療,Turner綜合征,（先天性卵巢發(fā)育不全癥 ）,TS病因及發(fā)病機(jī)制,較常見的染色體病 性染色體X部分或完全缺失或呈嵌合型 幾乎所有身材矮小的患者是由于以下基因缺陷 X染色體短臂上SHOX基因 USP9X（DFRX基因）,新生兒及嬰兒期 四肢末端有淋巴水腫； 頸部皮膚過多、頸蹼；

12、 身材矮小 幼兒期及青春期 生長(zhǎng)減慢，身高常在-3 SD以下； 智力正常或稍差； 青春期缺乏第二性征； 特殊面容，頸短、蹼頸、后發(fā)際低，盾狀胸、乳距寬和肘外翻。,TS臨床表現(xiàn),染色體核型：45X、46X i(Xq)、45X/46XX、45X/46、 i(Xq)、46XX/46和Xdel(Xq) B超：子宮發(fā)育不良，卵巢呈條索狀。 血E2、FSH和LH 超聲心動(dòng)圖和泌尿系統(tǒng)超聲檢查 排除二尖瓣、主動(dòng)脈瓣、主動(dòng)脈病變或主動(dòng)脈縮窄以及泌尿系統(tǒng)畸形。 甲狀腺功能檢查 10%30%病例可伴有原發(fā)性甲減 聽力檢查：本癥可伴有傳導(dǎo)和感覺神經(jīng)性聽覺喪失。,TS實(shí)驗(yàn)室檢查,身材矮小處理 GH或聯(lián)合應(yīng)用合成甾體類化合物 一般認(rèn)為早期應(yīng)用大劑量GH治療效果較好 劑量：5070 g/kg/d 治療開始年齡：2歲以后 患者年齡9歲以后，身高低于正常均值-2 SD可考 慮加用非芳香化類固醇 氧雄龍 (Oxandrolone)：0.05 g/kg/d 氧雄龍是非芳香化類固醇，具有雄激素特性物質(zhì)，長(zhǎng)期應(yīng)用后應(yīng)注意有無陰蒂肥大、男性化及葡萄糖不耐受。,TS治療,TS治療,性腺發(fā)育不良處理 90%患者有性腺發(fā)育不良，30%患者可有自然的青春期發(fā)育，2%5%患者可有月經(jīng)，罕見患者懷孕，極少能自然分娩。 雌激素治療誘導(dǎo)青春期發(fā)育 需模仿正常青春