中藥藥劑學第三章 制藥衛(wèi)生[業(yè)界研究]

1、2010-2-26,中藥藥劑學 制藥衛(wèi)生,朱 亮 藥劑教研室,1,業(yè)界薈萃,第三章 制藥衛(wèi)生,學習目標,掌握常用滅菌方法和主要防腐劑正確用法。 熟悉制藥衛(wèi)生的意義和基本要求，預(yù)防藥劑污染的主要環(huán)節(jié)。 了解制藥環(huán)境衛(wèi)生的要求與管理、無菌操作和無菌檢查法。,2,業(yè)界薈萃,第一節(jié) 概 述,一、制藥衛(wèi)生概念 制藥衛(wèi)生時藥品生產(chǎn)管理的一項重要內(nèi)容，涉及到藥品生產(chǎn)的全過程，是確保藥品質(zhì)量的重要手段，是實施GMP的具體要求。,3,業(yè)界薈萃,第一節(jié) 概 述,二、中藥制劑的衛(wèi)生標準與檢驗方法 （一）致病菌 口服藥品不得撿出大腸桿菌，含動物藥及臟器的藥品同時不得撿出沙門菌；外用藥品不得撿出綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌

2、；陰道、創(chuàng)傷、潰瘍用制劑不得撿出破傷風桿菌。 （二）活螨 螨屬于節(jié)肢動物，種類繁多，分布甚廣。螨的存在不僅可蛀蝕藥品，使其變質(zhì)失效，也可直接危害人體健康或傳播疾病。用于口服、創(chuàng)傷、粘膜和腔道藥品，不得撿出活螨。,4,業(yè)界薈萃,第一節(jié) 概 述,二、中藥制劑的衛(wèi)生標準 （三）細菌與霉菌 按照藥品衛(wèi)生標準規(guī)定，各種不同制劑均有不同要求。具體見P39。 暫無限度規(guī)定的藥品如不含生藥原料的中藥膏劑、橡膠膏劑等，暫時沒有細菌數(shù)和霉菌數(shù)的限度要求。,5,業(yè)界薈萃,第一節(jié) 概 述,二、中藥制劑的檢驗方法 1、熱原檢查 熱原是微生物產(chǎn)生的能引起人體溫異常升高的物質(zhì)。主要是革蘭氏陰性菌細胞壁分離出的內(nèi)毒素 2、無

3、菌檢查 3、微生物限度檢查 4、細菌內(nèi)毒素檢查,6,業(yè)界薈萃,第一節(jié) 概 述,三、預(yù)防中藥制劑污染的措施 （一）原輔料和包裝材料的選擇與處理 原藥材的潔凈處理，各種輔料均要符合藥典要求，包裝材料要符合規(guī)定外，要用適當方法清洗和滅菌處理。 （二）生產(chǎn)過程與貯藏過程的控制 1、環(huán)境衛(wèi)生和空氣的凈化 2、制藥設(shè)備和用具的處理 3、操作人員的衛(wèi)生管理,7,業(yè)界薈萃,第二節(jié) 制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理,一、中藥制藥環(huán)境的基本要求 （一）生產(chǎn)廠區(qū)的環(huán)境 （二）廠區(qū)的合理布局 （三）廠房設(shè)計和設(shè)施裝備要求 均要符合GMP要求,8,業(yè)界薈萃,第二節(jié) 制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理,二、空氣潔凈技術(shù)與應(yīng)用,潔凈室（區(qū)域）空氣潔凈度

4、級別,9,業(yè)界薈萃,第二節(jié) 制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理,注射劑生產(chǎn)車間的區(qū)域劃分和潔凈度的要求,10,業(yè)界薈萃,第二節(jié) 制藥環(huán)境的衛(wèi)生管理,無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級別要求,11,業(yè)界薈萃,第三節(jié) 滅菌方法與無菌操作,滅菌（sterilization)：用物理或化學等方法殺滅或除去 所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。 滅菌法（the technique of sterilization）：指殺滅或除去 所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法或技術(shù)。,無菌（sterility）：系指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中。 不得存在任何活的微生物。 無菌操作法（aseptic technique）：

5、系指在整個操作過程 中利用或控制一定條件，使產(chǎn)品避免被微生物污染的一 種操作方法或技術(shù)。,12,業(yè)界薈萃,第三節(jié) 滅菌方法與無菌操作,防腐（antisepsis）：系指用物理或化學方法抑制微生物的 生長與繁殖的手段，也稱抑菌。對微生物的生長與繁殖具 有抑制作用的物質(zhì)稱抑菌劑或防腐劑。 消毒（disinfection）：系指用物理或化學方法殺滅或除去 病原微生物的手段。對病原微生物具有殺滅或除去作用的 物質(zhì)稱消毒劑。,13,業(yè)界薈萃,第三節(jié) 滅菌方法與無菌操作,一、滅菌參數(shù),1、D值 在一定溫度下，殺滅90微生物（或殘存率為10）所需 的滅菌時間/或為降低被滅菌物品中微生物數(shù)至原來的1/10或降

6、低一個 對數(shù)單位（lg100降低至lg10）所需的時間。,2、Z值 降低一個lgD值所需升高的溫度，即滅菌時間減少到原來的 1/10所需升高的溫度或在相同滅菌時間內(nèi)，殺滅99的微生物所需提 高的溫度。,14,業(yè)界薈萃,第三節(jié) 滅菌方法與無菌操作,一、滅菌參數(shù),3、F值 在一定滅菌溫度（T）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效 果與在參比溫度（T0）下給定的Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時 所相當?shù)臅r間。F值常用于干熱滅菌。,4、F0值 在一定滅菌溫度（T）、Z值為10 所產(chǎn)生的滅菌效 果與121 、Z值10 所產(chǎn)生的滅菌相同時所相當?shù)臅r間（min）。 F0值僅限于熱壓滅菌。,15,業(yè)界薈萃,第三節(jié) 滅菌方法與

7、無菌操作,二、物理滅菌法,目的：殺滅活除去所有微生物繁殖體和芽孢，最大限度 提高藥物制劑的安全性，保護制劑的穩(wěn)定性，保證制劑 的臨床療效。,滅菌法分為： 物理滅菌法重點介紹 化學滅菌法 無菌操作法,16,業(yè)界薈萃,第三節(jié) 滅菌方法與無菌操作,滅菌方法,火焰滅菌法,藥液滅菌法,物理滅菌法,化學滅菌法,濕熱滅菌法,濾過除菌法,紫外線滅菌法,微波滅菌法,輻射滅菌法,流通蒸氣滅菌法,煮沸滅菌法,低溫間歇滅菌法,射線滅菌法,滅菌方法,氣體滅菌法,干熱空氣滅菌法,干熱滅菌法,熱壓滅菌法,17,業(yè)界薈萃,第三節(jié) 滅菌方法與無菌操作,二、物理滅菌法,利用蛋白質(zhì)與核酸具有遇熱、射線不穩(wěn)定的特性，采用 加熱、射線

8、和過濾方法，殺滅或除去微生物的技術(shù)稱為 物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術(shù)。 該技術(shù)包括：干熱滅菌法、濕熱滅菌法、過濾滅菌法和 射線滅菌法。,18,業(yè)界薈萃,第三節(jié) 滅菌方法與無菌操作,1、干熱滅菌法,（1）火焰滅菌法：系指用火焰直接灼燒滅菌的方法。 適用于金屬、玻璃等，不適用于藥品。 （2）干熱空氣滅菌法：系指用高溫干熱空氣滅菌的方 法。適用于耐高溫的的金屬、玻璃、粉末化學藥品以及 不允許濕氣穿透的油脂類（如油性軟膏基質(zhì)、注射用油 等），不適于橡膠、塑料及大部分藥品的滅菌。,在干燥狀態(tài)下，由于熱穿透力較差，微生物的耐熱性較強，必須 長時間受高熱作用才能達到滅菌目的。 干熱空氣滅菌法采用的溫度一般比

9、濕熱滅菌法高。 一般規(guī)定為：135145滅菌35h；160170 滅菌24h；180 200 滅菌0.51h。,19,業(yè)界薈萃,第三節(jié) 滅菌方法與無菌操作,2、濕熱滅菌法,系指用飽和蒸汽。沸水或流通蒸汽進行滅菌的方法。 由于蒸汽潛熱大，穿透力強，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，因此該法滅 菌效果比干熱滅菌法高，是藥物制劑生產(chǎn)過程常用的方法。,可分為： 熱壓滅菌法 流通蒸汽滅菌法 煮沸滅菌法 低溫間歇滅菌法,20,業(yè)界薈萃,第三節(jié) 滅菌方法與無菌操作,（1）熱壓滅菌法,系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。 適用于耐高溫耐高壓的的所有藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、 瓷瓶、橡膠塞、濾膜過濾器等。 熱壓

10、滅菌所需溫度（蒸汽表壓）與時間關(guān)系為：115 （67kPa） 、30min；121 （97kPa）、20min；126 （139kPa）、15min 特殊藥品和特殊情況下，可通過實驗確認合適的滅菌溫度和時間。,21,業(yè)界薈萃,第三節(jié) 滅菌方法與無菌操作,22,業(yè)界薈萃,第三節(jié) 滅菌方法與無菌操作,（2）流通蒸汽滅菌法：在常壓下，采用100 流通蒸汽加熱 殺滅微生物的方法。滅菌時間常為3060min。適用于消毒及不耐高熱 制劑的滅菌。不能保證殺滅所有的芽孢，是非可靠滅菌法。,（3）煮沸滅菌法：將待滅菌物置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸時間常為3060min。該法滅菌效果較差，常用于注射器、針頭等器皿

11、的消毒。,（4）低溫間歇滅菌法：系指將待滅菌物置6080 的水或流通蒸汽中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)多次， 直至殺滅所有芽孢。適用于不耐高溫。熱敏感物料和制劑的滅菌。 缺點是費時、工效低、滅菌效果差。,23,業(yè)界薈萃,第三節(jié) 滅菌方法與無菌操作,3、過濾滅菌法：適合于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等 物品的滅菌。為有效除盡微生物，濾器孔徑必須小于芽孢體積 （0.5m）。常用除菌過濾器有：0.22m或0.3m的微孔濾膜濾 器和G6垂熔玻璃濾器。 要在無菌條件下進行操作。,4、射線滅菌法：系指采用輻射、微波和紫

12、外線殺滅微生物和 芽孢的方法。 （1）輻射滅菌法采用放射性同位素（60Co和137Cs）放射的射線 殺滅微生物和芽孢的方法，適用于熱敏物料和制劑的滅菌。 （2）微波滅菌法：采用微波（頻率為300MHz300kMHz）照射 產(chǎn)生的熱能殺滅微生物和芽孢的方法。適合于液體和固體物料滅菌。 （3）紫外線滅菌法：波長一般為200300nm，滅菌力最強的波長 為254nm。屬于表面滅菌。一般用于無菌室空氣及蒸餾水滅菌。,24,業(yè)界薈萃,第三節(jié) 滅菌方法與無菌操作,四、化學滅菌法：用化學藥品直接作用于微生物而將其殺 滅的方法。 1、氣體滅菌法：如環(huán)氧乙烷、甲醛、丙二醛、過氧乙酸蒸汽等。 2、藥液滅菌法：常作為其他滅菌法的輔助措施，適用于無菌器具 、設(shè)備、皮膚等。如75乙醇、0.1苯扎溴銨溶液等。,五、無菌操作法：整個過程控制在無菌條件下進行。 適合一些不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、創(chuàng)傷制劑 的制備。 無菌操作室/滅菌/無菌操作,25,業(yè)界薈萃,第三節(jié) 滅菌方法與無菌操作,六、無菌檢查法 制劑經(jīng)滅菌或無菌操作法處理后，需經(jīng)無菌 檢查證實已無微生物存在，才能使用。 1、無菌檢查法：包括直接接種法和薄膜濾過法，按照藥典規(guī)定操 作。 2、中成藥的微生物學檢查與活螨檢查 包括以下項目： （1）細菌總數(shù)檢驗；（2）