乙型肝炎病毒母嬰傳播和預(yù)防研究進(jìn)展

1、維普資訊 2004年 9月第 31卷第 5期 ForeignMedicalScielmesSectionofPedlatri綜述 乙型肝炎病毒母嬰傳播和預(yù)防研究進(jìn)展謝新寶 (綜述) 朱啟镕(審較)(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院，上海 200032)【摘要】 乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的相關(guān)性疾病仍是當(dāng)今危害人類健康的重大問題，母嬰傳播是 HBV的重要傳播途徑之一。孕婦體內(nèi) HBV高復(fù)制狀態(tài)是母嬰傳播的最危險因素，HBV自然突變或在拉米夫定以及主、被動免疫選擇壓力下發(fā)生突變可能是母嬰傳播、免疫接種失敗的重要原因。乙型肝炎免疫球蛋白及乙型肝炎疫苗主、被動聯(lián)合免疫，

2、含有 HBV前 的新型乙型肝炎疫苗應(yīng)用以及拉米夫定聯(lián)合主、被動免疫是阻斷 HBV母嬰傳播的有效措施。母乳喂養(yǎng)未必會增加 HBV母嬰傳播的危險?！娟P(guān)鍵詞】肝炎病毒，乙型； 疾病傳播，垂直；肝炎疫苗，乙型【中圖分類號】 R3732【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A【文章編號】 10013512(2004)05022503世界衛(wèi)生組織(wHo)最近估計，目前全球約有 2O 億人曾有過急性乙型肝炎(簡稱乙肝)病毒(HBV)感染，其中約 35億人 已成為慢性 HBV感染者。慢性HBV感染所致的慢性活動性肝炎與肝硬化、肝癌密切相關(guān)。急性 HBV感染發(fā)展為慢性的幾率隨年齡不同而不同，成人及兒童急性 HBV感染后發(fā)展為慢性感

3、染的幾率分別為5和 20，而新生兒急性 HBV感染后發(fā)展為慢性感染的幾率高達(dá) 9o，因此預(yù)防新生兒HBV感染能明顯減少嚴(yán)重肝病的發(fā)生率，從而大大減輕社會及家庭的負(fù)擔(dān) 】。母嬰傳播是 HBV重要的傳播途徑，也是嬰兒感染 HBV的主要形式。在過去 2O 多年中，HBV母嬰傳播問題在世界范圍內(nèi)得到了深入的研究，并取得了令人矚目的成績。本文就近幾年來HBV母嬰傳播問題的研究進(jìn)展作一綜述。1 HBV母嬰傳播的高危因素11 孕婦體內(nèi)HBV高復(fù)制狀態(tài)是母嬰傳播的最危險因素 在乙肝疫苗廣泛應(yīng)用前，約 66 93的HBsAg、HBeAg雙陽性孕婦所生嬰兒在生后第一年患慢性 HBV感染 J。xu等 3報告，133

4、例 HBsAg、HBeAg雙陽性孕婦所生嬰兒在生后 24h內(nèi) HBsAg的陽性率為 98，而 269例僅 HBsAg陽性孕婦所生嬰兒生后24h內(nèi) HBsAg的陽性率為 074。Milne等 2對越南82名 HBsAg、HBeAg雙陽性孕婦所生嬰兒的研究表明，在 0，1，2個月時各接種重組乙肝疫苗 5 g，35個月時嬰兒 HBsAg的陽性率為 146，而 HBsAg及 ttBeAg陰性母親的 1643例嬰兒及 HBsAg陽性、HBeAg陰性母親的 118例嬰兒進(jìn)行上述疫苗接種后，35個月時嬰作者簡介：謝新寶(1971)，男，安徽淮北人，在讀博士研究生，主要從事小兒感染性疾病的研究。兒 HBsAg

5、均陰性。嬰兒成為 HBV攜帶者與母孕期HBVDNA濃度密切相關(guān)，delCanho等 研究表明，血清 HBVDNA濃度小于42lO7拷貝ml和大于 42 1 拷貝ml孕婦的嬰兒生后進(jìn)行主、被動聯(lián)合免疫的保護(hù)效率分別為 100和 68；HBV攜帶者嬰兒的母親孕期平均 HBV DNA濃度是無 HBV感染嬰兒的母親孕期平均 HBVDNA濃度的 1O倍。以上研究表明，若孕婦體內(nèi) HBV處于高復(fù)制狀態(tài)，HBsAg及 HBeAg雙陽性、HBV DNA高濃度，則母嬰傳播的幾率極大。12 圍生期因素和母乳喂養(yǎng) 病例對照研究 表明，402例血清 HBsAg陽性孕婦所生嬰兒中 15例生后24h內(nèi)血清 HBsAg陽性

6、，其中有 3例有先兆早產(chǎn)史，而 387 例生后血清 HBs如 陰性的嬰兒僅有 24例有先兆早產(chǎn)史。該作者通過多因素分析后認(rèn)為，HBV宮內(nèi)感染與HBV感染母親預(yù)產(chǎn)期前先兆早產(chǎn)密切相關(guān) (OR= 544，P=00325)，與分娩方式、多胎、嬰兒出生時Apgar評分、母既往流產(chǎn)史無關(guān)。由于 HBV可通過母乳排出，過去有人認(rèn)為母乳喂養(yǎng)會增加 HBV母嬰傳播的危險，而最近 Hil等 對照研究發(fā)現(xiàn)，血清 HBeAg陽性孕婦所生嬰兒生后進(jìn)行正規(guī)的主、被動聯(lián)合免疫，母乳喂養(yǎng)并未增加 HBV母嬰傳播的危險性。2 HBV變異與母嬰傳播近些年來，HBV變異越來越引起人們的重視，它與母嬰傳播有著密切的聯(lián)系。Naina

7、n等 用限度稀釋克隆 PCR法(LDL-PCR)研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg、HBe鯫雙陽性母親所生的嬰兒經(jīng)過主、被動聯(lián)合免疫失敗成為慢性 HBV感染者中 51可檢測到 HBsAg變異株。HBV包膜蛋白含有能被中和抗體識別的主要抗原決定簇，主要 B細(xì)胞抗原決定簇稱為 a決定區(qū)，它位于 HBV的主要親水區(qū)。a決定區(qū)含有兩個環(huán)，包含 HBs舷 的 124維普資訊 國外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊 2004年 9月第 3l卷第 5期 ForeiznMedicalScieneesSectionofPediaes，September2004，v0131，No5147位氨基酸殘基，是 HB

8、V的主要亞型(adr、adw、ayr、ayw)的保守區(qū)，HBV表面抗原抗體(抗一HBs抗體)結(jié)合于 a決定區(qū)，在防止 HBV感染中起著最重要的作用。自從 Carman等 1990年報道 HBV a決定區(qū)的變異以后，目前人們已發(fā)現(xiàn)了a決定區(qū)的多種變異，其中最常見的為 HBsAg145位氨基酸變異(甘氨酸被精氨酸代替)，其他如 126，129，133，137，141，142，143，144位等氨基酸變異。這些變異可導(dǎo)致中和抗體與病毒 a決定區(qū)結(jié)合力減低，使病毒逃過特異性體液免疫，從而使HBV感染孕婦所生的嬰兒免疫接種失敗，成為慢性HBV感染者。最近不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)了 HBsAga決定區(qū)外的變異，如 V

9、ail18。A1al18、Prol20一Serl20、Trp156一Leu156等變異。Chong-Jin等7對 345例 HBsAg、HBeAg雙陽性孕婦所生嬰兒的研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒出生時給予乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)并全程接種乙肝疫苗，其中 41例成為慢性 HBV攜帶者，41例中 16例存在 HBsAga決定區(qū)變異株；另 25例中6例存在 HBsAga決定區(qū)外變異株；6例 HBsAga決定 區(qū)外變異分別為 Asnl16一Thrl16 Vail18一Alal18 Phe183一Cys183、 Prol20一Serl20、Ala159Vai159、Vail84MAIM；某些 HBV a決定區(qū)外

10、變異(如 Prol20Serl20)可使表面抗原與 a決定區(qū)特異性單克隆抗體結(jié)合力減低，Tp156一Leu156變異可使 HBV 不能和抗一HBs抗體結(jié)合，提示 HBsAga決定區(qū)外變異也具有重要的意義。不少學(xué)者認(rèn)為 HBsAg變異是HBIG或抗一HBs抗體選擇壓力的結(jié)果，但目前尚缺少接受主、被動免疫和未接受主、被動免疫嬰兒 HBsAg 變異率的對照研究，或接受免疫接種后保護(hù)成功和保護(hù)未成功嬰兒母親 HBsAg變異率的對照研究來證明上述結(jié)論。3 乙肝疫苗預(yù)防 HBV母嬰傳播的研究進(jìn)展在發(fā)達(dá)國家，孕婦產(chǎn)前進(jìn)行 HBsAg篩查，嬰兒出生后給予主、被動聯(lián)合免疫(HBIG和乙肝疫苗)是減少乙肝不可缺少

11、的一部分。在乙肝疫苗應(yīng)用前，美籍非亞洲裔兒童 HBV的年感染率為 2410萬，美籍東南亞移民母親所生小兒 HBV的年感染率為 258010萬 J。自1988年美國實(shí)用免疫法咨詢委員會推薦所有孕婦均進(jìn)行 HBsAg篩查，并對其陽性者所生嬰兒接種 HBIG 及乙肝疫苗后，美國疾病控制中心估計 19872000年美國 HBV圍生期感染率下降了 75 9J。HBsAg或HBeAg陽性孕婦所生嬰兒出生后 24 h內(nèi)給予 HBIG，并常規(guī)接種乙肝疫苗后保護(hù)效果常常較差，導(dǎo)致免疫接種失敗，vanSteenbergen等【】叫對第 3次疫苗接種后 6周抗一HBs抗體滴度在 10 50IUL的上述嬰兒再接種 2

12、 劑疫苗，研究表明，74抗一HBs抗體滴度可大于 100 IUL，提示 HBsAg或 HBeAg陽性孕婦所生嬰兒可通過接種多劑疫苗克服上述缺陷。我國學(xué)者朱啟镕等。研究提出，孕婦分娩前 3個月每 4周肌注 HBIG2004O0IU，直至臨產(chǎn)，嬰兒生后再進(jìn)行主、被動聯(lián)合免疫，可明顯減少 HBV的宮內(nèi)傳播，且未發(fā)現(xiàn)任何副作用。但該措施的作用機(jī)制及對 HBV變異的影響還有待于進(jìn)一步的研究。隨著科技的發(fā)展，新型乙肝疫苗不斷出現(xiàn)，國外有學(xué)者研究認(rèn)為含有 HBV前 s2(PreS2)的疫苗能通過輔助T細(xì)胞效應(yīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生比常規(guī)疫苗更強(qiáng)有效的抗體，嬰兒接種含有 PreS2的疫苗后機(jī)體可產(chǎn)生比常規(guī)疫苗滴度更高的抗體

13、，含有 PreS2的疫苗對HBV感染疫苗接種后發(fā)生突變株的嬰兒也有效，可使變異株完全消失，對感染 HBVS基因 a決定區(qū)變異株的患兒應(yīng)考慮接種含有 Pres2的疫苗 。漢遜酵母重組 HepavaxGene疫苗是 WHO最近批準(zhǔn)使用的酵母重組乙肝疫苗，由韓國 GreenCros疫苗公司生產(chǎn)，其純度為 98以上，產(chǎn)量高，成本低，可大面積接種。Hieu等u對照研究表明，漢遜酵母重組 HepavaxGene疫苗與 HBIG聯(lián)合應(yīng)用至少與 EngerixB疫苗和 HBIG聯(lián)合應(yīng)用在阻斷 HBsAg、HBeAg雙陽性孕婦 HBV母嬰傳播上一樣安全，效果相當(dāng)；由于 HepavaxGene疫苗產(chǎn)量高，成本低，

14、易得到，更有利于大規(guī)模接種，在發(fā)展中國家或經(jīng)濟(jì)落后的國家應(yīng)用更有意義。對于早產(chǎn)兒，Arora等】研究認(rèn)為，無論其體重如何從出生即開始進(jìn)行接種 4劑乙肝疫苗，可更有效地阻斷 HBV母嬰傳播。此外，為排除一些人對嬰兒接觸乙肝疫苗防腐劑中的汞而產(chǎn)生的憂慮，2000年美國生產(chǎn)乙肝疫苗的兩大公司已取消把含汞制劑作為乙肝疫苗的防腐劑 J。 4 拉米夫定在阻斷HBV母嬰傳播中的作用由于孕婦體內(nèi) HBV高復(fù)制狀態(tài)是母嬰傳播的最危險因素，HBV母嬰傳播主要發(fā)生在圍生期，因此孕婦產(chǎn)前用藥使體內(nèi) HBVDNA降低到一定程度，理論上可有效地阻斷 HBV母嬰傳播。拉米夫定是雙脫氧核苷類似物，在細(xì)胞內(nèi)被磷酸化為具有活性的

15、拉米夫定磷酸鹽，能抑制慢性 HBV感染者的 HBV復(fù)制 ，使體內(nèi)HBV脫氧核苷酸減少到不能檢測到的水平。最近幾年，人們對拉米夫定預(yù)防艾滋病病毒母嬰傳播的研究 】證明，拉米夫定對孕婦、胎兒及嬰兒無明顯的副作用。vanNunen等 曾報告 3例慢性 HBV感染孕婦從孕 36周起口服拉米夫定治療直至分娩，阻斷了 HBV 母嬰傳播。Zonneveld等 刮小樣本病例對照研究表明，體內(nèi) HBVDNAI12lO9基因組當(dāng)量ml的 HBsAg陽性孕婦，孕最后一個月開始口服拉米夫定 150mgd，直至分娩，嬰兒生后進(jìn)行主、被動聯(lián)合免疫，能更有效地阻斷 HBV母嬰傳播。但是，Kazim等 報道 1例新生兒，盡管

16、母親在孕前以拉米夫定治療使體內(nèi)HBV DNA維普資訊 醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊 2。04年9月第3l卷第 5期 ForeignMedicalSciencesSectionofPedJatrlcs,September204,Vol31,No5227 濃度降低到無法檢測到的水平，孕期繼續(xù)口服拉米夫定維持這種 HBVDNA濃度，嬰兒生后給予 HBIG和乙肝疫苗主、被動聯(lián)合免疫，仍然發(fā)生了 HBV母 嬰傳播，后來該嬰兒發(fā)展為慢性 HBV感染 ，該作者認(rèn)為拉米夫定長期治療使母體血清 HBV DNA濃度降低到無法檢測到的水平，并不能阻斷 HBV母嬰垂直傳播，孕婦體內(nèi)極低的HBV

17、病毒血癥即可導(dǎo)致 HBV母嬰傳播。可見，拉米夫定預(yù)防母嬰傳播的效果還需要大樣本的對照研究。拉米夫定長期用藥治療成人及兒童慢性乙肝已被證明可以引起 HBV聚合酶酪氨酸一蛋氨酸一天冬氨酸一天冬氨酸基序變異。因此，產(chǎn)前予拉米夫定抑制孕婦體內(nèi)HBV DNA復(fù)制以阻斷母嬰傳播對 HBV株的影響也需進(jìn)一步研究。盡管孕婦、新生兒及兒童口服拉immunogenieity ofrecombinanthepatitisB vaccinewithoutHBIG in newbornVietnameseinfantsJJMedVirol，2002，67(3)：3273333 Xu DZYan YP，Choi BC，e

18、t 1aRisk faetors nda mechanism fotransplacentaltransmission of hepatitis B vilS；a case-controlstudylJJJ Med Viro12OO267(1)：20264 delCanhoR，GresheidePM，MazelJA，et1aTerI-yearne0IlatalhepatitsB vaccination program111e Netherlands1982-1992：protective etcya andlongterm immunogenieityJVacine，1997，15(15)：1

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21、bdore hepatitsBimmunizationJJP awics，2001，108(5)：11231128米夫定目前尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用，但 Blanche等 副曾報道 8例嬰兒在母孕期及新生兒期為阻斷艾滋病病毒母嬰傳播而接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物核苷類似物(齊多夫定)治療，其后出現(xiàn)了線粒體功能障礙，表現(xiàn)為血乳酸濃度升高，呼吸、心律紊亂，大腦脫髓鞘病變及皮質(zhì)壞死等。因此拉米夫定作為一種核苷類似物對小兒的遠(yuǎn)期影響還需進(jìn)一步研究。人類經(jīng)過幾十年的努力，在防治 HBV感染方面已取得了令人矚目的成績。但目前 HBV感染，特別是HBV母嬰傳播問題仍是威脅人類健康的重大問題，在HBV母嬰傳播方面仍存在著

22、許多需要研究和解決的問題。我們相信，經(jīng)過全人類的共同努力，人們在阻斷HBV母嬰傳播方面的研究一定會取得更大的成績。參 考 文 獻(xiàn)1 Hieu NT，Kim KH，Janoiez Z，eta1Comparative eficacysafety and inrnunogenieity of Hepavax-Gene and Engerix-Brecombinant hepatitis B vaccines，in infantsbom to HBsAgand HBeAg positve mothersin Vietnam：anassessmentat2yearsJVaccine，2002，20(13

23、14)：180318082 Milne A，West DJ，Chinh DV，et1aField evaluation ofhet eficacy nda9 The center fo disease contro1Hepatitis B vacination-United States，1982-2002JMMWR MorbMortalWklyRep，2O02，51(25)：54955210 vanSteenbergenJE，Leontvaar-KuijpersA，BaayenD，et1aEvaluation ftheohepatitis B ntenatala screening nda

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25、ed by p。lyIT1e Ise chain reactionlJJJMedVirol，1997，53(3)：552-26013 Arora NK，Canguly S，ngi SN，et 1aHepatitis B immunization in lowbirthweightinfants：dotheyneedan additionaldose?JActaPacdiatr+2oo2，91(9)：995 1o0114 Moodley D，Pilay K，Naidoo Ket 1alalaeokinetics fo ndovudine and lamivudiliein neonates fo

26、lowingcoadministration foralodosesevery12 hourslJJJClinPhamla(：0l，2001，41(7)：732-74115 vanNunen AB，de Man RA，Heijtink RA，et1aLlivldilie in the last4weeksofpregnancy to preventrnnUa transmision in higdy viremic chronichepatitisBpatientsJJJHepatol，20OO，32(6)：1040104116 Zonneveld M，Nunen AB，Niestem HG，et 1aIALrlIiVUdile treatment during pregnancytopreventpennattransmision ofhepatitisBvirusinfectionJJViralHepat，2003，10(4)：294-29717 Kazim SN，Waki