認(rèn)知發(fā)育和腦老化.ppt

1、1,認(rèn)知發(fā)育和腦老化Cognitive Development and Brain Aging,徐群淵 Xu Qunyuan 神經(jīng)生物學(xué)系 首都醫(yī)科大學(xué),2,腦的的發(fā)育,基本概念,1. 腦的成熟過程要持續(xù)到青春期,大小和形態(tài) 生后前2年快-80%重量 6歲-90%重量 腦回在出生時基本形成初級腦回在胎兒26-28周則可辨認(rèn)；2、3級腦回發(fā)育靠后；最后3月腦溝加深。,3,2. 腦發(fā)育過程皮質(zhì)增厚,皮質(zhì)灰質(zhì)體積 青春期前最大（頂葉- 10-12歲； 額葉 11-12歲；顳葉 - 16-17歲 ）- 青春期后減小 - 變化速度男女有差別 -V1（由stria of Gennari分界） - 在胚胎期

2、到生后4月一直在增大并保持到成年；其它腦部皮質(zhì)此時只是成年的50% - V1部的神經(jīng)元密度到出生時減少迅速，到生后4-5月趨于穩(wěn)定；神經(jīng)元數(shù)量則丟失不顯著（胚胎28周到70歲都保持不變） - 密度減少是由于皮質(zhì)體積的增加（軸突、樹突和膠質(zhì)增加）； 胚胎期即顯左右腦不對稱 上額和顳回右比左早1-2周（成人右側(cè)腦橫回更多）；左側(cè)顳平臺更大； 軸突披髓(Axonal myelination) 不同部位披髓時間差異大 生后2年感覺和運動系統(tǒng)成熟披髓；丘腦非特異性性放射要到5-7歲；皮質(zhì)內(nèi)纖維聯(lián)系完全披髓達(dá)到30歲左右。,4,樹突棘（dendritic spines）增加 視皮質(zhì) 生后樹突棘密度5月最高

3、，然后減少，到生后21月穩(wěn)定；樹突長度延長到24月（密度會因此從5-24月減少）；發(fā)育過程中，下層發(fā)育比上層早（inside-out模式）；- 額葉皮質(zhì) 發(fā)育慢 神經(jīng)元密度達(dá)到成年標(biāo)準(zhǔn)是7歲（視覺皮質(zhì)是4-5月），樹突長度到2歲只到成年的1/2（視覺皮質(zhì)是18-24月）；下額葉和中央前皮質(zhì)錐體細(xì)胞樹突分支左右不對稱出現(xiàn)在V層，生后第1年，右側(cè)更快，到6-8歲左側(cè)皮質(zhì)樹突更成熟。,3. 腦發(fā)育過程樹突棘增加,5,不同年齡人初級視覺皮質(zhì)的突觸密度（）、枕葉葡萄糖攝取(。)的不同,突觸數(shù)量 未成熟腦內(nèi)突觸數(shù)量比成熟腦少 在初級視覺皮質(zhì) 胚胎后期及生后早期突觸數(shù)量逐漸增加，2-4月增加快（密度增加一倍

4、），1歲后突觸密度開始減少，到11歲時維持成年水平（只占最大值的50-60%）；不同細(xì)胞層變化不同，但無inside-out模式；- 額中回（III層） - 生后突觸密度先增加后減少，但過程時間長 1歲最密（視覺皮質(zhì)是4月），16歲到達(dá)成年水平（視覺皮質(zhì)是7-11歲）。,4. 突觸數(shù)量先增后減,6,4. 新紋狀體和海馬突觸在生后精確化,紋狀體 突觸密度增加到生后1月 神經(jīng)元和神經(jīng)氈形態(tài)變化至2-4月 突觸精確化到1年（鑲嵌型神經(jīng)化學(xué)模式形成）； 海馬 出生時神經(jīng)元數(shù)量達(dá)標(biāo) 齒狀回發(fā)生未成熟細(xì)胞到1歲 樹突發(fā)育到5歲 在于新皮質(zhì)接壤部（下托）披髓到青春期甚至成年。,5. 整個孩提和青春期白質(zhì)增加

5、,白質(zhì)體積增加模式與灰質(zhì)（U型）不同； 披髓過程從尾到頭端； 感覺和運動纖維成熟披髓到2歲，非特異丘腦放射到5-7歲，皮質(zhì)內(nèi)纖維到30歲。,7,皮質(zhì)代謝率 由positron emission tomography (PET)方法檢測 反映神經(jīng)元活動水平 新生兒皮質(zhì)下活動明顯增加，皮質(zhì)活動不明顯；過了3-4歲，皮質(zhì)活動增加，達(dá)到成年的2倍；4歲后逐漸減少，15歲到成年水平（與腦內(nèi)突觸數(shù)量變化規(guī)律一致）。,6. 生后代謝率先增后減,Event-related brain potential,電生理活動 皮質(zhì)錐體細(xì)胞尖樹突突觸后電位記錄結(jié)果隨發(fā)育長短變化差異大 腦干和丘腦電活動從胚胎30周減弱，2

6、歲維持在成年水平；皮質(zhì)感覺的電反應(yīng)要到13-15歲才成熟；與注意和語言等認(rèn)知相關(guān)的尖樹突突觸后電位則更晚（到15-20歲成熟）。,7. 腦電活動逐漸成熟,8,8. 背外側(cè)前額皮質(zhì)是腦內(nèi)發(fā)育最晚的區(qū)域之一,與海馬發(fā)育時間類似； 突觸密度持續(xù)減少到青春期 說明其纖維聯(lián)系變化到15-20歲； 伴隨代謝率減少； 青春期多巴胺的調(diào)節(jié)作用影響III層錐體細(xì)胞的興奮和抑制纖維的傳入 多巴胺對青春期皮質(zhì)形成有重要影響； 可能與精神疾病（精神分裂癥）相關(guān)。,9,認(rèn)知發(fā)育和老化,I. 一歲內(nèi)的認(rèn)知發(fā)育,1. 早期的皮質(zhì)下行為反應(yīng)受皮質(zhì)發(fā)育的抑制,生后2-3月基底神經(jīng)節(jié)和許多皮質(zhì)區(qū)代謝率增加與嬰兒腦結(jié)構(gòu)發(fā)育狀況相一

7、致； 一些反射（如緊張性頸反射、抓握反射、內(nèi)源性微笑和自發(fā)啼哭）頻率降低 皮質(zhì)活動增加抑制上述由腦干控制的反射 與此期間嬰兒猝死綜合征（Sudden infant death syndrome）幾率增加有關(guān) （抑制了呼吸）；,10,新生兒視覺功能與皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)成熟有關(guān)(代謝率很高) 6-8周眼睛能平穩(wěn)追蹤物體(V1區(qū)皮質(zhì)4、5、6層成熟所致- 接受來自外側(cè)膝狀體大細(xì)胞和顳葉中部區(qū)域MT的纖維 視覺注意通路）；缺少傳入即形成弱視； 4月齡視覺能力增加明顯 視覺皮質(zhì)體積已達(dá)成人標(biāo)準(zhǔn)、最密突觸密度； 同時（4-5月） - 雙眼協(xié)同作用（取決于皮質(zhì)功能 V1區(qū)皮質(zhì)中層成熟和突觸大量生成）- 立體敏銳（s

8、tereoacuity）、光反射的雙眼總合(binocular summation) 以及立體視覺（stereopsis）等。,2. 嬰兒視覺系統(tǒng)機(jī)能與解剖發(fā)育相關(guān),11,對視力敏銳度(acuity)損傷矯正 由白內(nèi)障造成的晶體功能缺失(aphakia)在2月齡前（即在V1區(qū)開始突觸繁茂生長以前）治療可以恢復(fù)視力，否則V1高度密集的突觸將持續(xù)到4歲； 雙眼立體視覺 損傷（如斜視）到1歲仍能得到矯正 （resolution acuity與stereopsis功能發(fā)育時間不同）- acuity 小細(xì)胞系統(tǒng)- stereopsis - 大細(xì)胞系統(tǒng) （可塑性更強(qiáng) 成熟慢、突觸密度不同）； 先天耳聾病人

9、 聽皮質(zhì)接受視覺傳入 cortical reorganization 茂密的皮質(zhì)-皮質(zhì)聯(lián)系保持更長。,Event-related brain potential,12,3. 腹側(cè)和背側(cè)視覺通路的發(fā)育,視覺在皮質(zhì)內(nèi)有兩個同路： 腹側(cè)視覺通路（ventral visual stream）； - 到腹外顳葉皮質(zhì) 形象結(jié)構(gòu)； 背側(cè)視覺通路（dorsal visual stream）； - 到頂葉皮質(zhì) 空間定位； 腹側(cè) 4月嬰兒 左右半球差異（與成人相同）- 6月對視覺目標(biāo)形象結(jié)構(gòu)認(rèn)識 - 反映顳葉機(jī)能活動到位； 背側(cè) 6月嬰兒- 能快速判斷事先注意到的位置。,13,4. 發(fā)育早期即有陳述性記憶表現(xiàn),方

10、法 給嬰兒看一個有吸引力的物件（20-30秒） - 延擱一定時間（數(shù)秒到若干小時） - 再看該物件（混有其它物件）； 出生1天嬰兒即能分辨（24小時延擱）； 同樣出現(xiàn)于猴的嬰兒 3周時損傷海馬取消此功能 人1歲內(nèi)； 海馬功能在一出生就接近成人 盡管海馬結(jié)構(gòu)精密化要持續(xù)到4-5歲 有些空間相關(guān)的記憶到4-5歲完善。,5. 出生時即能認(rèn)識母親顏面、認(rèn)識面型,新生兒喜歡朝向面孔、認(rèn)識母親和熟人的面孔、模仿面部表情； 不同于成人的高級記憶功能； 早熟傾向由皮質(zhì)下網(wǎng)狀頂蓋通路調(diào)控； 出生后幾小時或幾天后 學(xué)習(xí)記憶功能 海馬調(diào)控。,14,6. 三月齡嬰兒能分辨不同視刺激,8周對外周視野移動面孔興趣減弱，對

11、中央視野的固定面孔更感興趣； 2月嬰兒對靜態(tài)面孔的內(nèi)在特點更敏感，特別是眼睛； 對面孔認(rèn)識的鑒別能力大于對其它視刺激； 對正置的面孔比倒置更容易辨認(rèn)； 取決于1-3月時顳葉的功能發(fā)育及與海馬的聯(lián)系建立； 3月嬰兒對其它事物也有辨別能力，如桌子與樹。,7. 四月齡嬰兒分辨顏面呈現(xiàn)半球差別,在有其他面孔刺激情況下（左半視野），9月嬰兒很快朝向母親面孔； 兒童時期 - 對同種屬面孔反應(yīng)更快； 主要涉及后顳葉皮質(zhì)區(qū)。,15,8. 七-九月齡嬰兒對陌生面孔會害怕,7月在辨別面孔時注入情感成分 高興或懼怕； 7-9月對陌生面孔感到懼怕或與熟人分開（3月時尚不知懼怕）； 取決于工作記憶 與眶額皮質(zhì)（與顳極皮

12、質(zhì)、杏仁核、下丘腦、腹側(cè)被蓋區(qū)相聯(lián)系）功能相關(guān) 與加工社會情感信息有關(guān)； 10月嬰兒能重構(gòu)和儲存顏面信息，與新接收的信息相比較。,9. 嬰兒視覺搜索變化與前額皮質(zhì)發(fā)育有關(guān),7-8月齡嬰兒開始發(fā)現(xiàn)第一次隱藏的物品，不能發(fā)現(xiàn)第二次不同位置的隱藏（間隔3秒） A-not-B error 如每月延長間隔2秒，該error還能夠持續(xù)到12月齡（會有個體差異）- Jean Piaget試驗 意念、計劃、預(yù)見的測試；,16,A-not-B試驗和延擱反應(yīng)試驗取決于額葉功能 非人類靈長類 背外前額皮質(zhì)（delayed response) 最后進(jìn)化的腦區(qū)域 執(zhí)行計劃、預(yù)見功能的部位 Brodmann 9區(qū)、8和1

13、0區(qū)的大部分，以及46區(qū)（相當(dāng)于人額中回）。 切除猴背外前額皮質(zhì)使其難以執(zhí)行A-not-B試驗和延擱反應(yīng)試驗（在4.5月齡進(jìn)行、成年后觀察） - 切除后頂皮質(zhì)（7區(qū)）、內(nèi)側(cè)顳葉大部（包括海馬、下托、內(nèi)嗅和海馬旁回皮質(zhì)）則無此效應(yīng)；- 涉及背外前額葉皮質(zhì)的功能 - 對含時空特點刺激實施記憶； 執(zhí)行這種功能單靠背外前額皮質(zhì)行不行？ - 執(zhí)行A-not-B試驗和延擱反應(yīng)試驗還需要抑制受試者傾向要做的動作 - （當(dāng)?shù)?次把獎賞放在另外的地方） - 可能涉及整個額葉皮質(zhì)，而前額皮質(zhì)成熟是兒童自我控制能力和選擇能力發(fā)育的關(guān)鍵。,17,10. 語言功能發(fā)育快但持續(xù)時間長,人的聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)發(fā)育成熟的時間較長（到十

14、幾歲） - 高級認(rèn)知功 能發(fā)展時間長 但語言能力在3歲前發(fā)展很快； 語言能力由大腦外側(cè)裂周圍皮質(zhì)結(jié)構(gòu)所決定 左右顳葉皮質(zhì)不 對稱早在胚胎28周即出現(xiàn) 生后第2年皮質(zhì)突觸數(shù)量、代謝活動 明顯增加 此時期對聲音信息的需求、說話和語言理解能力急 速發(fā)展 大量繁茂的突觸數(shù)量一直延續(xù)到青春期 10歲前左腦 皮質(zhì)損傷后還能恢復(fù)一定的語言能力！ 研究表明 語言的發(fā)聲成分在10歲以后還能獲得；語法規(guī)律須 在10歲前獲得 不同神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育時程不同，對語言不同成分 影響不同； 與語言相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)的特化可能存在內(nèi)在的推動因素 - （兒 童腦組織發(fā)育的變化；聾人視覺語言功能的建立后腦結(jié)構(gòu)的變 化）。,18,II.

15、認(rèn)知老化,1. 平均壽命明顯延長,美國 1900， 50歲；現(xiàn)在，大多數(shù)發(fā)達(dá)國家80歲； 中國人口進(jìn)入老齡化； 今后數(shù)十年里，平均年齡超過65歲人數(shù)要翻番； 老年認(rèn)知問題將極常見。,19,2. 正常老年人記憶狀況差異很大,記憶功能可作為正常腦老化的神經(jīng)精神變化框架指標(biāo)； 陳述性記憶 - 對事物的有意識記憶； 解剖結(jié)構(gòu)主要位于包括海馬及臨近皮質(zhì)結(jié)構(gòu)的內(nèi)側(cè)顳葉； 人記憶狀況存在很大差別；因此，記憶衰落非不可避免 顳葉功能可能很保守。,20,3. 認(rèn)知和老年神經(jīng)生物學(xué)的動物模型,常用Morris水迷宮檢測老年大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力； 24-28月齡大鼠相當(dāng)人類70多歲； 除海馬功能外，有視覺精確度、運動

16、障礙或動機(jī)等其它因素，但Morris水迷宮檢測仍能夠反映空間記憶能力； 猴也被用作實驗動物 檢測內(nèi)側(cè)顳葉損傷的模型 delayed nonmatching to sample task。,記憶力隨年齡增加而減弱,21,III. 老年記憶減退的神經(jīng)生物學(xué),1. 老年學(xué)習(xí)記憶減弱與海馬功能衰退有關(guān),海馬神經(jīng)元建立long-term potentiation (LTP)困難、建立后消退快； 近來發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)元long-term depression (LTD)也明顯變化 突觸可塑性減弱； 海馬CA3區(qū)受影響大于CA1區(qū)。,2. 早期研究認(rèn)為老年腦有細(xì)胞丟失,到95歲-新皮質(zhì)神經(jīng)元要減少50%。,22

17、,近代體視學(xué)技術(shù)發(fā)展能夠更精確對皮質(zhì)神經(jīng)元計數(shù)！,進(jìn)行連續(xù)切片 確定section fraction（厚度） 確定area fraction（平面X-Y） 在一定fraction中數(shù)細(xì)胞 Optic disector 記數(shù),N = (Q).(1/10).(XYarea/a).(t/h),23,新記數(shù)方法顯示，老齡人海馬主要細(xì)胞（位于海馬CA2、CA3和CA1區(qū)的齒狀回顆粒細(xì)胞以及錐體細(xì)胞）數(shù)量大體維持正常 在大鼠、猴及人類都一樣 即便是有與海馬功能相關(guān)的認(rèn)知功能減弱者。,平均海馬細(xì)胞總數(shù),CA3/2（左）和 CA1（右）的 神經(jīng)元細(xì)胞數(shù),不同空間學(xué)習(xí)水平 下的CA3/2神經(jīng)元 細(xì)胞數(shù),3. 正

18、常老年人記憶減退與海馬神經(jīng)元丟失無關(guān),24,4. 正常老年人海馬纖維聯(lián)系減弱,內(nèi)嗅皮質(zhì)發(fā)出纖維經(jīng)穿行通路（perforant path）到海馬 與齒狀回顆粒細(xì)胞遠(yuǎn)端樹突在分子層外部突觸，也到CA3錐體細(xì)胞最遠(yuǎn)端樹突； 這種聯(lián)系在老年減少； 電鏡定量檢查 齒狀回外分子層突觸數(shù)量丟失、結(jié)構(gòu)變化（突觸后致密帶長度減?。?。,5. 正常老年人前額皮質(zhì)的執(zhí)行功能減弱,前額皮質(zhì)與“執(zhí)行功能”有關(guān) 謀略、掌握記憶信息的來源、順序和使用記憶信息； 老人 想不起記憶信息來源（source memory）； 老年猴 不能很好執(zhí)行delayed nonmatching to sample task 損傷年青猴的背外前

19、額皮質(zhì)相同效果； 執(zhí)拗（perseveration）和行為呆板（behavioral rigidity）,6. 老人前額皮質(zhì)的神經(jīng)生物學(xué),老人前額皮質(zhì)細(xì)胞數(shù)量未明顯減少； 前額皮質(zhì)內(nèi)突觸數(shù)量明顯減少； 突觸構(gòu)筑明顯變化，軸突披髓變差 影響前額皮質(zhì)內(nèi)的神經(jīng)環(huán)路； 前額皮質(zhì)與內(nèi)側(cè)顳葉的工作平衡失調(diào)。,7. 有神經(jīng)化學(xué)特異性的皮質(zhì)下系統(tǒng)在老人易受損并影響行為,老齡對有特定神經(jīng)化學(xué)特性的上行投射（分布于廣泛皮質(zhì)）有影響； 前腦基底核的膽堿能纖維投射（特別是到海馬、杏仁和新皮質(zhì)）受影響； 選擇性損傷此核團(tuán)并不能引發(fā)類似老年認(rèn)知行為的變化 老年腦的影響更廣泛； 多巴胺通路（起于中腦）和去甲基腎上腺素通路（

20、起于籃斑）也有影響。,26,認(rèn)知發(fā)育的不正常僅指兒童執(zhí)行某些心理試驗中出現(xiàn)問題，屬 于精神性疾患 但有可能與器質(zhì)疾?。ㄈ缟窠?jīng)管缺損）合并存 在 器質(zhì)性疾患（神經(jīng)細(xì)胞性的、遺傳性的或生物化學(xué)性的） 往往即表現(xiàn)精神發(fā)育異常； 研究方法一般從比對正常對照不同行為表現(xiàn)入手，進(jìn)一步用一 些檢測手段（如MRI)尋求是否有其生物學(xué)基礎(chǔ)。,一、根據(jù)正常確定是否有異常,如何能夠確定所謂“正?！?？ - 標(biāo)準(zhǔn)（norm） - 從大量人 群樣本經(jīng)過統(tǒng)計獲得 標(biāo)準(zhǔn) 差（standard deviation）,智能測驗的正態(tài)分布（SD=15),認(rèn)知發(fā)育和老化過程中的有關(guān)疾病,I. 與發(fā)育相關(guān)的疾病,27,目前人們試圖用生

21、物醫(yī)學(xué)解秘認(rèn)知發(fā)育異常尚無突破 研究存在的瓶頸： （1）對象選擇標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一（行為不正常？）； （2）病因太復(fù)雜（同樣癥狀病因不同）； （3）對兒童研究的天生困難。 研究仍有進(jìn)展 諸如“閱讀”、“語言”、“注意”等發(fā)育異常的 兒童并不表現(xiàn)為限局在相應(yīng)腦區(qū)的損傷；圍產(chǎn)期或出生早期 的局部病變則?？梢鹫J(rèn)知發(fā)育異常（當(dāng)時存在全腦的神經(jīng) 元遷移）； 尋找認(rèn)知發(fā)育異常的神經(jīng)基礎(chǔ) 有特定認(rèn)知異常表現(xiàn)可能在特定腦區(qū)發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功 能的差異（如左腦半球語言區(qū)有不典型的對稱或細(xì)胞排列不規(guī) 則）或表現(xiàn)認(rèn)知缺欠不匹配（如有閱讀困難但無口語和非詞匯 性IQ異常） - 也可能表現(xiàn)更廣泛的行為異常（如孤獨癥帶有 遲鈍

22、），出現(xiàn)更廣泛的腦區(qū)異常（整個大腦皮質(zhì)和小腦的容積 減?。?。,1. 孤獨癥（autism）,神經(jīng)發(fā)育相關(guān)疾?。?障礙 - 社會互動、玩耍、語言、交流、興趣不足、活動局限（重復(fù)、刻板運動）、簡單專注； 從嬰兒期開始，3歲明顯； 40-50/10000人； 程度差異大,A. 孤獨癥特點,與社會隔絕（忽視其他人，不依附父母和親戚，退守在自己的世界里）； 刻板行為（前后搖晃，盯視某種無意義的對象，轉(zhuǎn)動某物件，長時、不間斷重復(fù)某種動作），拒絕更衣； 對感覺刺激反應(yīng)不正常（對視覺、聲音特別是語言的刺激無反應(yīng)，使人覺得是聾兒）； 情緒反應(yīng)不正常（突然發(fā)作恐懼、無理由地哭泣，有時卻無所懼怕、無緣無故地笑），語

23、言能力差； 有時有精神不正常，說話晚； 由早期腦功能障礙引起。,B. 孤獨癥的病理改變,整腦體積變大（頭圍加大）- 特別是枕、頂、顳葉 皮質(zhì)增厚、形態(tài)不正常； 內(nèi)側(cè)顳葉和邊緣系統(tǒng)（杏仁、海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)、隔區(qū)、扣帶回）神經(jīng)元大小、密度不正常； 損傷顳葉的病人出現(xiàn)類孤獨癥表現(xiàn)； 損害顳葉的結(jié)節(jié)性硬化與孤獨癥關(guān)系密切； 孤獨癥杏仁核體積縮??； SPECT檢查顳葉機(jī)能減弱； 早期損傷內(nèi)側(cè)顳葉可制成孤獨癥動物模型； 用fMRI檢查孤獨癥病人在執(zhí)行辨認(rèn)面孔實驗時有腹側(cè)顳葉機(jī)能不正常； 有人有小腦蚓部萎縮； 額、頂葉皮質(zhì)受牽連。,30,C. 孤獨癥是復(fù)雜的遺傳疾患,研究來自單卵和雙卵雙胞胎 單卵雙胞胎中一個

24、人如患疾病，另一個就有50%患病可能；雙卵則只有3%； 發(fā)現(xiàn)Retts綜合征和脆弱X（fragile X）綜合癥的基因 兩種疾病均有孤獨癥表現(xiàn)； - Retts syndrome methyl-CpG binding protein 2基因 (MECP2)突變 - Fragile X syndrome FMR1基因突變,2. 精神分裂癥（schizophrenia）,青春期或成年早期發(fā)??； “多種人格” 一種人格、在情緒和智能范圍內(nèi)有分裂表現(xiàn)； 智能不足、早期發(fā)病、慢性進(jìn)程； 發(fā)病率 - 0.5-1%人口。,31,A. 精神分裂癥特點,陽性癥狀（對正常認(rèn)知或情緒的扭曲或夸張）： 1）妄想（de

25、lusions）； 2）幻覺（hallucinations）； 3）語言錯亂（disorganized speech）； 4）錯亂或奇異行為（disorganized or bizarre behavior）； 陰性癥狀（對正常功能的減弱）： 1）少語（alogia）； 2）情感淡漠（affective flattening）； 3）不能表達(dá)愉快（anhedonia）； 4）動力不足（avolition）； 5）注意缺失（attentional impairment）。,說明涉及腦多區(qū)域、多系統(tǒng)、多功能的、表現(xiàn)為認(rèn)知和情緒障礙的疾病,32,B. 精神分裂癥的多巴胺假說,相關(guān)性來自藥物治療的研究

26、 大量抗精神分裂癥的藥物來自兩類： 1）吩噻嗪類 (phenothiazines) 氯丙嗪（chlorpromazine）， 2）butyropherones - 氟哌啶醇(haloperidol) - 它們都阻斷突觸后多巴胺受體、抑制突觸前多巴胺釋放； 精神分裂癥源自多巴胺突觸過度活動？ 可能精神抑制藥物減少了中腦邊緣系統(tǒng)的多巴胺神經(jīng)元的自發(fā)活動； 也可能是谷氨酸活性減弱 -谷氨酸由大腦皮質(zhì)產(chǎn)生，廣泛投射到邊緣系統(tǒng)，而多巴胺突觸抑制了這些區(qū)域的谷氨酸釋放，抑制多巴胺受體就解除了對谷氨酸突觸的抑制,33,C. 精神分裂癥的神經(jīng)病理變化,腦室擴(kuò)大，顳葉結(jié)構(gòu)（海馬、杏仁、內(nèi)嗅皮質(zhì)）體積減少； 邊緣

27、系統(tǒng)細(xì)胞構(gòu)筑和細(xì)胞密度改變： - 海馬、旁海馬回、內(nèi)嗅皮質(zhì)細(xì)胞減少、變小，構(gòu)筑變亂； 割斷隔-下丘腦復(fù)合體與新皮質(zhì)聯(lián)系 影響感覺信息加工和管理 使認(rèn)知加工和情感反應(yīng)分離 外部感受的情感體驗障礙； 結(jié)構(gòu)變化情況因人而異 取決于涉及多少腦區(qū)和認(rèn)知環(huán)路（新皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)區(qū)、邊緣系統(tǒng)、丘腦中線結(jié)構(gòu)、基底神經(jīng)節(jié)）。,D. 精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育假說,青春期或成年早期發(fā)病，男的多； 發(fā)病前有神經(jīng)發(fā)育不正常表現(xiàn)（去社會性、一定的神經(jīng)病學(xué)體征）； 認(rèn)知和運動功能障礙； 軀體一般正常； 沒有神經(jīng)變性過程。,34,尸體檢查提示有多方面神經(jīng)發(fā)育方面的變化： 1）海馬神經(jīng)元空間排列失衡； 2）內(nèi)嗅皮質(zhì)分層便亂； - 與神經(jīng)元

28、遷移障礙有關(guān)； 額葉皮質(zhì)功能環(huán)路要到青春期才完全確立（受NMDA受體決定的機(jī)制調(diào)控）- 精神分裂癥時受體減少； 背外前額皮質(zhì)細(xì)胞膜磷脂生化改變： 1）磷酸單酯（phosphomonoesters）減少； 2）磷酸二酯（phosphodiesters）增加； - 該過程在青春期修剪，但在精神分裂癥病人背外前額皮質(zhì)細(xì)胞膜上增加 引起突觸減少 減少前額神經(jīng)氈體積 發(fā)??； 什么時間出現(xiàn)發(fā)育病理改變？,35,E. 遺傳在精神分裂癥中的作用,家庭、雙胞胎、領(lǐng)養(yǎng)方面的證據(jù)； 環(huán)境因素研究來源 圍產(chǎn)期宮內(nèi)環(huán)境、產(chǎn)程狀況、生后腦損傷情況； 單卵雙胎 50%；雙卵雙胎 15%； 神經(jīng)影像 前額-邊緣網(wǎng)絡(luò)功能不正常

29、； Wisconsin Card Sorting Task (WCST) 同樣證明該網(wǎng)絡(luò)問題； 分子生物學(xué)實驗 涉及染色體1q, 6p, 8p, 13q, 22q； - 22q11基因（與多巴胺代謝有關(guān)的甲基化酶COMT）多態(tài)性；,F. 激素對神經(jīng)發(fā)育的影響,有性別差異boy/girl: （1）精神癥狀 1.3/1；（2）語言障礙 2.6/1；（3）學(xué)習(xí)困難 2.2/1；（4）閱讀困難 4.3/1；（5）精神分裂癥 1.9/1；（6）孤獨癥 4/1； 母親懷孕時存在“抗原”反應(yīng)； “男性因子（male factor）”（雄激素？）- 在妊娠醉后3個月 減緩皮質(zhì)發(fā)育（特別是左半球）,36,II.

30、 老齡認(rèn)知的病態(tài)變化：癡呆,癡呆（dementia）指有慢性嚴(yán)重的、兩個或更多領(lǐng)域認(rèn)知功能減退；與健忘癥、失語癥不同（分別只有一個領(lǐng)域的欠缺，即記憶及語言領(lǐng)域） - 約50種疾病可以引發(fā)癡呆癥 一般是漸進(jìn)性的，但有例外（如酒精性癡呆癥）； 癡呆癥的起病和進(jìn)程千差萬別 多數(shù)不知不覺起病，緩慢、漸進(jìn)發(fā)展（包括Alzheimer病、Huntington病和額顳癡呆）；Creutzfeldt-Jakob病不知不覺起病，但發(fā)展迅速，一般一年內(nèi)死亡；血管性癡呆則急性起病，由于梗塞情況不同，最終臨床表現(xiàn)可以多年后出現(xiàn) 出現(xiàn)早晚與神經(jīng)系統(tǒng)病理狀況相關(guān)。,37,1. 阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是引起癡呆的重要原因,1907 Alois Alzheimer首先描 寫，占癡呆50%，另有5-20%合并 AD和血管疾患； 發(fā)病與年齡有關(guān)（最早40多歲， 超 過85歲有1/4發(fā)?。?- 涉及