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文檔簡介
1、抗高脂血癥藥,Antihyperlidemic agents,血脂 游離膽固醇(FC) 膽固醇酯(CE) 三酰甘油 (TG) 磷脂(PL) 游離脂肪酸(FFA),血漿脂蛋白 乳糜微粒(CM) 極低密度脂蛋白(VLDL) 中間密度脂蛋白(IDL) 低密度脂蛋白(LDL) 高密度脂蛋白(HDL) 脂蛋白(a) (Lp (a),高脂血癥:血漿脂質(zhì)或脂蛋白(HDL除外)超過正常水平,外源性代謝途徑:CM可將消化道吸收的外源性脂質(zhì)(CH, TG)由腸道轉(zhuǎn)運到肝及外周組織 內(nèi)源性代謝途徑:VLDL、IDL、LDL將肝臟合成的內(nèi)源性脂質(zhì)(CH和TG)轉(zhuǎn)運至肝外組織 HDL將外周的膽固醇轉(zhuǎn)運至肝臟,最后被肝臟
2、利用,完成膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運。,血漿脂蛋白的代謝:,動脈粥樣硬化atherosclerosis, AS,血管內(nèi)皮損傷,白細胞浸潤,巨噬細胞攝取脂質(zhì),泡沫細胞,平滑肌細胞增殖遷移,脂質(zhì)條紋、AS斑塊,阻塞血流、血栓形成,Normal artery,Early AS,Plaque formation,Plaque rupture,高脂血癥的治療原則,合理膳食,限制熱量攝取,強調(diào)低膽固醇、低動物性脂肪飲食; 參加適當?shù)捏w力勞動和體育鍛煉; 抗高脂血癥藥物治療,聯(lián)合用藥比單獨用藥效果好,抗高脂血癥藥物分類,1.主要影響膽固醇合成的藥物:HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類) 2.主要影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的
3、藥物:膽汁酸結(jié)合樹脂 3.影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運及分解的藥物:苯氧酸類、煙酸類 4.其他調(diào)血脂藥:普羅布考、多烯脂肪酸類,一、主要影響膽固醇合成的藥物,羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑 洛伐他汀(lovastatin) 辛伐他汀(simvastatin) 普伐他汀(pravastatin) 氟伐他汀(fluvastatin) 阿伐他汀(atorvastatin) 羅伐他汀(rosuvastatin),【藥理作用】,(一)調(diào)血脂作用 影響:TC、LDL明顯, VLDL適度, HLD適度 抑制HMG-CoA還原酶,減少內(nèi)源性膽固醇合成,降低血漿TC水平。 肝細胞合成膽固醇VLDL的合
4、成和釋放; 肝細胞合成膽固醇,肝細胞膜表面LDL受體上調(diào)或活性增強,降低了血漿LDL水平。 大劑量降低血漿TG和略升高HDL-C水平,【藥理作用】,(二)非調(diào)脂作用 (1)改善血管內(nèi)皮功能:促進eNOS基因表達;提高血管內(nèi)皮對擴血管物質(zhì)的反應(yīng)性 (2)抑制血小板聚集和血栓形成 (3)穩(wěn)定粥樣斑塊: 減少粥樣斑塊中巨噬細胞的含量; 抑制血管平滑肌細胞的增殖、遷移和減少膠原纖維的合成 (4)抗炎:降低血漿C反應(yīng)蛋白(CRP),減輕動脈粥樣硬化過程的炎性反應(yīng); (5)降低患者患癡呆癥的風險;降低腦卒中和骨折的發(fā)生率,臨床應(yīng)用,主要治療以TC、LDL升高為主的高脂蛋白血癥。a 、b、型高脂蛋白血癥 型
5、糖尿病、腎病綜合征所致高膽固醇血癥 預(yù)防心腦血管急性事件,降低冠心病死亡率及急性心肌梗死的發(fā)病率 抑制PTCA術(shù)后再狹窄 對純合子家族性高脂血癥無效(阿伐他汀有效) 對較嚴重的高TG血癥和CM血癥療效差,不良反應(yīng),少數(shù)胃腸道反應(yīng)、頭痛或皮疹。 2%的病人轉(zhuǎn)氨酶增高。 橫紋肌溶解癥(0.01%,西立伐他汀鈉):肌痛,伴有肌酸磷酸激酶暫時性增高,可因橫紋肌溶解而導致肌球蛋白尿和腎衰。在合用免疫抑制劑環(huán)孢素或降血脂藥煙酸、吉非貝齊時較易發(fā)生 動物致畸作用:孕婦禁用,洛伐他?。旱谝粋€用于臨床的HMG-CoA還原酶抑制劑,在肝臟活化。 辛伐他?。郝宸ニ〉难苌?,在肝臟活化、作用比洛伐他汀強。 普伐他汀
6、:活性型、肝腎功能不全者不需減量。水溶性,極少影響細胞內(nèi)膽固醇合成,不易致肌病 氟伐他?。航Y(jié)構(gòu)與其他他汀類不同,活性型,與環(huán)胞素、地高辛、華法林、抗高血壓藥、H2受體阻斷藥及非甾體類抗炎藥和用較其他他汀類藥安全。 阿伐他?。鹤钣行У乃☆愃?、對純合子家族性高脂血癥仍然有效。,二、主要影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化的藥物,膽汁酸結(jié)合樹脂 考來烯胺(colestyramine,消膽胺) 考來替泊(colestipol, 降膽寧) 維康(welchol), 考來烯胺,(-),【藥理作用】,血中LDL-C和TC下降 機制: 口服考來烯胺在腸內(nèi)不吸收,以三苯甲銨基發(fā)揮離子交換作用。與膽汁酸結(jié)合成絡(luò)合物,阻止膽汁酸
7、重吸收入肝臟,阻斷其肝腸循環(huán),增加其在胃腸道的排泄 使外源性膽固醇吸收 膽汁酸的肝腸循環(huán)抑制,解除肝細胞微粒體7羥化酶的抑制,加速膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸,降低內(nèi)源性膽固醇水平 血漿膽固醇水平降低,代償性地增加了肝細胞上LDL受體的數(shù)目,通過LDL受體途徑使肝臟從血漿攝取LDL增多,降低血漿LDL水平 缺點: HMG-CoA還原酶繼發(fā)活性增加,肝臟合成膽固醇增多。.,臨床應(yīng)用:,主要用于治療以TC和LDL-C升高為主的高膽固醇血癥,如雜合子家族性a 型高脂蛋白血癥。對純合子家族性高脂血癥無效 對b型高脂蛋白血癥者,應(yīng)與苯氧酸類和煙酸合用。 與他汀類合用,可增加療效。 降低冠狀動脈粥樣硬化和心肌梗死的
8、危險,降低心梗死亡率 不良反應(yīng):胃腸道反應(yīng)(便秘、腹脹);影響脂溶性維生素、葉酸、保泰松、苯巴比妥、洋地黃毒苷、甲狀腺素的吸收;高劑量可發(fā)生脂肪痢,三、影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運及分解的藥物,貝特類(苯氧酸類) 氯貝丁酯(氯貝特,clofibrate) 吉非貝齊(gemfibrozil) 苯扎貝特(bezafibrate) 非諾貝特(fenofibrate) 環(huán)丙貝特(ciprofibrate),【藥理作用】,1. 明顯降低血漿TG、VLDL含量,降低TC、LDL,升高HDL。 抑制乙酰輔酶A羧化酶,減少肝臟中脂肪酸合成,減少TG和VLDL合成; 激活脂蛋白酯酶,增加VLDL、TG的分解代謝 VLD
9、L濃度降低,導致VLDL的甘油三酯和HDL的膽固醇酯的交換減少,使HDL增高 促進腸道膽固醇的排泄 激動PPARa,抑制ApoC-轉(zhuǎn)錄,增加LPL及ApoA-的生成,降低TG,升高HDL 2. 抗凝血、抗血栓、抗炎性反應(yīng)作用,臨床應(yīng)用:,臨床用于治療以TG或VLDL升高為主的高脂血癥, 型(家族性異常b脂蛋白血癥) 型(家族性復(fù)合型高脂血癥)、型高脂血癥 型糖尿病的高脂蛋白血癥 減少冠心病的發(fā)生率和死亡率 不良反應(yīng): 胃腸道反應(yīng),煙酸類,煙酸 (nicotinic acid) 阿昔莫司 (acipimox) 煙酸肌醇酯,TG、 VLDL; LDL、TC; LP(a),HDL,減少肝臟合成VLD
10、L,繼而LDL cAMP依賴性脂肪酶脂肪分解血中FFA濃度肝臟合成TG和VLDLLDL產(chǎn)生 血中FFA濃度抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的活性,使HDL中的膽固醇酯轉(zhuǎn)向LDL的作用減弱,升高HDL 增強LPL活性,加快VLDL分解,使TG 抑制HMG-CoA還原酶活性,降低血漿總膽固醇,【藥理作用】,【臨床應(yīng)用】,廣譜調(diào)血脂藥:用于、型高脂蛋白血癥,對于型高脂蛋白血癥是首選藥。 與樹脂類及他汀類合用效果更好。 預(yù)防胰腺炎和黃瘤 降低非致死性心肌梗死發(fā)生率,但總死亡率不減少,【不良反應(yīng)】,常有面紅和皮膚瘙癢,用前30min服用阿司匹林預(yù)防 刺激胃腸道,出現(xiàn)惡心、嘔吐,甚至潰瘍。 大劑量有肝毒性, 高血糖,
11、降低糖耐量。 增加血漿尿酸,易誘發(fā)痛風性關(guān)節(jié)炎等。 禁忌癥:痛風病、潰瘍病、活動性肝病、型糖尿病和孕婦。,四、其他調(diào)血脂藥,普羅布考(丙丁酚,probucol) 1抗氧化作用: 抑制ox-LDL的生成 2調(diào)血脂作用:抑制HMG-CoA還原酶,降低TC、LDL-C;使HDL顆粒減小,加速從周圍組織移除膽固醇,促進膽固醇的逆轉(zhuǎn)運,使動粥病變減輕或消退 3對AS病變的影響:長期應(yīng)用可使冠心病發(fā)病率降低,已形成的AS病變停止發(fā)展或消退,黃色瘤明顯縮小或消除。 應(yīng)用:各種類型的高Ch血癥,包括純合子和雜合子家族性高Ch血癥。 繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的II型脂蛋白血癥。 預(yù)防PTCA后的再狹窄。,多烯脂
12、肪酸類 Polyenoic Fatty Acids,n-3型多烯脂肪酸,二十碳五烯酸(EPA) 二十二碳六烯酸(DHA) 1調(diào)血脂作用: 降低TG及VLDL-TG,升高HDL-C,apo AI/apoAII比值增加。 2非調(diào)血脂作用: 抗血小板聚集、抗血栓形成和擴張血管:在血小板,取代AA形成TXA3,TXA2形成減少;在血管壁,取代AA形成PGI3; 抑制PDGF的釋放,可抑制VSMCs的增殖和遷移。 增加紅細胞的可塑性,改善微循環(huán)。 在白細胞可轉(zhuǎn)化為LTB5等,減弱了LTB4的促白細胞向血管內(nèi)皮的黏附和趨化性,同時降低血中IL-1和TNF濃度降低,抑制細胞因子、黏附分子的活性,n-6型 多烯脂肪酸,月見草油(evening primrose oil):含亞油酸約70%,-亞麻酸6%9%。 亞油酸(linoleic acid) 調(diào)血脂、抗血小板聚集,粘多
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