（醫(yī)學課件）新藥藥理毒理研究要點與申報要求.pptx

1、新藥藥理毒理研究要點及申報要求,1,主要內(nèi)容,新藥研究概述 新藥的藥理研究 新藥的安全性評價 新藥研究相關新政 新藥研究相關指導原則 新藥研究申報資料撰寫及現(xiàn)場核查要點介紹,2,新藥研究概述,3,新藥：,根據(jù)藥品管理法及2007年10月1日開始執(zhí)行的新新藥品注冊管理辦法，新藥是指未在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品亦屬于新藥范疇。 2015年10月14日，改革化學藥品注冊分類試點方案，將新藥定義為未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品，根據(jù)物質(zhì)基礎的原創(chuàng)性和新穎性，新藥分為創(chuàng)新藥和改良型新藥。,4,新藥研發(fā)上市流程,5,新藥臨床前研究,藥學部分研究 藥理毒理

2、研究 1、藥代動力學：ADME過程 2、藥效學：藥物作用范圍和作用強度 3、安全性評價：潛在的毒性和安全范圍,6,藥理毒理在新藥研究中的地位,為藥學研究提供生物學支持 為臨床研究提供參考依據(jù) 決定進入臨床研究的重要依據(jù)之一,7,藥理毒理與其他研究的關系,藥理毒理與藥學：建立在藥學研究基礎上，影響因素有純度、理化特性、劑型等 藥理毒理與臨床：藥理毒理研究必須了解擬臨床用藥情況，為臨床研究提供必不可少的依據(jù)，可依據(jù)臨床需要，隨時配合進行研究,8,新藥的藥理研究,9,10,主要藥效學（參考自新藥藥理毒理研究、分類及申報要求-馬玉奎，山東省藥學科學院新藥評價中心）,供試品：正式藥效學試驗最好采用能充分

3、代表臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量的樣品。應采用工藝路線及關鍵技術參數(shù)確定后的工藝設備，一般應為中試或中試以上規(guī)模的樣品，否則應有充分的理由。 動物及模型選擇：主要藥效學試驗應當用體內(nèi)、體外兩種以上方法獲得證明，一類新藥必須有兩種以上方法確證其療效，即兩種動物的同一模型或兩種動物不同模型?？紤]動物年齡、品系、性別和種屬差異對藥效學作用的影響。,11,主要藥效學,模型建立的基本原則 1、模型動物一般要選用與人體解剖、生理反應和技能類似的動物，不同動物模型選擇不同的動物。 2、以整體動物為好，至少有一種整體動物模型。 3、注意整體動物模型和各種體外模型的藥理反應之間的差別。 4、疾病動物模型一

4、定與臨床病癥要相似，可多采用自發(fā)性病變動物模型。,12,主要藥效學,檢測指標的選擇：反應藥效學作用的藥理本質(zhì)；指標要客觀，盡量有圖像或電子記錄；指標要靈敏。 劑量選擇：必須做多劑量的藥效反應，找出有效劑量范圍，至少要三個劑量組，能反應量效關系。 對照組設計：陽性對照、模型對照、正常對照、特殊溶媒對照。 陽性藥選擇：選用公認的，已批準上市的或藥典上記載的藥理作用機制相同的藥物。 結(jié)果評判：t檢驗、秩和檢驗、Ridit檢驗等。,13,藥代動力學,研究內(nèi)容 1、藥代動力學的數(shù)學模型。 2、主要動力學參數(shù)：藥-時曲線、藥-時曲線下面積（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血藥濃度（Cmax）、達峰時間（T

5、max）、半衰期（t1/2）等。 3、藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄特征。 4、蛋白結(jié)合或藥物的相互影響。 5、口服制劑生物利用度研究。,14,藥代動力學,受試動物：要求嚙齒類和非嚙齒類兩種動物，至少一種動物與藥學、毒性試驗一致；盡量在清醒狀態(tài)下試驗。 結(jié)果與分析：詳述方法學；提供數(shù)學模型和主要藥代動力學參數(shù)、藥代動力學試驗中有關吸收、分布、代謝和排泄試驗的研究結(jié)果；對出現(xiàn)的矛盾結(jié)果進行分析；對臨床給藥劑量、次數(shù)、間隔、給藥途徑等方案提出建議。,15,新藥的安全性評價,16,致癌性、遺傳毒性、生殖毒性、局部耐受性、過敏、依賴性、免疫毒性等,統(tǒng)計計算LD50或者觀察急性毒性反應，為臨床提供參考或

6、進一步提供劑量設計依據(jù),判斷藥物重復給藥的毒性靶器官或靶組織，為臨床不良反應監(jiān)測及防治提供參考,在治療范圍內(nèi)或治療范圍以上劑量，觀察藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)的影響,17,一般/安全藥理研究,中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究采用小鼠，可采用自主活動、協(xié)調(diào)運動和催眠試驗。 心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)一般采用犬，研究對犬呼吸、血壓和心電的影響。 一般藥理學的研究必須采用制劑進行。,18,急毒試驗研究,半數(shù)致死量試驗：一般大小鼠，通過預實驗找到Dm和Dn，然后在兩者之間按照一定的劑距（0.5-0.9之間），設計一系列劑量組，每組10只動物，給藥一次后觀察動物的死亡情況，一般連續(xù)觀察14d，最后用Bliss法

7、統(tǒng)計出LD50. 最大耐受量試驗：給予最大給藥濃度，最大給藥體積仍然不引起動物死亡。,19,急毒試驗研究,限度試驗：針對毒性較小的藥物，OECD和FDA推薦的方法之一，最大特點是節(jié)省實驗動物，是最多用5只動物進行的序列試驗，試驗劑量為2000mg/kg，特殊情況下也可使用5000mg/kg. 近似致死量試驗：大動物比如犬和猴常用此法，劑量按照50%遞增，設計多個劑量，每個劑量給予一只動物，間隔劑量給藥，測出最低致死劑量和最高非致死劑量，用二者之間劑量給一只動物，求出近似致死劑量范圍。,20,長毒試驗研究,動物選擇：常用大鼠、Beagle犬、猴，也用小鼠、小型豬、新西蘭兔。 劑量組別設計：一般為

8、四組，供試品設高、中、低三個劑量組，外加溶劑對照組，復方制劑設單方對照組，高劑量要出現(xiàn)明顯毒性反應，低劑量最低等同于藥效學起效劑量。,21,長毒試驗研究,動物數(shù)設定：嚙齒類動物（大鼠和小鼠）3個月長毒，每組至少30只動物，3個月長毒，每組至少40只，非嚙齒類每組至少10只動物。 給藥途徑：一般等同于臨床用藥途徑，特殊情況下可以更改途徑，但必須盡可能暴露毒性，而且要有藥代數(shù)據(jù)支持。 給藥周期：嚙齒類主要是2、4、13、26w，最長不超過26w；大動物一般為2、4、6、13、26、39w長毒，最長一般為39w，同時停藥恢復2-8w.,22,長毒試驗研究,結(jié)果觀察 1、一般觀察：一般癥狀、體重、攝食

9、量 2、臨床檢驗項目：血凝指標、血清生化、血常規(guī)等 3、病理學檢查：臟器重量、病理檢查 4、統(tǒng)計指標：注意生理意義與統(tǒng)計學意義、正常范圍、個體數(shù)據(jù),23,新藥非臨床和臨床試驗安全性評價的局限性,動物試驗的手段不完全適應新藥安全評價，動物缺乏主觀感覺性質(zhì)的毒性反應。 動物試驗的數(shù)量有限，那些發(fā)生率很低的毒性反應在少數(shù)動物中難以發(fā)現(xiàn)。 動物試驗中常規(guī)試驗所有的動物多系實驗室培養(yǎng)的品種，反應較單一。 動物試驗中所用的動物多是健康的，而臨床用藥病人可能同時患有多種疾病，而某種疾病往往成為發(fā)生某種毒性反應的必要條件。,24,新藥研究相關新政,25,新藥研究相關新政,2015年11月6日，為貫徹落實國務院

10、關于改革藥品醫(yī)療器審評審批制度的意見（國發(fā)201544 號）提出的開展藥品上市許可持有人制度試點工作及改革藥品注冊分類工作的相關要求，食品藥品監(jiān)管總局起草了藥品上市許可持有人制度試點方案（征求意見稿）和化學藥品注冊分類改革工作方案（征求意見稿）。,26,27,28,新藥研究相關新政,新注冊分類1、2的藥品，按照藥品注冊管理辦法新藥的程序申報；新注冊分類3、4的藥品，按照藥品注冊管理辦法仿制藥的程序申報；新注冊分類5的藥品，按照藥品注冊管理辦法進口藥品的程序申報。 申請人按照藥物研發(fā)與藥品審評技術要求開展化學藥品的藥物研發(fā)工作，根據(jù)化學藥品新注冊分類及化學藥品新注冊分類申報資料要求（附件）提交申

11、報資料。,29,新藥研究相關新政,新藥在強調(diào)物質(zhì)基礎原創(chuàng)性和新穎性基礎上，同時關注臨床價值的要求，改良型新藥要求具有比改良前具有明顯的臨床優(yōu)勢，如療效提高、不良反應減少、依從性提高，新的復方制劑應著重考察其處方組成的合理性及必要性，且與相應的單方制劑相比，具備明顯的臨床應用優(yōu)勢。 技術審評總體要求方面，重點對改良型新藥的臨床可能獲益程度包括對便利性和經(jīng)濟性等方面進行比較優(yōu)勢考察，為節(jié)省資源，根據(jù)不同藥物的特性及基于對改變的風險評估，允許以現(xiàn)有已公開資料替代部分數(shù)據(jù)或減免不必要的臨床前及臨床試驗研究。,30,新藥研究相關新政,藥物臨床前研究應當執(zhí)行有關管理規(guī)定，其中安全性評價研究必須執(zhí)行藥物非臨

12、床研究質(zhì)量管理規(guī)范，并在獲得藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認證的機構進行。 藥物研究機構應當具有與試驗研究項目相適應的人員、場地、設備、儀器和管理制度，并保證所有試驗數(shù)據(jù)和資料的真實性;所用實驗動物、試劑和原材料應當符合國家有關規(guī)定和要求。,31,新藥研究相關新政,CDE機構改革正式成立了藥理毒理學部，體現(xiàn)出藥理毒理專業(yè)在新藥技術評價中的重要性，對于建立良好的審評制度、科學的審評模式和合理的新藥風險控制機制都具有重要意義。 在非臨床有效性方面，難以用統(tǒng)一的指導原則涵蓋某一適應癥的大多數(shù)受試物的有效性研究，根據(jù)國際慣例，在有效性方面不應建立過多的技術指南而限制藥物創(chuàng)新。,32,新藥研究相關新政,藥物

13、非臨床安全性研究應嚴格執(zhí)行GLP規(guī)范，保障藥物非臨床安全性研究數(shù)據(jù)的客觀性和科學性具有十分重要的意義，只有科學客觀的數(shù)據(jù)才能是新藥研究和技術評價的基礎。 屬于注冊分類1的藥物一般應在重復給藥毒性試驗中進行毒代動力學研究。值得注意的是，毒代動力學研究是安全性評價的重要手段和常規(guī)內(nèi)容，不應僅限于重復給藥毒性試驗。單次給藥毒性試驗、生殖毒性試驗、在體遺傳毒性試驗、致癌性試驗等如能進行毒代動力學試驗，將會為非臨床研究評價和臨床研究提供更充足的信息支持。,33,新藥研究相關新政,受試物是非臨床安全性研究與評價的物質(zhì)基礎，其質(zhì)量和配制的準確性是獲取可靠結(jié)果的前提。如果受試物存在問題，研究結(jié)果就失去了技術評

14、價的價值，甚至可能誤導新藥的后期開發(fā)。在安全性評價試驗中應加強受試物檢測，保證新藥安全性評價結(jié)果的可靠性，減少在新藥研發(fā)過程中出現(xiàn)不必要的失誤和損失。 一方面注冊申請人應提供符合擬定質(zhì)量標準的受試物，且受試物的有效期滿足試驗周期的要求，這通過提供檢驗報告和穩(wěn)定性研究報告來體現(xiàn)。另一方面研究機構負責研究用受試物的質(zhì)量、穩(wěn)定性和濃度一致性等。,34,新藥研究相關新政,省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門應當自受理申請之日起5日內(nèi)組織對研制情況和原始資料進行現(xiàn)場核查。 省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理部門應當在規(guī)定的時限內(nèi)對申報資料進行審查，提出審查意見。符合規(guī)定的，將審查意見、核查報告及申報資

15、料送交國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心，同時通知申請人；不符合規(guī)定的，發(fā)給審批意見通知件，并說明理由。,35,新藥研究相關新政,技術審評認為可以免做臨床試驗的，按照本辦法第八十二條的有關規(guī)定實施生產(chǎn)現(xiàn)場檢查。新增內(nèi)容的原因是，現(xiàn)行做法是“一報兩批”，這樣現(xiàn)場核查在審評之前進行，導致企業(yè)負擔很重。新的條款內(nèi)容將免做臨床試驗的品種的現(xiàn)場核查要求，后置于審評之后。,36,新藥研究相關指導原則,37,藥物單次給藥毒性研究技術指導原則,狹義的單次給藥毒性研究（Single dose toxicity study）是考察單次給予受試物后所產(chǎn)生的急性毒性反應。本指導原則所指為廣義的單次給藥毒性研究，可采

16、用單次或24小時內(nèi)多次給藥的方式獲得藥物急性毒性信息。 本指導原則適用于中藥、天然藥物和化學藥物。,38,藥物單次給藥毒性研究技術指導原則,原則上，給藥劑量應包括從未見毒性反應的劑量到出現(xiàn)嚴重毒性反應的劑量，或達到最大給藥量。 在一些情況下，為獲得更為全面的急性毒性信息，可設計多個劑量組，觀察更多的指標，如血液學指標、血液生化學指標、組織病理學檢查等，以更好地確定毒性靶器官或劑量反應關系。,39,藥物單次給藥毒性研究技術指導原則,由于中藥、天然藥物的特殊性，在具體進行試驗時可參照規(guī)定要求進行；如不按所述要求進行，應充分說明理由。 增加新的適應癥或者功能主治的品種。如需延長用藥周期或增加劑量者，

17、應結(jié)合原有毒理學資料及處方組成等情況確定是否還需要進行單次給藥毒性試驗以及相應的試驗內(nèi)容。,40,藥物非臨床藥代動力學研究指導原則,在藥物制劑學研究中，非臨床藥代動力學研究結(jié)果是評價藥物制劑特性和質(zhì)量的重要依據(jù)。在藥效學和毒理學評價中，藥代動力學特征可進一步深入闡明藥物作用機制，同時也是藥效和毒理研究動物選擇的依據(jù)之一。 本指導原則是供中藥、天然藥物和化學藥物新藥的非臨床藥代動力學研究的參考。研究者可根據(jù)不同藥物的特點，參考本指導原則，科學合理地進行試驗設計，并對試驗結(jié)果進行綜合評價。,41,藥物非臨床藥代動力學研究指導原則,在藥物研發(fā)的過程中，若受試物的工藝發(fā)生可能影響其安全性的變化，應進行

18、相應的安全性研究。 化學藥物試驗過程中應進行受試物樣品分析，并提供樣品分析報告。成分基本清楚的中藥、天然藥物也應進行受試物樣品分析。,42,藥物非臨床藥代動力學研究指導原則,在動物選擇上，建議采用體外模型比較動物與人代謝的種屬差異性，包括代謝反應類型的差異和代謝產(chǎn)物種類及量的差異。通過比較，選取與人代謝性質(zhì)相近的動物進行非臨床藥代評價；同時盡可能明確藥物代謝的研究對象。,43,藥物非臨床藥代動力學研究指導原則,對于臨床需長期給藥或有蓄積傾向的藥物，應考慮進行多次（重復）給藥的藥代動力學研究。 多次給藥試驗時, 一般可選用一個劑量(有效劑量)。 根據(jù)單次給藥藥代動力學試驗結(jié)果求得的消除半衰期，并

19、參考藥效學數(shù)據(jù), 確定藥物劑量、給藥間隔和連續(xù)給藥的天（次）數(shù)。,44,藥物非臨床藥代動力學研究指導原則,若某組織的藥物或代謝產(chǎn)物濃度較高，應增加觀測點，進一步研究該組織中藥物消除的情況。每個時間點，一般應有6個動物（雌雄各半）的數(shù)據(jù)。 對血漿蛋白結(jié)合率高，且安全范圍窄的藥物，建議開展體外藥物競爭結(jié)合試驗，即選擇臨床上有可能合并使用的高蛋白結(jié)合率藥物，考察對所研究藥物蛋白結(jié)合率的影響。,45,藥物非臨床藥代動力學研究指導原則,體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化可考慮與血藥濃度-時間曲線和排泄試驗同時進行，應用這些試驗采集的樣品進行代謝產(chǎn)物的鑒定及濃度測定。應盡早考察藥效和毒性試驗所用的實驗動物與人體代謝的差異。

20、 建議在早期非臨床藥代動力學研究時，進行藥物體外（如動物和人肝組織勻漿、原代肝細胞、肝S9、肝微粒體等）代謝試驗，以預測動物與人體體內(nèi)代謝有無差異。,46,藥物非臨床藥代動力學研究指導原則,體外試驗體系是評價藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運體作用機制的有力手段，應結(jié)合體內(nèi)試驗，綜合評價藥物的處置過程。非臨床ADME研究應主要采用人源化材料（如：人肝微粒體、肝S9、原代肝細胞及P450重組酶等），鑒定藥物是否是代謝酶的底物或抑制劑。 對細胞色素P450同工酶（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等）抑制的考察可以通過使用類藥性探針底物（Drug-li

21、ke Probe Substrate）完成。,47,藥物非臨床藥代動力學研究指導原則,考慮到每一個化合物及其代謝產(chǎn)物具有各自的理化特性，在開展不同化合物的同位素標記研究時對試驗方法作慎重的調(diào)整/修改是很有必要的。 中藥活性成分情況較為復雜，有些活性成分較為單一，有些物質(zhì)基礎比較清楚但成分較多，有些活性成分復雜且不清楚。對于活性成分單一的中藥、天然藥物，其非臨床藥代動力學研究與化學藥物基本一致。對于非單一活性成分但物質(zhì)基礎基本清楚的中藥、天然藥物，其中藥效或毒性反應較強、含量較高的成分，一般需要進行藥代動力學探索性研究。,48,藥物重復給藥毒性試驗技術指導原則,藥物安全性評價試驗必須執(zhí)行藥物非臨

22、床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP），藥物重復給藥毒性試驗是藥物研發(fā)體系的有機組成部分。 試驗設計要重視與其他藥理毒理試驗設計和研究結(jié)果的關聯(lián)性，要關注同類藥物臨床使用情況、臨床適應癥和用藥人群、臨床用藥方案，還要結(jié)合受試物理化性質(zhì)和作用特點，使得重復給藥毒性試驗結(jié)果與其他藥理毒理試驗研究互為說明、補充或/和印證。,49,藥物重復給藥毒性試驗技術指導原則,化學藥物試驗過程中應進行受試物樣品分析，并提供樣品分析報告。成分基本清楚的中藥、天然藥物也應進行受試物樣品分析。 每個劑量組動物數(shù)，嚙齒類一般不少于15只/性別（主試驗組10只，恢復組5只），非嚙齒類一般不少于5只/性別（主試驗組3只，恢復組2只）。

23、,50,藥物重復給藥毒性試驗技術指導原則,試驗期限應與擬開展的臨床試驗期限和上市要求相匹配；通過較短試驗期限的毒性試驗獲得的信息，可以為較長試驗期限的毒性試驗設計提供給藥劑量、給藥頻率、觀察指標等方面的參考。 臨床試驗中獲得的信息有助于設計較長試驗期限的動物毒性試驗方案，降低藥物開發(fā)的風險。以不同試驗期限的重復給藥毒性試驗支持不同用藥期限的臨床試驗及上市評價時，重復給藥毒性試驗內(nèi)容都應完整、規(guī)范，結(jié)果分析評價強調(diào)客觀性、注重科學性。,51,藥物重復給藥毒性試驗技術指導原則,劑量設計應考慮之前進行的各項試驗所評價的終點、受試物的理化性質(zhì)和生物利用度等；局部給藥應保證充分的接觸時間。高劑量應出現(xiàn)明

24、顯毒性反應，或達到最大給藥量（Maximum Feasible Dose, MFD），或系統(tǒng)暴露量達到臨床系統(tǒng)暴露量的50倍（基于AUC）。如需要在試驗中途改變給藥劑量，應說明劑量調(diào)整理由，完整記錄劑量調(diào)整過程。,52,藥物重復給藥毒性試驗技術指導原則,考慮到中藥、天然藥物各類藥物處方來源、立題依據(jù)等差別，在具體進行試驗時可參照以下要求進行。這些要求僅是一般要求，應遵循新藥開發(fā)的客觀規(guī)律，具體試驗結(jié)合受試物特點考慮需開展的試驗，進行個性化的設計。,53,藥物安全藥理學研究技術指導原則,安全藥理學的研究目的包括以下幾個方面：確定藥物可能關系到人安全性的非期望藥理作用；評價藥物在毒理學和/或臨床研

25、究中所觀察到的藥物不良反應和/或病理生理作用；研究所觀察到的和/或推測的藥物不良反應機制。 本指導原則適用于中藥、天然藥物和化學藥物。,54,藥物安全藥理學研究技術指導原則,化學藥物：受試物應采用工藝相對穩(wěn)定、純度和雜質(zhì)含量能反映臨床試驗擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量和安全性的樣品。 在藥物研發(fā)的過程中，若受試物的工藝發(fā)生可能影響其安全性的變化，應進行相應的安全性研究。 化學藥物試驗過程中應進行受試物樣品分析，并提供樣品分析報告。成分基本清楚的中藥、天然藥物也應進行受試物樣品分析。,55,藥物安全藥理學研究技術指導原則,一般情況下，安全藥理學試驗應設計3個劑量，產(chǎn)生不良反應的劑量應與動物產(chǎn)生主要藥

26、效學的劑量或人擬用的有效劑量進行比較。 給藥途徑：整體動物試驗，首先應考慮與臨床擬用途徑一致，可以考慮充分暴露的給藥途徑。對于在動物試驗中難以實施的特殊的臨床給藥途徑，可根據(jù)受試物的特點選擇，并說明理由。,56,藥物安全藥理學研究技術指導原則,呼吸系統(tǒng)：測定給藥前后動物的各種呼吸功能指標的變化，如呼吸頻率、潮氣量、呼吸深度等。,57,非臨床安全性評價供試品檢測要求,供試品是非臨床安全性評價獲得可信結(jié)果的基礎。供試品分析揭示受試品的質(zhì)量和配制的準確性，為臨床前安全評價中發(fā)現(xiàn)的問題（如毒性與劑量關系等）提供可靠的科學參考。 在開展非臨床安全性評價之前，申請人向評價機構提供合格的供試品，該供試品質(zhì)量

27、符合已定的質(zhì)量標準（提供檢驗報告），其有效期滿足試驗周期的要求（提供前期的穩(wěn)定性研究報告）。,58,非臨床安全性評價供試品檢測要求,供試品的重要信息缺失，如制劑來源、批號、純度、濃度、處方組成、穩(wěn)定性、溶解性、有效期、保存條件，供試品濃度和含量分析的方法學驗證資料和配制后供試品質(zhì)量檢測結(jié)果等。另外，試驗樣品制備工藝不成熟，可能導致不同批次的樣品質(zhì)量（含量、純度、雜質(zhì)、晶型等）不一致，進而影響安全性評價試驗數(shù)據(jù)的準確、可靠。,59,非臨床安全性評價供試品檢測要求,毒理試驗報告中應該含有 1、供試品的基本理化性質(zhì)檢驗報告單：包含來源、批號、純度、濃度、處方組成包括輔料、穩(wěn)定性、溶解性、有效期、保存

28、條件等信息。 2、若供試品需經(jīng)溶解后（混合、混懸、溶解）給藥，應提供供試品在溶劑中的穩(wěn)定性、均一性（非溶液體系）等檢測報告（濃度范圍需能覆蓋全部毒理試驗的濃度范圍），以及配制后的供試品濃度分析報告。 3、針對檢測供試品濃度和含量分析的方法學驗證報告。 報告中上述信息應完整，但在格式方面無嚴格要求。,60,非臨床安全性評價供試品檢測要求,供試品檢測方法的建立和驗證，可以由申請人（含生產(chǎn)者）、GLP試驗機構或第三方完成，或由其中的一方完成后轉(zhuǎn)移至另外一方進行檢測；由驗證方提供供試品檢測方法學驗證的資料。,61,非臨床安全性評價供試品檢測要求,如供試品無需配制直接使用，在供試品的質(zhì)檢報告可提供試驗所

29、需的信息（含量、濃度、保存條件、有效期）時，無需進行檢測。 如供試品經(jīng)過配制才可使用，建議所有的實驗都進行配制后的供試品的分析。 一般由專題負責人根據(jù)供試品的特性及具體毒理試驗的要求在試驗方案中確定該誤差，但大部分實驗室及大部分試驗采用的范圍是：溶液為10，混懸液為15。,62,藥物毒代動力學研究技術指導原則,毒代動力學研究目的是獲知受試物在毒性試驗中不同劑量水平下的全身暴露程度和持續(xù)時間，預測受試物在人體暴露時的潛在風險。毒代動力學是非臨床毒性試驗的重要研究內(nèi)容之一，其研究重點是解釋毒性試驗結(jié)果和預測人體安全性，而不是簡單描述受試物的基本動力學參數(shù)特征。,63,藥物毒代動力學研究技術指導原則

30、,毒代動力學試驗的給藥方案設計應完全參照毒性試驗研究方案，包括給藥劑量、途徑、動物種屬選擇和給藥頻率、周期等。為達到毒性反應的最大暴露，應評估高劑量水平下受試物和/或其代謝物的暴露程度。 某些情況下，非臨床試驗中可能會采用與臨床擬用藥方式不同的給藥方式（如不同的給藥途徑、不同制劑）開展毒性試驗，此時應依據(jù)暴露量評估全身暴露是否充分。,64,藥物毒代動力學研究技術指導原則,毒代動力學研究的分析方法應基于早期建立的分析物和生物基質(zhì)（生物體液或組織）的分析方法，且要根據(jù)代謝和種屬差異而定。 如果分析物是消旋體或?qū)τ钞悩嬻w的混合物，應予以說明。 生物樣品分析方法的具體技術要求可參考藥物非臨床藥代動力學

31、研究技術指導原則中的相應內(nèi)容。,65,藥物毒代動力學研究技術指導原則,試驗方案、動物種屬及品系的選擇應盡可能根據(jù)已有的藥代動力學和毒代動力學資料來考慮。 建議通過監(jiān)測來確保主研究中的暴露與獨立的或特定的劑量探索研究所獲得的動力學特征描述相一致。這種動力學監(jiān)測可在試驗中的某些時間點即可，超過個月的監(jiān)測通常無必要。,66,新藥研究申報資料要求及現(xiàn)場核查要點介紹,67,新藥研究申報資料要求,真實反映研究過程和結(jié)果 系統(tǒng)說明研究目的和依據(jù) 規(guī)范格式和內(nèi)容表達方式 基于研究反映過程和結(jié)果-真實性 易于審評統(tǒng)一格式和內(nèi)容-規(guī)范性 支持注冊圍繞申請目的-系統(tǒng)性,68,新藥研究申報資料要求,真實性 1、 研究

32、的真實性 2、 申報資料的真實性 申報資料真實性問題 1、未充分表達細節(jié)說明不夠 2、邏輯、常識虛假痕跡 3、不能證明真實性不能溯源,69,新藥研究申報資料要求,系統(tǒng)性 1、圍繞申請目的研究系統(tǒng)性 2、申報資料系統(tǒng)性 常見問題 1、項目設計缺陷 2、研究內(nèi)容缺陷 3、申報資料不充分 4、資料銜接間矛盾,70,新藥研究申報資料要求,規(guī)范性 1、內(nèi)容 2、格式 3、用語 4、引用文獻,71,新藥研究申報資料要求,申報資料是交流的橋梁 申報資料來源于原始資料、不同于原始資料 研究和撰寫資料同等重要 好的申報資料不僅須具有真實、準確、規(guī)范 的特點，還應體現(xiàn)研究的目的性和系統(tǒng)性,72,現(xiàn)場核查要點介紹,

33、藥品注冊現(xiàn)場核查是為了考察藥品的研究、開發(fā)、臨床試驗等工作是否與本國藥品管理法規(guī)要求相符，原始記錄是否與提交的文件資料一致，為最終評價新藥的安全性、有效性提供依據(jù)。目前我國的藥品注冊現(xiàn)場核查，主要是針對藥物臨床前研究(藥學研究和藥理毒理研究)和樣品試制等情況進行現(xiàn)場核查，以及相關的有因核查。 而對藥物臨床試驗的核查、藥品批準上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以及常規(guī)的藥品研究監(jiān)督抽查，尚在逐步的探索、完善之中。,73,現(xiàn)場核查要點介紹,研究人員及研究場所 研究人員及研究場所是藥物研究的基礎所在，是研究科學性、合理性的重要保證。首先，研制人員是否從事過該項研制工作，是否具備相應的資質(zhì)并能提供有關的證明性文件

34、，應與申報資料相一致。 其次，是否具有與研究項目相適應的場所、設備和儀器，研究期間的儀器設備是否校驗合格，主要儀器設備應有使用記錄，且內(nèi)容、時間與申報資料相一致。,74,現(xiàn)場核查要點介紹,藥理毒理研究 除人員、場所、設備和儀器等研究條件的要求如上所述外，還包括對實驗動物的核查：是否建立與實驗研究相關的管理制度。 是否具備研究必需的實驗動物飼養(yǎng)環(huán)境，實驗動物的飼養(yǎng)單位應具備相應的資質(zhì)，實驗動物為本單位飼養(yǎng)繁殖的，需提供本單位具有飼養(yǎng)動物的資質(zhì)證明及動物飼養(yǎng)繁殖的記錄。實驗動物的種系、等級、合格證號、個體特征等以及購置憑證、購置時間和數(shù)量應與申報資料相一致。,75,現(xiàn)場核查要點介紹,藥物研制 核查處方工藝研究的條件，是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內(nèi)容，試驗數(shù)據(jù)、時間是否與申報資料一致等。生產(chǎn)條件是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。 尚在進行的長期穩(wěn)定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報資料一致；質(zhì)量研究各