房顫合并冠心病的抗栓治療【研究材料】

1、房顫合并冠心病患者優(yōu)選的抗栓方案,目 錄,抗凝應(yīng)貫穿AF合并CAD治療的始終 如何選擇AF合并CAD的抗凝治療方案 利伐沙班在AF合并CAD中的臨床應(yīng)用,國內(nèi)外研究均顯示：房顫患者合并冠心病比例高,Yang YM, et al. Angiology. 2015;66(8):745-52. Lip GY, et al. Europace. 2014;16(3):308-19. Hsu JC, et al. JAMA Cardiol. 2016;1(1):55-62.,合并冠心病比例（%）,36.4%,49.7%,老年冠心病患者合并房顫比例高,Fu S, et al. Clin Interv Ag

2、ing. 2014;9:301-8.,中國60歲的冠心病患者中合并房顫的比例為 20.9%,納入中國人民解放軍總醫(yī)院老年心內(nèi)科1050例年齡60歲的冠心病患者，平均隨訪417天，評估中國老年冠心病患者中房顫、CKD與死亡率的相關(guān)性,79.1%,20.9%,冠心病患者合并房顫顯著增加死亡風(fēng)險,Rohla M, et al. Int J Cardiol. 2015;184:108-14.,單中心、前瞻性、注冊研究事后分析，納入奧地利Wilhelminen醫(yī)院2003-2012年間的2890例PCI術(shù)后患者，其中1434例穩(wěn)定性冠心病(CAD)患者中合并房顫(AF)146例、1456例急性冠脈綜合征

3、(ACS)患者中合并AF 93例，平均隨訪4.8年，評估AF對CAD患者死亡率的影響,經(jīng)校正的長期死亡HR#,*P0.01 #校正因素包括年齡、eGFR、吸煙、糖尿病、既往心梗、惡性腫瘤病史、他汀治療、抗血小板治療等,1.0 (參照),1.95*,穩(wěn)定性CAD合并AF 顯著增加死亡風(fēng)險95%,ACS合并AF 顯著增加死亡風(fēng)險95%,經(jīng)校正的長期死亡HR#,1.0 (參照),1.95*,對于房顫合并CAD患者，抗凝治療與抗血小板治療應(yīng)雙管齊下,ACTIVE Investigators. Lancet. 2006;367(9526):1903-12. Bertrand ME, et al. Cir

4、culation. 2000;102(6):624-9.,冠心病,房顫,動脈血栓,靜脈血栓,雙聯(lián)抗血小板治療降低不良事件風(fēng)險,抗凝療效優(yōu)于抗血小板治療,房顫合并冠心病患者 抗凝治療與抗血小板治療該如何選擇？,國內(nèi)外指南一致推薦：抗凝應(yīng)貫穿房顫合并冠心病治療的始終,房顫+ 穩(wěn)定性CAD,房顫+ 擇期PCI,雙聯(lián)抗板,1種抗血小板藥物*,房顫+ 急診PCI,雙聯(lián)抗板#,1種抗血小板藥物19(13):162-173. Kirchhof P, et al. Eur Heart J. 2016;37(38):2893-2962. January CT, et al. J Am Coll Cardiol.

5、 2014;64(21):e1-76.,抗凝,抗凝,* 高出血風(fēng)險/低動脈粥樣硬化性血栓風(fēng)險：縮短1種抗血小板藥物治療時間 # 高出血風(fēng)險/低動脈粥樣硬化性血栓風(fēng)險：縮短2種抗血小板藥物治療時間 37(1):32-47,* All of these “pointers” are debatable,LANCET專家建議：對于伴發(fā)冠脈疾病的房顫患者推薦首選利伐沙班,NOAC：新型口服抗凝藥物,Verheugt FW, et al. Lancet. 2015;386(9990):303-10.,ACCP 10指南：達比加群較VKA增加冠脈事件，伴有冠心病患者應(yīng)優(yōu)選Xa因子抑制劑,Kearon C,

6、 et al. Chest. 2016;149(2):315-52.,Coronary artery events appear to occur more often with dabigatran than with VKA. This has not been seen with the other NOACs, and they have demonstrated efficacy for coronary artery disease 與VKA相比，達比加群冠脈事件發(fā)生較多。而其他NOACs則不同，對于冠狀動脈疾病具有確證的療效,對于合并冠心病的VTE患者，唯獨IIa因子沒有得到推薦

7、,Xa因子抑制劑 vs VKA？,為什么指南/專家建議推薦優(yōu)選利伐沙班？,a因子抑制劑 vs VKA？,Xa因子抑制劑 vs a因子抑制劑？,薈萃分析：VKA顯著降低冠心病患者心血管事件風(fēng)險,Anand SS, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41(4 Suppl S):62S-69S.,心血管死亡+心梗+卒中發(fā)生率（%）,OR=0.58 (95%CI 0.52-0.64),薈萃分析：納入13項研究、共包括8140例患者，所有研究至少治療3個月，評估高強度(INR2.8)VKA聯(lián)合阿司匹林與單純阿司匹林(對照組)對主要心血管事件(心血管死亡、心梗和卒中)的影響,相

8、對風(fēng)險 降低 42%,30.3,20.3,P0.00001,a因子抑制劑 vs VKA：顯著增加冠脈事件風(fēng)險,RE-LY研究： 達比加群150mg較VKA顯著增加心梗風(fēng)險38%,RE-LY研究是一項隨機對照、非劣效性研究，納入18113例房顫患者，隨機分為達比加群110mg bid、150mg bid及華法林組，中位隨訪2年，主要終點為卒中或系統(tǒng)性栓塞,Integrated Executive Summary of FDA Review for NDA 21-686 Exanta (Ximelagatran). Available at : /ohrms/d

9、ockets/ac/04/briefing/2004-4069B1_03_FDA-Backgrounder-Execsummaryredacted.pdf Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361(12):1139-51.,VTE-P/VTE-T匯總： 希美加群較VKA顯著增加冠脈事件風(fēng)險,FDA對希美加群VTE預(yù)防及VTE治療研究進行匯總，希美加群組共包括1848例患者，華法林/安慰劑組1859例患者，評估兩組對心臟不良事件的影響,0.70,0.16,0.74,0.53,RR=1.38， 95%CI（1-1.91）,薈萃分析：達比加群組較對照組顯著

10、增加冠脈事件風(fēng)險,Uchino K, et al. Arch Intern Med. 2012;172(5):397-402.,心梗/ACS發(fā)生率（%）,OR=1.33 (95%CI 1.03-1.71),納入達比加群的7項非劣效隨機對照研究(RE-NOVATE、RE-MODEL、PETRO、RE-LY、RE-COVER、RE-DEEM及RE-NOVATE )，共包括30514例患者(達比加群組n=20000，對照組n=10514)，系統(tǒng)性評價達比加群對心梗或急性冠脈綜合征(ACS)風(fēng)險的影響,相對風(fēng)險 增加 33%,1.19,0.79,P=0.03,一項共納入11項直接凝血酶抑制劑vs華法林

11、研究的薈萃分析，達比加群研究包括RE-LY、RE-COVER、REMEDY和RE-ALIGEN；西美加群研究包括SPORTIF III、SPORTIF V、 THRIVE及EXULT A和B； AZD0837研究包括Lip等人及Olsson等人的研究,Ramin Artang. et al. Am J Cardiol 2013.,薈萃分析：IIa抑制劑較對照組顯著增加冠脈事件風(fēng)險,17,薈萃分析：與對照組相比，NOACs中僅利伐沙班顯著降低冠脈事件風(fēng)險,Loke YK, et al. Br J Clin Pharmacol. 2014;78(4):707-17.,薈萃分析：在MEDLINE和E

12、MBASE數(shù)據(jù)庫中檢索利伐沙班、阿哌沙班或達比加群與對照組(安慰劑、肝素或VKA)比較的隨機對照研究。共納入27項隨機對照研究，其中阿哌沙班9項研究包括47559例患者、利伐沙班9項研究包括52979例患者、達比加群9項研究包括36966例患者，評估NOACs對冠脈不良事件的影響,與對照組相比OR值（95%CI）,0.81 (p=0.002),0.89 (p=0.11),1.45 (p=0.003),1.0,薈萃分析：與達比加群相比，口服抗凝藥中利伐沙班最大幅度降低心梗風(fēng)險44%,Tornyos A, et al. Prog Cardiovasc Dis. 2016;58(5):483-94.

13、,薈萃分析：納入12項隨機、期、NOAC與VKA對照研究，共包括100524例患者，采用固定-效應(yīng)模型和隨機-效應(yīng)模型進行Bayesia多治療分析，并間接比較達比加群與其他口服抗凝藥物的對心梗風(fēng)險的影響,與達比加群相比 心梗相對風(fēng)險下降值(%),*與達比加群相比，P值有顯著性意義,-44%*,-41%*,-34%*,-29%,Xa因子抑制劑 vs VKA,Xa因子抑制劑 vs a因子抑制劑：對冠脈事件風(fēng)險的影響不同,a因子抑制劑 vs VKA,Xa因子抑制劑 vs a因子抑制劑,為什么 兩類NOACs 對冠脈事件風(fēng)險的影響不同?,冠脈血栓形成的兩大機制 血小板活化聚集3(8):1843-53.

14、,Xa,來自阜外醫(yī)院的基礎(chǔ)研究：利伐沙班抑制凝血酶生成及抗血小板聚集作用是達比加群的1.5倍,Wan H, et al. Blood Coagul Fibrinolysis. 2016;27(8):882-885.,體外研究：從6例健康成人受試者中收集全血，經(jīng)不同濃度的達比加群或利伐沙班預(yù)處理。采用校準(zhǔn)自動化凝血酶測量儀檢測血漿中經(jīng)組織因子(TF)誘導(dǎo)的凝血酶生成量；采用動力學(xué)計數(shù)法評估全血中血小板聚集活性,小結(jié),指南/專家建議均推薦房顫合并冠心病患者應(yīng)優(yōu)選利伐沙班抗凝治療 達比加群較VKA顯著增加冠脈事件風(fēng)險 與對照組相比，NOACs中僅利伐沙班顯著降低冠脈事件風(fēng)險 與達比加群相比，口服抗凝

15、藥中利伐沙班最大幅度降低冠脈事件風(fēng)險44% Xa因子抑制劑的額外冠脈獲益，可能源于其高效抑制凝血酶爆發(fā)式生成、并更有效抑制血小板聚集 利伐沙班抑制凝血酶生成及抗血小板聚集作用是達比加群的1.5倍,目錄,抗凝應(yīng)貫穿AF合并CAD治療的始終 如何選擇AF合并CAD的抗凝治療方案 拜瑞妥在AF合并CAD中的臨床應(yīng)用,拜瑞妥 是首個且目前唯一完成針對AF-PCI患者提供RCT證據(jù)的NOAC,研究設(shè)計：一項開放標(biāo)簽、隨機、對照的IIIb期安全性研究,利伐沙班 15 mg OD +1種抗血小板藥物,治療結(jié)束 (12 個月),利伐沙班 2.5 mg BID+ DAPT,VKA (INR 2.03.0)+ D

16、APT,利伐沙班 15 mg OD+低劑量 ASA,VKA +低劑量 ASA,N=2,124,1:1:1,入組人群： 接受PCI支架植入術(shù)的陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性NVAF患者,R,DAPT療程：1, 6或12個月,DAPT 時間 (1 或 6 個月),DAPT：雙聯(lián)抗血小板治療 ASA：阿司匹林,由醫(yī)生在隨機前確定計劃DAPT時間(1, 6 或 12 個月),WOEST組,ATLAS組,傳統(tǒng)治療組,1. Janssen Scientific Affairs, LLC. 2016. /ct2/show/NCT01830543 accessed 1

17、0 Oct 2016; 2. Gibson CM et al, Am Heart J 2015;169:472478e5; 3. Gibson CM et al, N Engl J Med 2016; 375:2423-2434.,PIONEER AF-PCI 研究中利伐沙班劑量暫未獲批,時間 (天),30,25,20,15,10,5,0,0,30,60,90,180,270,360,26.7%,18.0%,16.8%,房顫+PCI術(shù)后患者：利伐沙班 聯(lián)合抗血小板藥物較傳統(tǒng)治療降低出血風(fēng)險,Gibson CM et al, N Engl J Med 2016; 375:2423-2434.,H

18、R=0.63 (95% CI 0.50-0.80, p0.001),TIMI大出血、小出血和需要臨床關(guān)注的出血（%）,HR=0.59; (95% CI 0.47-0.76, p0.001,PIONEER AF-PCI 研究中利伐沙班劑量暫未獲批,房顫+PCI術(shù)后患者：利伐沙班聯(lián)合抗血小板藥物與傳統(tǒng)治療療效相當(dāng)*,*療效終點：本研究沒有足夠效力證明是優(yōu)效或非劣效,CV 死亡，MI或卒中 (%),時間(天),8,6,4,2,0,0,30,60,90,180,270,360,6.0%,5.6%,6.5%,利伐沙班 15 mg OD + 1種抗血小板藥物 vs VKA + DAPT: HR=1.08; (95% CI 0.691.68); p=0.750,利伐沙班 2.5 mg BID + DAPT vs VKA + DAPT: HR=0.93 (95% CI 0.591.48); p=0.765,Gibson CM et al, N Engl J Med 2016; 375:2423-2434.,PIONEER AF-PCI 研究中利伐沙班劑量暫未獲批,利伐沙班在AF合并CAD中的臨床應(yīng)用方案,*對于低體重和高齡（75歲）的患者，醫(yī)師可根據(jù)患者的情況，酌情使用15mg每日一次；輕度腎功能損害(肌酐清除率：50-80 ml