胃癌化療的優(yōu)化和個(gè)體化選擇.ppt

胃癌化療的優(yōu)化和個(gè)體化選擇,福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院 林 小 燕,胃癌：流行病學(xué),在全球范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病率占所有惡性腫瘤的第二位，死亡率位列癌癥死亡第四位 我國發(fā)病率、死亡率居首位 發(fā)達(dá)國家及國內(nèi)大城市的發(fā)病率持平或逐漸降低 胃食管結(jié)合部腺癌(賁門癌)的發(fā)病率正呈現(xiàn)上升的趨勢,胃癌患者預(yù)后5年生存率,Cancer 2000,88:921-32,檢測15個(gè)淋巴結(jié),進(jìn)展期胃癌需全身治療,21世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的趨勢,循證醫(yī)學(xué) 診療規(guī)范化 診療個(gè)體化,胃癌化療的目標(biāo),新輔助化療降低腫瘤分期，提高R0切除率 輔助化療降低復(fù)發(fā)率，提高生存率 晚期姑息化療緩解癥狀，提高生存質(zhì)量,胃癌化療面臨的困惑,如何來評價(jià)目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)？ 如何來平衡化療的“利”和“弊”？ 療效 vs 毒性 如何來制定化療方案？ 藥物的選擇 單藥 vs 聯(lián)合（兩藥或三藥） - 療程 是否有生物標(biāo)志物可以預(yù)測療效？,新輔助化療/圍手術(shù)期化療 局部進(jìn)展期胃癌治療新模式!,新輔助化療的適應(yīng)征,新輔助化療的目標(biāo)： 實(shí)現(xiàn)腫瘤降期；提高手術(shù)切除率 減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 延長患者生存期 盡量減少對患者身體狀況和臟器功能的影響以減少圍手術(shù)期并發(fā)癥 新輔助化療適用于：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部進(jìn)展期胃癌（2A）,新輔助化療藥物及方案的選擇,來源于晚期胃癌化療：非單藥！ 高效、低毒：降期、安全 手術(shù)根治性切除率高 循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 個(gè)體化,Magic Study: 圍手術(shù)期 ECF化療,R A N D O M I Z E,ECF X3,N = 250,N = 253,可切除的遠(yuǎn)端食道和胃腺癌,ECF X3,手術(shù),手術(shù),入組時(shí)間: 19947-20024,Cunningham et al NEJM 2006,MAGIC: 術(shù)前ECF化療是否提高切除率?,70% (166/240),166,240,14 天,單純手術(shù) N = 253,0.03,P,79% (169/219),R0 切除率,169,R0 切除,219,接受手術(shù)患者,99 天,中位術(shù)前治療時(shí)間,術(shù)前 ECF N = 250,MAGIC: 無進(jìn)展生存時(shí)間*,Logrank p-value = 0.0001 Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81),Patients at risk,CSC,S,250,159,99,68,46,32,23,253,124,57,42,28,15,8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,163,250,190,253,Events,Total,CSC,S,Progression-free Survival rate,*包括疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展、和任何原因?qū)е碌乃劳?MAGIC: 總體生存期,Patients at risk,Logrank p-value = 0.009 Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93),CSC,S,250,168,111,79,52,38,27,253,155,80,50,31,18,9,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,149,250,170,253,Events,Total,CSC,S,Survival rate,可切除的胃和低位食道癌的圍手術(shù)期化療: 明顯提高無進(jìn)展生存時(shí)間 明顯延長總體生存期,MAGIC: 結(jié)論,Cunningham et al NEJM 2006,可切除胃癌圍手術(shù)期化療 patient data-based metaanalysis:CT+S vs S,從12隨機(jī)試驗(yàn)，2284患者中篩選出2102患者，涉及9個(gè)試驗(yàn)，中位隨訪時(shí)間5.3年 CT+S vs S HR 0.87 P=0.003 轉(zhuǎn)化為5年絕對生存率提高4% R0切除率67% vs 62% P=0.03,P.G. Thirion et al,ASCO 2007 abstr 4512,新輔助化療評價(jià)及手術(shù)時(shí)機(jī),首方案無效的患者不在手術(shù)前再選擇二線化療 新輔助化療盡量及時(shí)評價(jià)，最好不超過6周 新輔助化療有效患者應(yīng)根據(jù)分期和患者對治療的反應(yīng)程度，決定手術(shù)時(shí)機(jī)。如達(dá)到目的，盡早手術(shù)，如患者一般狀況允許，化療停止三周左右手術(shù)為佳.,新輔助化療推薦方案及療程,應(yīng)遵循高效低毒的原則，選擇聯(lián)合化療方案，盡量避免選擇單藥；可考慮的化療方案有： ECF（推薦分級為1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A） 氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑（推薦分級為2），聯(lián)合紫杉烷類（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等 術(shù)前化療周期數(shù)為2-3周期（2B） 新輔助化療多結(jié)合術(shù)后輔助化療同時(shí)進(jìn)行,術(shù)后輔助化療,輔助化療循證醫(yī)學(xué),胃癌術(shù)后輔助化療的爭議已久 從歐美到亞洲國家進(jìn)行了許多相關(guān)研究（隨機(jī)對照研究和薈萃分析） 早年研究對輔助化療多趨向于否定， 近年來的研究中，療效漸趨向于肯定,病例: 23 trials， 4919 pts 方法: 術(shù)后輔助化療組: 2441 術(shù)后觀察組 (單純手術(shù)): 2478 分析結(jié)果: 3年總生存率: 化療組60.6%,單純手術(shù)組 53.4% (RR: 0.85,95%CI: 0.800.90 ) DFS: 化療組更優(yōu) (RR: 0.88, 95%CI: 0.770.99) 復(fù)發(fā)率: 化療組復(fù)發(fā)率更低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86) 34級毒副反應(yīng) (骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)): 化療組更多 其中有10個(gè)試驗(yàn)出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡，共15人，發(fā)生率1.58% 結(jié)論: 胃癌根治術(shù)后進(jìn)行輔助化療 能提高生存率和無病生存期，減少復(fù)發(fā)率,08年最新輔助化療Meta分析,European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.,-European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002,S-1 在/期胃癌的輔助治療（ACTS-GC）,隨 機(jī) 化,S-1 80 mg/m2 qd x 4 weeks followed by 2 week rest x 1 year,observation,1,059 名II/III期患者 胃癌術(shù)后,Sakuvamoto et al, NEJM 2007,S-1 在胃癌的輔助治療,Sakuvamoto et al, NEJM 2007,Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstract 6.,術(shù)后輔助放化療 INT-0116研究設(shè)計(jì),大部分腫瘤位于胃遠(yuǎn)端:20%為賁門癌; 69%為T34 期; 85%有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；D0和D1占90%,隨機(jī),總生存率：INT 0116,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,無復(fù)發(fā)生存率：INT 0116,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,INT 0116復(fù)發(fā)情況,復(fù)發(fā)部位,INT0116與ACTS-GC試驗(yàn)結(jié)果對比,韓國 III期試驗(yàn) (ARTIST): 可切除胃癌術(shù)后輔助XP與XP + 放療的III 期試驗(yàn): 安全性分析,Lee, et al. ASCO GI 2009,XP: 希羅達(dá) 2000 mg/m2/day d1-14 順鉑 60 mg/m2 d1 q3w 最多 6 療程,D2 根治胃癌,主要終點(diǎn): 3年無病生存率 次要終點(diǎn): 總生存, 毒性, 生物標(biāo)記分析 458 例患者隨機(jī)化,隨 機(jī) 化,XP: 2 療程,希羅達(dá) 1625 mg/m2/day + 放療 45 Gy 5周,XP: 2 療程,韓國 III期試驗(yàn) (ARTIST): 3/4 度血液學(xué)不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,韓國 III期試驗(yàn) (ARTIST): 3/4 度臨床不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,韓國 III期試驗(yàn) (ARTIST): 結(jié)論,胃癌術(shù)后XP化療可以耐受； 在XP方案輔助化療基礎(chǔ)上加放療并不明顯增加毒性； 大部分患者完成了計(jì)劃的術(shù)后治療； 無病生存結(jié)果將在 2011年公布；,Lee, et al. ASCO GI 2009,術(shù)后輔助化療,目前術(shù)后輔助化療尚未達(dá)成共識 適用人群：有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神經(jīng)受侵） 國內(nèi)推薦方案： ECF（ECX/EOX/EOF？) 氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S1聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 氟尿嘧啶類藥物包括卡培他濱、S1聯(lián)合紫杉烷類（?） 卡培他濱、S1單藥,術(shù)后輔助化療基本原則,術(shù)后輔助化療開始時(shí)間： 術(shù)后各臟器功能基本恢復(fù)正常，應(yīng)盡早進(jìn)行，最好在術(shù)后4周左右開始，不宜超過8-12周 如超過3月再進(jìn)行輔助化療可能難以帶來生存益處 手術(shù)分期越晚、淋巴結(jié)清掃越不徹底、高危因素越多，術(shù)后輔助化療的力度就應(yīng)該越強(qiáng)。 還需結(jié)合患者術(shù)后體力恢復(fù)情況、年齡和伴隨基礎(chǔ)疾病來進(jìn)行選擇。 如分期較早、高齡、體質(zhì)差、營養(yǎng)攝入不足而又具有輔助化療適應(yīng)征者，推薦采用口服氟尿嘧啶類單藥如卡培他濱化療。,胃癌術(shù)后輔助化療的療程,尚無一致結(jié)論，歐美傾向于數(shù)月，日本多施行1年 由于沒有進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，部分專家建議沿用結(jié)腸癌的經(jīng)驗(yàn) 以6月為合適? 最長不超過12月？,術(shù)后放化療,術(shù)后放化療目的：減少局部復(fù)發(fā) D0或D1切除術(shù)后患者，放化療有助于改善生存期。 D2根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)并非是主要的遠(yuǎn)期生存影響因素，術(shù)后放化療是否會改善D2根治術(shù)后患者的遠(yuǎn)期生存有待探討,晚期胃癌的姑息化療,晚期胃癌的姑息化療,治療的目的：緩解癥狀，改善QOL，延長OS 適應(yīng)證：可能從全身化療中受益者 基本條件： KPS評分60 預(yù)期壽命2個(gè)月 重要臟器功能、血液生化學(xué)檢查基本正常 禁忌證： 伴有任何不可控制的內(nèi)科疾病或嚴(yán)重感染需要治療者； 伴有完全或不全腸梗阻、消化道活動性出血、穿孔等； 生化、血液學(xué)檢查存在禁忌癥者,進(jìn)展期胃癌三聯(lián)方案,之前，ECF是治療進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)治療方案,REAL-2: 試驗(yàn)設(shè)計(jì),未經(jīng)治療的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002),Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF),Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX),Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF),Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine (EOX),隨機(jī)化,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL-2: 療效（Efficacy）,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,REAL-2: 總生存*,卡培他濱 非劣效于靜脈 5-FU,奧沙利鉑非劣效于順鉑,Capecitabine (n=480) 5-FU (n=484),10.9,9.6,12,Estimated probability,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,HR=0.86 (95% CI: 0.800.99),*Per protocol population,Months,24,48,72,12,36,10.4,10.0,HR=0.92 (95% CI: 0.81.1),60,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Oxaliplatin (n=474) Cisplatin (n=490),Estimated probability,Months,0,0,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL-2: 生存獲益* ECF vs EOX,*ITT population,12,Months,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,0,HR=0.80 (95% CI: 0.660.97) Log-rank p=0.02,11.2,9.9,Estimated probability,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL 2: 安全性,綜合各項(xiàng)安全指標(biāo)，EOX相對最好,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,REAL-2結(jié)論,奧沙利鉑可以替代順鉑 卡培他濱可替代5-FU EOX較ECF提高生存 EOX 是治療進(jìn)展期胃癌的新標(biāo)準(zhǔn),Cunningham et al. NEJM 2008,三藥和兩藥方案的直接比較 V-325 III 期試驗(yàn): DCF vs FP,首要目的: DCF 的疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）優(yōu)于 FP 結(jié)果 (DCF vs FP) TTP: 5.6 vs 3.7 months; HR=1.47; p0.001 總生存: 9.2 vs 8.6 month; HR=1.29; p=0.02 但是 級不良事件 全部: 69% vs 59% 中性粒細(xì)胞減少: 82% vs 57% 復(fù)雜的中性粒細(xì)胞減少: 29% vs 12%,多西紫杉醇l + 順鉑 + infused 5-FU (DCF),順鉑 + infused 5-FU (FP),Van Cutsem et al. JCO 2006,R,未經(jīng)治療的 進(jìn)展期胃癌(n=445),R,未經(jīng)治療的 進(jìn)展期胃癌(n=445),R,未經(jīng)治療的 進(jìn)展期胃癌(n=445),多西紫杉醇每周方案: ATTAX 一項(xiàng) II期隨機(jī)試驗(yàn),Tebbutt et al. ASCO 2007,Weekly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + cisplatin 60mg/m2 d1 + infused 5-FU 200mg/m2/day (DCF),Weekly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + capecitabine 1600mg/m2 d114 q3w (DX),DCF每周應(yīng)用多西紫杉醇是一種可選擇的低毒性方案,R,未經(jīng)治療的 進(jìn)展期胃癌,a randomized phase trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research.,ECF vs DC vs DCF,Roth AD,Fazio N,et al,J Clin Oncol.2007 Aug 1;25(22):3217-23.,A randomized phase study in Germany,研究對象：初治的晚期胃腺癌,Thuss-Patience PC,KretzschmarA,et al; J Clin Oncol.2005 Jan 20;23(3):494-501,紫杉醇 VS 多西紫杉醇,phase trial in combination with infusional 5-fluorouracil. Result: PF DF p-value RR 42% 33% 0.53 OS 9.9m 9.3m 0.42 grade3/4 toxicities 68% 85% 0.09 Global quality of life; similar Pain,dyspnea,constipation and diarrhea favored PF Conclusion: Both PF and DF appear to have efficacy against metastatic gastricancer,with different,but acceptable,safety profiles.,Park SH et al,Anticancer Drugs.2006 Feb; 17(2):225-9,多西紫杉醇 + 5-FU ( DF),紫杉醇+ 5-FU ( PF),R,未經(jīng)治療的 進(jìn)展期胃癌(n=77),24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,4.0,6.0,Months,Koizumi et al. Lancet Oncol 2008,HR=0.57 (95% CI: 0.440.73) Log-rank, p0.0001 Median follow-up: 34.7 months,SPIRITS 試驗(yàn): PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Estimated probability,24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,11.0,13.0,Months,Koizumi et al. Lancet Oncol 2008,HR=0.774 (95% CI: 0.6080.985) Log-rank, p=0.0366 Median follow-up: 34.7 months,SPIRITS 試驗(yàn): 總生存,1.0,0.8,0.6,0.2,0.0,Estimated probability,0.4,CPT-11 for AGC期多中心臨床研究 （2003 ASCO）FFCD 9803 法國,Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22:431927,晚期姑息化療,與最佳支持治療相比化療可改善生存 聯(lián)合化療優(yōu)于單藥 三藥療效優(yōu)于兩藥，但毒性明顯增加 對于老年體弱患者可選擇單藥希羅達(dá)或S1 腫瘤全身播散、惡液質(zhì)，腫瘤出血并發(fā)貧血等并發(fā)癥，這些患者無法耐受常規(guī)的聯(lián)合化療，臨床上可給予個(gè)體化的單藥化療，如化療有效，一般情況改善后可獲得聯(lián)合化療的機(jī)會 療程尚未達(dá)成共識,胃癌常規(guī)方案的選擇,所有的選擇: 1.5FU/CAPE/S-1 2.DDP+5FU 3.OXA+CAPE/5FU 4.ECF（ECX/EOX/EOF？) 5.DCF（PF/DF/ wDCF/ DC/ DX ） 6. CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP 7.分子靶點(diǎn)藥物,生物標(biāo)志物的療效預(yù)測,個(gè)體化化療,通過藥物基因組學(xué)對患者的基因進(jìn)行檢測，如對一些疾病相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP) 檢測，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)對特定藥物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP 差異，指導(dǎo)臨床開出適合每個(gè)個(gè)體治療的“基因處方”。不僅患者能獲得最佳治療效果，而且能避免藥物不良反應(yīng)，真正達(dá)到“用藥個(gè)體化”的目的。,胃癌常用藥物,氟尿嘧啶類（5-Fu、卡培他濱、S-1） 鉑類（順鉑、草酸鉑） 紫杉類（紫杉醇、多西他賽） 蒽環(huán)類（阿霉素、表阿霉素） 伊立替康 靶向藥物,5-Fu TS,胸苷酸合成酶(thymidylate synthase ,TS) DNA 合成途徑中的一種限速酶。 TS 基因位于18 號染色體p11. 32 ，有7 個(gè)外顯子、6 個(gè)內(nèi)含子，長16kb 。 5-FU 通過尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脫氧核苷 ( FdUMP) ，F(xiàn)dUMP 抑制TS 而阻止腫瘤細(xì)胞DNA 的合成。TS 的高表達(dá)因?yàn)樾枰尫抛銐蚨嗟?-FU 來抑制TS的活性，這就導(dǎo)致了對5-FU 的耐藥。 TS 蛋白和基因的表達(dá)水平與5-FU 為基礎(chǔ)的胃癌患者化療療效呈負(fù)相關(guān)。,5-Fu二氫嘧啶脫氫酶,DPD),二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidine dehydrogenase ,DPD) 1. DPD 是一種內(nèi)生嘧啶，