阿托伐他訂對(duì)冠心病伴糖尿病患者的腎臟保護(hù)作用的臨床觀察.pdf

作者單位：1.310009浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科；2.310013浙江醫(yī)院心內(nèi)科作者簡(jiǎn)介：鐘誠(chéng)（1974-），在職研究生，副主任醫(yī)師。臨床研究阿托伐他訂對(duì)冠心病伴糖尿病患者的腎臟保護(hù)作用的臨床觀察鐘誠(chéng)1，2，徐耕1，金紅峰2，何浪2，湯益民2，王志軍2，沈法榮2，凌峰2【摘要目的研究阿托伐他訂對(duì)冠心病伴有糖尿病患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影及介入治療后的腎臟保護(hù)作用。方法選取60例冠脈造影及70例冠脈介入治療的冠心病伴糖尿病腎損傷的患者分為兩組，再隨機(jī)分為常規(guī)劑量阿托伐他訂組和較大劑量阿托伐他訂組，分別檢測(cè)患者術(shù)前、術(shù)后1天、術(shù)后2天、術(shù)后5天患者血漿CRP；血漿肌抑素C（CysC）；測(cè)Scr；測(cè)尿!1-微球蛋白（!1-MG）、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）和尿微量白蛋白（mALB），腎小球?yàn)V過率（eGFR）。結(jié)果兩組患者中常規(guī)劑量阿托伐他訂組較較大劑量阿托伐他訂組CRP及CysC水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.01）；尿微量白蛋白水平也明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。而介入治療組中常規(guī)劑量阿托伐他訂組較較大劑量阿托伐他訂組較造影組患者CRP及CysC水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.01）；尿微量白蛋白水平也明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。結(jié)論造影劑能造成冠心病伴糖尿病患者出現(xiàn)腎損傷，而較大劑量阿托伐他訂可有效預(yù)防造影劑對(duì)腎臟的損傷作用?！娟P(guān)鍵詞冠心??；糖尿??；阿托伐他訂；腎功能中圖分類號(hào)：R541.1；R587.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1009-816X（2012）02-0097-04DOI：10.3969.issn.1009-816X.2012.02.07ClinicalObservationaboutEffectionofAtorvastatinonPreventingRenalFunctioninPatientswithCoronaryHeartDiseaseandDiabetesMellitus.ZHONGCheng，XUGeng，JINGHong-feng，etal.DepartmentofCardiology，SecondAffiliatedHpospitalofZhejiangUniuersity，Zhejiang310009，ChinaAbstractObjectiveToobservetheprotectionofrenaIfunctioninpatientswithcoronaryheartdiseaseanddiabetesmeIIitus.Meth-ods60patientswithcoronaryarteriographywechosed，and70patientswithcoronaryinterventiontherapy，theyaredividedinto2groupsrandomIy.Grouponetheyused20mgatorvastatin，theothergroupused40mgatorvastatin.WeComparedaboutCRP，CysC，!1-MG，TRF，mALBandeGFRatbefore，1day，2daysand5days.ResultsPatientsused20mgatorvastatinhadhigherIeveIsofCRP，CysC，!1-MG，TRFandmALBinbothgroups（P0.05）.ConclusionsContrastinducednephropathy（CIN）canbeinducedafterCABorPCI，and40mgatorvastatincanprotectrenaIfunction，reducedtheratioofCIN.KeywordsCoronaryheartdisease；DiabetesmeIIitus；Atorvastatin；RenaIfunction隨著生活水平的提高，糖尿病、冠心病的發(fā)病率不斷升高。糖尿病患者的腎臟損害是糖尿病患者微血管病變的主要并發(fā)癥之一，同時(shí)糖尿病患者的冠狀動(dòng)脈病變明顯重于非糖尿病患者。冠狀動(dòng)脈造影及介入治療已經(jīng)成為診斷和治療冠心病的主要方法，特別是伴隨著造影劑的大量應(yīng)用，腎臟損害已經(jīng)成為重要的靶器官損害，造影劑腎?。–ontrastInducedNephropathy，CIN）的發(fā)生率也明顯提高1，2。本文就阿托伐他訂對(duì)冠心病伴有糖尿病腎病患者的腎臟保護(hù)作用，特別是對(duì)造影劑腎病的保護(hù)和預(yù)防作用進(jìn)行臨床觀察。!資料與方法1.1一般資料：選擇2008年1月至2010年9月期間，在我科住院行冠脈造影術(shù)的糖尿病腎病患者130例，其中接受冠狀動(dòng)脈造影的患者60例，男44例，女16例，年齡5182（67.117.4）歲，接受冠狀動(dòng)脈介入治療的患者70例，其中男46例，女24例，年齡5285（65.117.8）歲。排除感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤、嚴(yán)重性心力衰竭及肝、腎功能不全和近期應(yīng)用過對(duì)比劑的患者。入院前均未服用他訂類藥物。所有患者術(shù)前尿特種蛋白水平測(cè)定均有升高，而血清79心腦血管病防治2012年4月第12卷第2期萬方數(shù)據(jù)肌酥、尿素氮水平均在正常范圍。1.2方法：所有患者均隨機(jī)分為兩組，標(biāo)準(zhǔn)劑量他訂組和較大劑量他訂組。標(biāo)準(zhǔn)劑量他訂組術(shù)前一直服用阿托伐他訂片20mg，較大劑量他訂組術(shù)前23天起開始服用阿托伐他訂片40mg，術(shù)后繼續(xù)維持原劑量5天。術(shù)后所有患者均給予充分水化治療。其余治療方案維持不變。入選患者均選擇撓動(dòng)脈或股動(dòng)脈徑路，穿刺后以6F冠狀動(dòng)脈造影導(dǎo)管及碘海醇注射液（商品名：歐乃派克）進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影，并根據(jù)冠脈病變進(jìn)行介入治療。所有患者分別于術(shù)前、術(shù)后第1天、術(shù)后第2天、術(shù)后第5天分別測(cè)定血漿C反應(yīng)蛋白（CRP）；血漿肌抑素C（CysC）水平；測(cè)血清肌酥（Scr）水平；測(cè)尿!1-微球蛋白（!1-MG）、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白（TRF）和尿微量白蛋白（mALB）水平。用簡(jiǎn)化MDRD公式計(jì)算GGFR（mL/（miD1.73m2）。簡(jiǎn)化MDRD公式：男性GGFR=186X（Cr/88.4）-1.15X年齡-0.20；女性GGFR=186X（Cr/88.4）-1.15X年齡-0.20X0.742。1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS17.0版統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)1標(biāo)準(zhǔn)差表示，主要統(tǒng)計(jì)指標(biāo)均進(jìn)行正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)，組內(nèi)、組間均數(shù)比較用重復(fù)測(cè)量的方差分析或!檢驗(yàn)。0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果本文表明造影劑能直接導(dǎo)致腎臟損傷，冠狀動(dòng)脈造影組平均造影劑用量為（78111.4）mI，介入治療組造影劑用量為（180147.6）mI。介入治療組和冠狀動(dòng)脈造影組患者比較，CRP、CysC及尿微量蛋白水平較手術(shù)前均有明顯升高（0.05）。同時(shí)介入治療組患者與冠脈造影組患者的CRP、CysC及尿特種蛋白水平升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.05）。冠狀動(dòng)脈造影組患者中常規(guī)劑量阿托伐他訂組較較大劑量阿托伐他訂組CRP及CysC水平升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.01）；尿微量白蛋白水平也明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.05）。而介入治療組中常規(guī)劑量阿托伐他訂組較較大劑量阿托伐他訂組較造影組患者CRP及CysC水平升高明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.05）；尿微量白蛋白水平也明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.05）。見表1、表2。表1冠狀動(dòng)脈造影組臨床數(shù)據(jù)比較川#-1$）項(xiàng)目常規(guī)劑量組（D=30）術(shù)前術(shù)后1天2天5天較大劑量組（D=30）術(shù)前術(shù)后1天2天5天CRP6.4315.677.5515.81#8.6916.41#7.4515.44#6.4914.577.8414.83#7.5914.70!#6.7514.26!#CysC（mg/L）0.9710.251.3011.29#1.2410.49#1.0110.330.9610.311.1710.46!#1.1610.48!#0.9010.31!1MG（mg/L）93.361114.40117.71164.20#112.71121.50#104.01114.80#96.61116.20102.61117.50!#121.8173.86!#95.61116.10#TRF（mg/L）3.6911.775.0413.29#5.4213.20#3.9111.663.8012.704.3013.40!#4.6013.60!#3.8012.08mALB（mg/L）120.3199.40156.41127.90#154.71127.90#135.81133.90#123.91111.10139.91121.70!#143.01129.60!#125.21109.60!#Scr（mmOI/L）78.5112.3078.7114.8070.8114.2077.3114.3080.8113.1080.2111.6080.819.4076.9112.60GGFR84.9118.4085.5123.8078.5123.8089.2126.1082.3118.6084.1118.7083.7116.5085.6120.50注：兩組間數(shù)據(jù)比較!0.01；兩組內(nèi)術(shù)前、術(shù)后數(shù)據(jù)比較#0.05表2冠狀動(dòng)脈介入組臨床數(shù)據(jù)比較川#-1$）項(xiàng)目常規(guī)劑量組（D=35）術(shù)前術(shù)后1天2天5天較大劑量組（D=35）術(shù)前術(shù)后1天2天5天CRP8.4016.909.5817.94#9.8818.06#8.2818.508.1017.028.7417.54!#9.6417.69!#7.4415.58!#CysC（mg/L）1.0510.381.1310.48#1.1910.56#1.2410.53#1.0610.341.1210.46#1.0910.44!1.0710.40!1MG（mg/L）79.6195.30119.61134.30#102.61105.80#113.71136.50#74.4190.3085.0196.80!#79.0189.70!68.8184.80!TRF（mg/L）3.5311.923.9212.67#4.0211.78#4.2912.91#3.3911.753.2819.47!3.9915.78#3.3911.75!mALB（mg/L）227.41166.50247.91159.10#272.21120.10#231.21141.40#225.81176.90234.71185.80#204.51129.0!#201.91149.10!#Scr（mmOI/L）81.1111.7079.4112.6077.919.8080.6114.4083.1112.9079.8112.2077.119.1077.9112.30GGFR84.2122.6086.2121.8086.3119.4085.0124.1083.7122.4086.5120.0083.8120.3086.4122.20注：兩組間數(shù)據(jù)比較!0.05；兩組內(nèi)術(shù)前、術(shù)后數(shù)據(jù)比較#0.0589PreventionandTreatmentofCardio-Cerebral-vascularDiseaseApr2012.vol12.No2萬方數(shù)據(jù)!討論糖尿病腎?。―iabeticNephropathy，DN）是糖尿病常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查表明，糖尿病并發(fā)腎病的死亡率為未發(fā)腎病患者的30倍。因此，糖尿病腎病的早期診斷和早期治療非常重要。DN早期病理改變表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)在腎小球、腎小管積聚并導(dǎo)致腎小球基底膜增厚及腎間質(zhì)纖維化；導(dǎo)致糖尿病患者微量白蛋白尿排量增加和腎小球?yàn)V過率的改變。尿微量蛋白水平則是確定腎臟早期損傷的重要指標(biāo)3。有報(bào)告，伴有持續(xù)性尿蛋白的DM患者，約有20%40%最終發(fā)展為DN。CysC水平是一項(xiàng)比血肌酥更靈敏反應(yīng)腎小球?yàn)V過功能受損的血清內(nèi)源性標(biāo)志物。CysC水平不受炎癥，性別，發(fā)熱，腫瘤，免疫性和內(nèi)分泌疾病等因素的影響。由于其分子量小，CysC能自由通過腎小球?yàn)V過膜，并在近曲小管完全被重吸收，而腎小管也不分泌CysC。研究證實(shí)血清中CysC水平與腎小球?yàn)V過率有明顯的負(fù)相關(guān)，當(dāng)腎小球出現(xiàn)輕微損傷時(shí)，血中的CysC水平即可出現(xiàn)升高，并隨著病情的加重而逐漸增高4。因此，CysC水平可作為腎功能損傷的早期評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。糖尿病合并腎功能損害是發(fā)生CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因子之一。CRP水平是體內(nèi)的炎性指標(biāo)之一，能促使血管內(nèi)皮功能不全，能直接損傷腎小球出球小動(dòng)脈；同時(shí)可直接損傷腎小球基底膜和系膜，導(dǎo)致腎小球高灌注、高濾過狀態(tài)，加重腎功能的損害5。因此冠狀動(dòng)脈造影和冠脈介入治療術(shù)后，部分患者存在CRP、CysC水平升高及一過性微量蛋白尿等現(xiàn)象，均提示患者的腎功能發(fā)生了一定程度的損害。造影劑腎病是醫(yī)院內(nèi)獲得性急性腎衰竭的常見原因，與院內(nèi)死亡率上升和住院時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān)6。CIN典型的臨床表現(xiàn)是注射造影劑后2448h出現(xiàn)蛋白尿、糖尿、血尿、管型尿、酶尿及尿濃縮功能下降等臨床表現(xiàn)。血肌酥水平在25天達(dá)高峰。大多數(shù)患者，腎功能可以逐漸恢復(fù)，但仍有30%病人留有不同程度的腎功能不全7。大量研究表明，CIN發(fā)生最重要的三大危險(xiǎn)因素是基線腎功能不全、糖尿病和對(duì)比劑用量，術(shù)前即有腎功能不全是引起CIN的一個(gè)最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CIN使患者的住院天數(shù)、住院費(fèi)用明顯增加，甚至還增加了患者的死亡率，特別是存在糖尿病腎病或慢性腎功能衰竭患者更為明顯。CIN的發(fā)病可能機(jī)制：（1）腎臟血流動(dòng)態(tài)改變引起缺血性損傷：其主要病理學(xué)特征是急性腎小管壞死。造影劑通過刺激多種血管收縮性物質(zhì)如內(nèi)皮素、血管加壓素、腺昔的釋放，首先引起腎血管短暫擴(kuò)張腎血流增加，隨后出現(xiàn)腎血管痙攣性收縮，導(dǎo)致腎髓質(zhì)缺血。同時(shí)造影劑可引起滲透性利尿，加重腎組織工作負(fù)荷，加劇組織缺氧8。（2）直接腎毒性：造影劑使腎小管上皮細(xì)胞鈣離子內(nèi)流增加，胞漿內(nèi)鈣離子濃度升高，細(xì)胞骨架破壞，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡，直接損傷腎小管上皮細(xì)胞；并可能參與破壞腎小管上皮細(xì)胞線粒體完整性及干擾細(xì)胞代謝等相關(guān)因素。特別是高滲透性的對(duì)比劑對(duì)腎小管的毒性損傷更大9。（3）氧自由基損傷：碘造影劑引起氧自由基介導(dǎo)的直接腎毒性作用，通過誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡發(fā)揮作用存在。（4）細(xì)胞凋亡：許多研究顯示高滲環(huán)境能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，造影劑所致腎小管上皮細(xì)胞損傷是通過半肌天冬酶（Caspase）3和9途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡10。（5）其他研究表明CIN的發(fā)生可能有免疫等相關(guān)因素的參與。阿托伐他訂為HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑，可顯著改善內(nèi)皮功能，減少造影劑腎病的發(fā)生危險(xiǎn)，其作用是獨(dú)立于有效的控制膽固醇水平之外的，且這一作用更為迅速（24h內(nèi)）。服用較大劑量阿托伐他訂的患者，具有明顯升溫腎功能改善作用，而且這種獲益與劑量相關(guān)11。阿托伐他訂的內(nèi)皮保護(hù)作用主要是通過影響在內(nèi)皮細(xì)胞上的血管原炎性因子的表達(dá)。較大劑量的阿托伐他訂能顯著減少高敏C反應(yīng)蛋白的表達(dá)，并呈劑量相關(guān)性。同時(shí)較大劑量的阿托伐他訂可以有效抑制有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，而低劑量時(shí)并不影響內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。同時(shí)它能減少缺氧所導(dǎo)致的一氧化氮合酶的表達(dá)，對(duì)于腎小管水平具有特殊的組織保護(hù)作用，并能改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)，從而急性腎損害中發(fā)揮保護(hù)作用。本文提示，阿托伐他訂可有效地預(yù)防CIN的發(fā)生，特別是對(duì)伴有糖尿病的冠心病患者具有明顯的腎臟保護(hù)的作用。而較大劑量的阿托伐他訂能更有效地改善腎小管功能的損傷，降低微量蛋白尿升高的水平，降低CRP和CysC水平，減少腎損害的發(fā)生。造影劑腎病是臨床的常見間題，應(yīng)該早期干預(yù)減少CIN的發(fā)生。目前水化治療仍被認(rèn)為是預(yù)防CIN最有效的方法，其他方法的有效性需要更多大規(guī)模的臨床觀察來驗(yàn)證。參考文獻(xiàn)1GleesonTG，BulugahapitiyaS.Contrast-inducednephropathyJ.AJRAMJRoentgenol，2004，183（6）：1673-1681.99心腦血管病防治2012年4月第12卷第2期萬方數(shù)據(jù)2OasimAR，JeffreyHN.Riskofnephropathyafterintravenousadministra-tionofcontrastmateriaI：acriticaIIiteratureanaIysisJ.RadioIogy，2006，239（2）：392-397.3胡芳，王學(xué)斌，饒錦秀.糖尿病早期腎損傷的實(shí)驗(yàn)診斷J.華中醫(yī)學(xué)雜志，2007，31（1）：46-47.4孫紅，陳莎，段藝，等.血清肌抑素C在兒童腎臟疾病中的應(yīng)用研究J.微循環(huán)學(xué)雜志，2005，15（4）：31-32.5PerssonPB，HanseIIP，LissP.PathophysioIogyofcontrastmedium-in-ducednephropathyJ.KidneyInt，2005，68：14-22.6McCuIIoughPA，WoIynR，RocherLL，etaI.AcuterenaIfaiIureaftercoronaryinterventionJ.AmJMed，1997，103：368-375.7張慶娟，劉殿閣.造影劑腎病的防治J.國(guó)際泌尿系統(tǒng)雜志，2007，27（1）：117-120.8FishbaneS，DurhamJH，MatzoK，etaI.N-acetyIcysteineinthepreven-tionofradiocontrastinducednephropaIhyJ.JAmSocNephroI，2004，15（2）：215-260.9ScottJi，KingGI.OxidativestressandantioxidatittreaImentindiabetesJ.AnnNYAcadSci，2004，1031（3）：204-213.10ZhangG，GertuV，KainSR，eta1.EarIydetectionofapoptosisusingafIuorescentconjugateofannexinVJ.Biotechnigues，1997，23：525-531.11ShepherdJ，KasteIeinJJ，BitnerV，etaI.EfectofintensiveIipidIower-ingwithatorvastatinonrenaIfunctioninpatientswithcoronaryheartdis-ease：thetreatingtonewtargets（TNT）studyJ.CIinJAmSocNephroI，2007，17（2）：1131-1139.（收稿日期：2011-11-21）作者單位：100044北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心作者簡(jiǎn)介：趙青（1984-），北京大學(xué)臨床型博士，主治醫(yī)師，研究方向：心電生理與心臟起搏診療、心血管疾病!防治。專題報(bào)道以患者為中心有效提高心血管疾病管理和預(yù)防效率趙著2012年3月24日至27日在芝加哥召開了第61屆美國(guó)心臟病學(xué)學(xué)會(huì)年會(huì)（ACC2012）。該會(huì)議是目前心血管領(lǐng)域規(guī)模最大、水平最高的國(guó)際會(huì)議，會(huì)議內(nèi)容豐富，涵蓋了心血管領(lǐng)域的各個(gè)方面，尤其是在技術(shù)革新與疾病防治兩方面都作出了權(quán)威發(fā)布。在本次ACC2012專題會(huì)議