銀杏葉凍干粉可行性研究報(bào)告

知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 一、 項(xiàng)目提出的背景、投資的必要性及意義 山東制藥有限公司是于 2001 年 5 月在成功收購原郯城華銀制藥廠的基礎(chǔ)上組建而成的綜合性制藥企業(yè)。前身為山東郯城華銀制藥廠，始建于 1995 年，生產(chǎn)的劑型為中成藥片劑和中藥提取物。 2002年 4 月又成功收購了破產(chǎn)企業(yè)煙臺康泰制藥有限公司，增加了 15 個化學(xué)藥品的片劑。目前公司已形成了包括中藥、西藥、抗生素、中藥提取物、保健食品口服液、生化藥、食品七大系列共計(jì) 40 多個品種的綜合性制藥企業(yè)，同時(shí)正在研發(fā)的 18 個新藥和保健食品正在國家局的審批中。年實(shí)現(xiàn)工業(yè)總產(chǎn)值 10500 萬元，銷售收入 8500 多萬元，利稅 1600 多萬元。 山東制藥有限公司位于中國銀杏之鄉(xiāng) 山東省郯城縣境內(nèi)，西鄰 205 國道和京滬高速，交通便利。郯城銀杏資源占整個中國銀杏資源的三分之一以上，公司具有巨大的資源優(yōu)勢。 公司注冊資本 3832.44 萬元，總資產(chǎn) 8000 多萬元。公司全廠職工 322 人。其中在職職工 273 人，從事生產(chǎn)人員 208人，管理技術(shù)人員 92 人。技術(shù)人員占職工總數(shù)的 32%，其中高級職稱 6 人，中級職稱 26人，初級職稱 44人。 為適應(yīng)企業(yè)發(fā)展需要， 2003 年 1月開始投資 3000多萬元，對公司進(jìn)行了全面的 GMP改造 ,包括 新建了 1600平米的包括片劑、膠囊劑、顆粒劑的新建固體制劑車間，嚴(yán)格按照 GMP 要求對辦公區(qū)、綜合倉庫、質(zhì)檢樓、前處理車間及提取車間精干包的改造、中藥材庫、凈藥材庫、空調(diào)主控室、配電室組成、鍋爐及廠區(qū)地面進(jìn)行了硬化等改造工作。知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 形成年產(chǎn)片劑 20 億片，膠囊劑 1 億粒，顆粒劑 1000 萬袋，中藥提取物 100 噸，中藥飲片 500 噸的生產(chǎn)能力。同時(shí)嚴(yán)格按保健食品 GMP 和藥品 GMP 正在改建的能生產(chǎn) 10ml 口服液 3600 萬支和 100ml 口服液300 萬瓶的口服液生產(chǎn)車間正在建設(shè)。目前，本公司形成了能夠生產(chǎn)包括中藥、西藥、抗生素、保 健食品口服液、食品、中藥提取物等的綜合性制藥企業(yè)。公司占地面積 50980m2，其中預(yù)留面積為 8020m2 ，綠化面積為 9670m2，約占總面積 31.2%，建筑面積為 24000m2。其中質(zhì)量保證部為 510m2，生產(chǎn)車間總計(jì) 6200m2，倉庫面積為 2000m2。 2001 至 2003 年連續(xù)被評為臨沂市醫(yī)藥系統(tǒng)先進(jìn)單位， 2004年 5 月一次性通過了國家局的 GMP 認(rèn)證， 2004 年年底被認(rèn)定為高新技術(shù)企業(yè)， 2005 年被評為臨沂市農(nóng)業(yè)重點(diǎn)龍頭企業(yè)。 公司堅(jiān)持以市場為中心，以新產(chǎn)品研發(fā)為突破口，堅(jiān)持四個創(chuàng)新和科學(xué)發(fā)展觀，積 極創(chuàng)建先進(jìn)的企業(yè)文化，打造優(yōu)秀的公司品牌和良好的企業(yè)形象，為建成現(xiàn)代化的企業(yè)管理制度并力爭在 5年內(nèi)把公司建成魯南地區(qū)產(chǎn)值、利稅、效益、知名度高第二位的大型企業(yè)集團(tuán)制藥企業(yè)。把公司建成一個集“產(chǎn)、學(xué)、研、銷”于一體的“科、工、貿(mào)”聯(lián)合體，形成年產(chǎn)值 10 億元，利稅過億元的規(guī)模，使之成為全市醫(yī)藥行業(yè)的第二大知名品牌。 1 銀杏葉功效成分簡述 銀杏葉具有豐富的活性成分和巨大的藥用功效： 概括的說：銀杏樹是目前發(fā)現(xiàn)的當(dāng)今世界上最奇特、對人類貢獻(xiàn)知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 最大的植物，特別是銀杏葉具有 五大成分五大功效 ，銀杏葉將是世界上最有發(fā)展 前景的中藥材，能夠治療世界上很多的疑難雜癥： （ 1） .黃酮苷類 ：對心腦血管疾病，高血脂，高血壓，清除氧自由基具有顯著的療效，是目前世界上治療該類疾病最顯著的藥物。 （ 2） .銀杏內(nèi)酯 A、 B、 C、 M 類 ：是血小板活化因子（ PAF）拮抗劑，是銀杏葉中最重要的活性成分，是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特效藥物。 （ 3） .白果內(nèi)酯類 ：白果內(nèi)酯有很強(qiáng)的生物活性，為神經(jīng)精神病藥物，對因年老的呆傻癥有奇異的療效，它能抗神經(jīng)末梢的衰老，被譽(yù)為真正抗衰老化學(xué)物質(zhì)。 （ 4） .銀杏酚酸類 ：可促進(jìn)胃液和膽汗的分泌；具有抗細(xì)菌和消炎的作用；制成無殘 留農(nóng)藥；含有抗真菌物質(zhì)，能夠真正刺激神經(jīng)中樞系統(tǒng)的作用。 （ 5） .聚異戊烯醇類 ：促進(jìn)造血功能，改善肝臟機(jī)能，對再生障礙性貧血（白血?。瑢Ω鞣N肝病、糖尿病具有最顯著的療效，是治療這類疾病最具有開發(fā)前景的藥物。 1.1銀杏葉主要成分研究情況： 自 20世紀(jì) 60 年代開始，許多國家采用現(xiàn)代分離技術(shù)對銀杏葉的化學(xué)成分進(jìn)行研究，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)和臨床驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)銀杏葉的多方面生物活性與其所含特定化學(xué)成分有關(guān)。德國 Willamar Schwabe 首次注冊了銀杏葉的一種簡單提取物，并于 1972 年申請了專利（ W Schwabe DE 176708 和 DE 2117429），定名為 EGb761，將其用于治療心腦血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有顯著療效，且無毒副作用；銀杏內(nèi)酯類化知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 合物（ ginkgolides）具有顯著療效，且無毒副作用；銀杏內(nèi)酯類化合物具有增強(qiáng)血小板活化因子（ PAF） 拮抗的作用。將銀杏制劑列為治療藥物的國家有德國、法國和中國，其他國家均只將其用為保健食品或非處方用藥。美國開發(fā)出的銀杏保健食品已經(jīng)獲得 FDA 的批準(zhǔn)，使人們對銀杏葉的保健藥用價(jià)值更加重視，對銀杏葉化學(xué)成分研究也越來越深入。最近不斷從銀杏葉中發(fā)現(xiàn)一些新的生物活性成分。迄今為止，從銀杏葉中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 100 多種化學(xué)成分。這些化學(xué)成分主要有黃酮苷類（ flavonoidglycosides）、萜內(nèi)酯類 (terpenoids)、聚 異 戊 烯 醇 類 (polyprenols) 、 6- 羥 基 犬 尿 喹 啉 酸(6-hydroxykynurenic acid,6HKA)、有機(jī)酸、銀杏酚酸類 (phenolic acids)及烷基酚、烷基酚酸（又稱銀杏酸， ginkgolicacids）、 4 -甲氧基吡哆醇 (4 -O-methypyridoxine)等。 黃酮類化合物： （ 1）組成及結(jié)構(gòu) 銀杏葉中黃酮類化合物 (flavonoids)可分為黃酮、又黃酮和兒茶素等三類化合物，共有 36 種，主要以苷的形式存在，是銀杏葉的主要藥理成分之一，含量較高，在銀杏葉中含量變化較大。據(jù)作者對貴州等地 330 份樣品及銀杏葉生產(chǎn)發(fā)育期間黃酮苷含量的檢測分析表明：不同地區(qū)、各單株之間變化幅度在 0.2% 2.74%；葉中黃酮苷含量 0.8%者占測定數(shù)的 48.0%；不同生育期間葉中黃酮苷含量相差 2倍左右， 4 月份含量最高， 4 6 月份呈下降趨勢， 6 至 10 月含量變化不明顯。 知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） （ 2）銀杏黃酮： 銀杏黃酮的苷元有 7 種，即槲皮素（ quercetin）、山 奈素（ kaempferol）、異鼠李素（ isorhamnetin）、楊梅素（ myricetin）、芹菜素（ apigenin）、木犀草素（ luteolin）、三粒小麥黃酮（ tricetin）等，前三種是其主要成分。銀杏葉及其提取物（ GBE）的質(zhì)量控制中主要檢測這三種黃酮苷元的含量。 銀杏黃酮又稱單黃酮，銀杏葉中 3種主要單黃酮類的結(jié)構(gòu) 銀杏黃酮中，槲皮素類的化合物有 9個，其糖基主要是葡萄糖和鼠李糖基，有些糖基上還連接有肉桂?；Ｉ侥嗡乇乳纹に卦?3位少一個酚羥基，極性較小，銀杏葉中山奈素類化合物有 8 個。異鼠李素 是槲皮素的 3上羥基被甲基化的衍生物，銀杏葉中異鼠李素化合物有 4 個。 （ 3） 雙黃酮：銀杏葉中的雙黃酮是由兩分子黃酮母核通過 C C 鍵聚合而成的一類化合物，一共有 6 種，即銀杏素（ ginkgetin），異銀杏素（ isogenkgetin）、穗花杉雙黃酮（ amentoflavone）、金錢松雙黃酮（ sciadoputydin）、去甲銀杏雙黃酮（ bilobetin）、 5 -甲氧基去甲銀杏雙黃酮（ 5 -methoxybilo-betin）等。 （ 4）兒茶素類：兒茶素類化合物具有治療肝中毒的作用和抗腫瘤活性。銀杏葉中的兒 茶素類化合物有 6 種，即兒茶素（ catechin）、表兒茶素（ epicatechin）、沒食子酸兒茶素（ gallocat-echin）、表沒食子兒茶素（ epigallocatechin）、 4， 8 -兒茶素沒食子兒茶素（ 4，8 -catechingallocatechin）和 4， 8 -沒食子兒茶素沒食子兒茶知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 素（ 4， 8 -gallocatechingallocatechin）。 （ 5） 銀杏黃酮類化合物的理化性質(zhì) 黃酮類為酚性成分，屬多環(huán)多元酚類，由于含有苯并 -吡酮而形成 -烯醇酮（ -enolone）結(jié)構(gòu)，這 種烯醇酮結(jié)構(gòu)所表現(xiàn)的特性是黃酮分子中的酚羥基的弱酸性與鐵鹽的顯色反應(yīng)；還能與鋁形成配合物，使光吸收長移，顯較深的顏色，可用于鑒定黃酮類化合物（即鋁鹽比色法）；同時(shí)酚羥基具有還原性，表現(xiàn)在提取加工過程中的氧化變色，在撮份離時(shí)可加入還原劑進(jìn)行保護(hù)。 銀杏黃酮類化合物的苷元多為結(jié)晶體、苷多為無定性粉末。黃酮苷類由于在結(jié)構(gòu)中引入糖基，故均有旋光性，且多為左旋。銀杏黃酮、黃酮醇及其苷類子含有 7， 4 -位助色團(tuán)，顏色為深黃色；在紫外光下產(chǎn)生熒光，可用于銀杏黃酮類化合物的定性檢驗(yàn)。 銀杏黃酮類化合物的苷元一般難溶于或不溶 于水，可溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯、氯仿、乙醚等有機(jī)溶劑及稀堿溶液中。銀杏黃酮苷與糖結(jié)合成苷后，水溶性相應(yīng)增大，一般可溶于熱水、甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯中，難溶于乙醚、石油醚、苯、氯仿等有機(jī)溶劑。銀杏黃酮類化合物因分子中具有酚羥基而顯弱酸性，可溶于堿性水溶液、吡啶、甲酰胺及二甲基甲酰胺等。 銀杏萜內(nèi)酯： （ 1） 組成和結(jié)構(gòu) 銀杏內(nèi)酯化合物屬于萜類化合物，又稱為銀杏萜內(nèi)酯，由倍半萜內(nèi)酯和二萜內(nèi)酯組成，是銀杏葉中一類重要的活性成分。 知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 白果內(nèi)酯（ bilobalide）屬倍半萜內(nèi)酯，是 R.T.Major 于 1967年和 K.Weinges1969 年分離得到的，是目前從銀杏葉中發(fā)現(xiàn)的唯一的一個倍半萜內(nèi)酯化合物。銀杏內(nèi)酯 A（ GA）、銀杏內(nèi)酯 B（ GB）、銀杏內(nèi)酯 C（ GC）、銀杏內(nèi)酯 M（ GM）、銀杏內(nèi)酯 J（ GJ）（ ginkgolideA、ginkgolideB、 ginkgolideC、 ginkgolideM、 ginkgolideJ）為二萜內(nèi)酯化合物，于 1932年由 S.Furukawa 首次從銀杏葉中分離出來， 1967年才由 K.Nakanish、 M.Maruyama 和 K.Okabe 等人進(jìn)一步分離和確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。 白果內(nèi)酯類 分子骨架由 15 個碳原子組成，具有互相稠合在一起的 4 個五元環(huán)，其中有 1 個五元碳環(huán)， 3 個五元內(nèi)酯碳環(huán)，五元環(huán)上連有 1 個天然產(chǎn)物中罕見的叔丁基。白果內(nèi)酯有很強(qiáng)的生物活性，為神經(jīng)精神病藥物，對因年老的呆傻癥有奇異的療效，它能抗神經(jīng)末梢的衰老，被譽(yù)為真正抗衰老化學(xué)物質(zhì)。而銀杏內(nèi)酯類化合物的分子骨架由 20 個碳原子組成，具有 6 個五元環(huán)，其中有 2 個五元碳環(huán)， 3個五元內(nèi)酯環(huán)， 1 個四氫呋喃環(huán)， 2 個五元碳環(huán)以螺環(huán)的形式連接在一起，其余的環(huán)以稠合的方式連接，形成一個剛性籠狀的特殊立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。銀杏內(nèi)酯分子中均具有天然產(chǎn)物中罕見的叔 丁基。銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯 B、銀杏內(nèi)酯 C、銀杏內(nèi)酯 M、銀杏內(nèi)酯 J結(jié)構(gòu)差別在于含有羥基數(shù)目和羥基連接的位置不同。銀杏內(nèi)酯均為強(qiáng)血小板活化因子拮抗劑，是銀杏葉中特殊生理活性的關(guān)鍵成分。國內(nèi)外對這類成分做了大量化學(xué)、藥理和臨床研究。作者 1989 年以來對貴州等地及不同生育期生長的銀杏葉進(jìn)行了分析測定，在 327 多份樣品檢測結(jié)果中知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 發(fā)現(xiàn)銀杏葉中萜內(nèi)酯含量差異很大，變幅為 0.04% 1.17%。 0.3%以上者占樣本數(shù)的 35.2%；萜內(nèi)酯組分中銀杏內(nèi)酯（ GA+GB+GC）含量大于白果內(nèi)酯（ BB）含量。不同生育期間葉中萜內(nèi)酯含 量相差 5 10倍，秋季（ 9 10月）含量最高。 （ 2） 銀杏內(nèi)酯類化合物的理化性質(zhì) 銀杏內(nèi)酯類化合物為白色結(jié)晶，味苦，熔點(diǎn)為 300左右。其中銀杏內(nèi)酯 M 加熱至 280分解，無明顯熔點(diǎn)。因分子中含有羥基和多個含氧酯基，比一般的倍半萜和二萜類化合物的極性大，易溶于乙醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、二甲基亞砜等有機(jī)溶劑中。 銀杏內(nèi)酯類化合物對濃酸和強(qiáng)氧化劑很穩(wěn)定，用濃硝酸溶解銀杏內(nèi)酯類化合物后蒸發(fā)至干，其內(nèi)酯仍不破壞。銀杏內(nèi)酯類化合物分子中含有多個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。與堿作用生成鹽，可溶于水。將生成的鹽用酸酸化，則生成原來的內(nèi)酯而 不溶于水，卻溶解于有機(jī)溶劑，這一特性可用于銀杏內(nèi)酯的提取分離。銀杏內(nèi)酯類化合物分子中有 C1、 C2、 C3、C7、 C8、 C10、和 C14等 7 個手性碳原子，這些手性碳原子的構(gòu)型決定了銀杏內(nèi)酯類化合物的剛性籠狀構(gòu)型及其特殊的生物活性。 聚異戊烯醇： 聚異戊烯醇屬于多烯醇類（或多萜醇類），是銀杏葉中存在的一種類酯化合物。由一系列異戊烯基單元首尾相連構(gòu)成的長鏈化合物，有順式和反式兩種。 1982 年日本田中康之等從銀杏葉中分離出聚異戊烯醇類化合物，其分子中異戊烯基單元數(shù)為 14 22。王成章（ 1992）等證明我國銀杏葉也含 有樺木聚異戊烯醇型聚異戊烯醇，其分子中異知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 戊烯基單元數(shù)為 15 21。這類化合物廣泛存在于哺乳動物的肝臟、胰臟和腎臟等器官中，對維持肝功能，促進(jìn)造血功能能起到重要作用，是一類值得引起重視的，具有廣闊開發(fā)前景的生物活性成分。 近年來對銀杏葉中聚異戊烯醇類化合物進(jìn)行了系統(tǒng)分離、純化及組分鑒定，采用石油醚浸提、硅膠柱吸附、以石油醚 -氯仿乙酸乙酯梯度洗脫，獲得聚異戊烯醇產(chǎn)物純度為 79.0%，得率為 0.4% 0.49%。聚異戊烯醇類化合物的異戊烯基結(jié)構(gòu)單元數(shù)為 15 22。研究結(jié)果表明，銀杏葉中聚異戊烯醇類化合物含量隨產(chǎn)地 和樹齡不同相差甚大，其中以貴州省正安縣銀杏基地樹葉（ 2 5 年生）中含量最高（ 12.1mg/g），是貴州省務(wù)川縣老樹葉（ 15年以上）的 8倍左右。 有機(jī)酸類 銀杏葉中含有脂肪酸、羥基酸、莽草酸、氨基酸及 6-羥基犬尿喹啉酸（ 6-HKA）等。 6-HKA 是廣譜中樞神經(jīng)氨基酸拮抗劑，它作用于N-甲基 -D-天冬氨酸（ NMDA），能降低腦缺氧，是銀杏葉提取物中一種重要的生物活性成分，近年來已引起了國內(nèi)外學(xué)者的重視，其全面的藥理作用有待進(jìn)一步研究。氨基酸也是銀杏葉中重要的有機(jī)酸。 對銀杏葉中氨基酸測試結(jié)果表明：銀杏葉中氨基 酸含量極其豐富，總氨基酸量為 10.7% 15.4%（干基計(jì)），均含有 9種必需氨基酸，氨基酸組成合理，必須氨基酸含量占總氨基酸的比值達(dá) 39.1%41.5%，必需氨基酸占非必需氨基酸比值為 66.5% 70.9%。 酚酸、烷基酚及烷基酚酸類 銀 杏 葉 中 酚 酸 類 （ phenolic acids ） 據(jù) 波 蘭 Maria 知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） Ellnain-Woj-taszek（ 1997）報(bào)道主要有 7 種，即原兒茶酸（ protocatechuicacid）、 p-羥基苯酸（ p-hydroxybenzoic acid）、香草酸（ vanillicacid），咖啡酸（ caffeic acid）、 p-香豆酸（ p-coumaric acid）、隊(duì)員魏酸（ ferulic acid）、綠原酸（ chlorogenic acid）。近年來，酚酸及其酯的生物活性引起了廣泛的關(guān)注。其中阿魏酸、香豆酸、咖啡酸及綠原酸可促進(jìn)胃液和膽汗的分泌。香豆酸、香草酸和咖啡酸有抗細(xì)菌和消炎的作用，原兒茶酸是一種抗真菌物質(zhì)，綠原酸還有刺激神經(jīng)中樞系統(tǒng)的作用。經(jīng) HPLC法分析了銀杏葉，根和種皮中的 7 種游離酚酸，其含量分別為 19.9 g/g 鮮葉； 345g/g 根和 2.71 g/g種皮中。經(jīng)水解 后，原兒茶酸是主要組分，含量最高達(dá) 272 g/g（鮮），主要存在于葉和根中。 烷基酚及烷基酚酸屬于長鏈苯酚類化合物，目前所說的銀杏酸主要指這類化合物，其中有白果酸（ ginkgolic acid）、氫化白果酸（ hydroginkgolic acid）、銀杏酚（ bilobol）、白果酚（ ginkgol），這些成分可能與致過敏、致突變有關(guān)，是銀杏葉提取物中毒副作用成分，銀杏葉提取物（ GBE）中要控制其含量在 5 g/g 以下。據(jù)作者研究，我國銀杏葉銀杏酸含量為 500 2000 g/g，并采用現(xiàn)代分離手段，控制 GBE 產(chǎn) 品銀杏酸含量在 2 3 g/g。 另外， 4 -甲氧基吡哆醇（ 4 -O-methmylpyridoxine， MPN）是白果的主要毒性成分（毒害神經(jīng)），也存在于銀杏葉中，據(jù)德國波恩大學(xué) Ansgar Arenz等（ 1996）報(bào)道，在銀杏葉中 4 -甲氧基吡哆醇含量 2 4mg/kg。這種毒素不僅為維生素 B6的拮抗劑，并能在大腦中知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 抑制谷氨酸轉(zhuǎn)化為 4-氨基丁酸（ GABA），其毒性反應(yīng)主要引起陣發(fā)性痙攣、神經(jīng)麻痹等。 一般營養(yǎng)成分 銀杏葉中含有多種營養(yǎng)成分，據(jù)作者對貴州不同地區(qū)銀杏葉測定結(jié)果表明：其蛋白質(zhì)、糖、維生素 C、 胡蘿卜素、維生素 E 及礦質(zhì)元素鈣、磷、鐵、氟、銅、錳、鋅、鉻、鈷、硼、硒等含量極豐富，是食品資源的重要原料。 1.2.國外對銀杏葉開發(fā)研究情況 在距今 1.7 億年前的中生代，銀杏類植物遍布全世界，成為地球上分布最廣泛地植物群落。直到目前，除了南極洲和赤道兩側(cè)外，在地球上中生代沉積的巖石中，均已發(fā)現(xiàn)了葉形和脈序與現(xiàn)代銀杏非常相似的銀杏類植物葉化石。大約到了距今一百萬年前的第三紀(jì)末和第四紀(jì)初，整個地球氣候變冷，北半球發(fā)生了強(qiáng)大的冰川運(yùn)動，隨之植物群落也發(fā)生了根本性的變化。銀杏類植物抗不住這一嚴(yán)寒的侵襲，大部分地區(qū)的 銀杏類植物全部滅絕，在亞洲大陸也頻于絕種。只在東亞 中國、朝鮮、韓國和日本的局部地區(qū)被保留下來，成為當(dāng)今具有重大科學(xué)價(jià)值的“活化石”。隨著人類社會的不斷向前發(fā)展，這一孑遺植物又在世界各地繁衍起來。 銀杏在日本分布于北到本州青森縣，南達(dá)九州鹿兒島的廣大地區(qū)。在日本：研制出了十余種銀杏系列化妝品投放國內(nèi)外市場，開辟了銀杏加工利用增值的新途徑。銀杏列為中藥，最早見于十四世紀(jì)吳瑞的日用本草、李時(shí)珍的本草綱目。日本學(xué)者山下太藏、左藤知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 文比生（ 1930）和中尺浩（ 1941）分析出銀杏葉片中含有黃酮。 70年代初， 我國北京制藥廠及日本藥物學(xué)家分別用銀杏葉提取物 黃酮甙類，制造出用于治療心血管和腦血管疾病的片劑、針劑。法國學(xué)者從銀杏葉片中分離出銀杏精 B，它可抑制血小板活化因子的活性，同時(shí)還可防止過敏反應(yīng)。銀杏外種皮的腐蝕作用，多年來已引起銀杏產(chǎn)區(qū)人們的關(guān)注。葉秀蓮等（ 1987）從銀杏外種皮中提取出銀杏酸和銀杏酚，成為治療小兒腦膜炎藥物的主要原料。盡管如此，銀杏種仁中卻含有有毒物質(zhì)，食用過量會引起中毒。 本世紀(jì) 40 年代，在波蘭的拉卡夫，專門建立了銀杏種植園。另外，在法國巴黎、保加利亞、匈牙利、前蘇聯(lián)的克里米亞半島南岸及高加索一帶也栽植著銀杏，并能安全越冬。在意大利帕杜阿植物園，也栽植著自中國引種的銀杏。 隨著藥物科學(xué)研究事業(yè)的向前發(fā)展和銀杏廣泛引種于世界各地，近三百年來，國外植物學(xué)家逐漸開始對銀杏作深入細(xì)致地植物學(xué)研究，其中凱普費(fèi)（ kaempfer）是歐洲第一個研究銀杏的植物學(xué)家。 1690年他觀察了栽植在日本的銀杏，隨后對銀杏作了植物學(xué)描述和記載，但他比我國有關(guān)銀杏的記載卻晚了 430 多年。凱普費(fèi)率先提出“ Ginkgo”這個名字。 1771 年林奈（ Linnaeus）采納了這個名稱，并根據(jù)許多標(biāo)本上葉片具有深裂的特征，用“ biloba”作為種名。 1896年，在植物科學(xué)史上，記載著一項(xiàng)轟動世界的重要發(fā)現(xiàn)，日本東京帝國大學(xué)小石川植物園的助教平瀨作五郎發(fā)現(xiàn)了具有運(yùn)動機(jī)能的銀杏精子，并繪制出了銀杏精子外形圖。他的發(fā)現(xiàn)得到了當(dāng)?shù)貜氖轮参镄沃R水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 態(tài)解剖學(xué)研究的井健次郎博士、德國植物形態(tài)學(xué)家哥貝爾和英國植物化石學(xué)家斯科物等人的承認(rèn)。平瀨作五郎成為世界上最早發(fā)現(xiàn)銀杏具有精子的科學(xué)家。他在植物科學(xué)史上的偉大貢獻(xiàn)，將會永遠(yuǎn)載入史冊。Arnott 詳細(xì)研究了 1000多枚銀杏葉片后，第一次揭示出銀杏葉片大約有 10%具有葉脈聯(lián)合的現(xiàn)象。 Favre Duchartre(1956)在法國巴黎地區(qū)，對銀杏生殖周期作了詳細(xì)觀察和研究，獲得了銀杏達(dá)到種子成熟大約需要 14 個月的結(jié)論。 Tuleck等（ 1960）報(bào)道了起源于班葉銀杏愈傷組織的一個精氨酸型突變細(xì)胞系，對此引起了許多植物學(xué)家的關(guān)注。在銀杏雌雄性的鑒別上，在原來形態(tài)鑒別的基礎(chǔ)上，巖崎文雄（ 1980）首先提出了同功酶鑒別法，隨后他又提出化學(xué)鑒別法。這兩種方法在生產(chǎn)實(shí)踐上都可推廣應(yīng)用， 70 年代日本從我國進(jìn)口大量銀杏樹葉，從中提煉出治療心血管疾病和腦血管疾病的黃酮甙藥物，首次用于臨床，療效很好，這在當(dāng)時(shí)轟動了整個醫(yī)藥界。直到 1989 年秋季新加坡廣播電視臺還繼續(xù)播送這一消息。日本對白果多次作了食品成分分析，提出了各組成的含量。日本是非常講究食品結(jié)構(gòu)的國家，日本人民每餐必吃 5 6 個白果。目前白果已成為日本人民必不可少的食品。白果在職貯藏期間易發(fā)生硬化和變質(zhì)，是果品貯藏亟待解決的問題。巖崎滿里子（ 1984）作了這方面的試驗(yàn)研究，他設(shè)計(jì)了五種試驗(yàn)貯藏條件，結(jié)果表明，以低溫低濕密閉貯藏和低溫密閉貯藏為最好。齋藤明（ 1979）首先進(jìn)行了從花粉發(fā)生愈傷組織，再從愈傷組織誘導(dǎo)器官分化的嘗試，獲得了完整的銀杏單倍植株，成為銀杏科研的世界創(chuàng)舉。 知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 美國的伊利諾斯州是美國著名的“銀杏之鄉(xiāng)”， 1978 年 6 月該州的銀杏愛好者們組建了一個“金色化石樹”協(xié)會，以促進(jìn)該州 102 個縣銀杏的研究和發(fā)展。該協(xié)會成員雖然喜歡銀杏，但不喜歡中國古代起的“鴨掌”這個不雅致的名字，也不喜歡園藝家起的恰如其分的名字“白果樹”。因此，該協(xié)會發(fā)起人 Ronsiss建議改為“金色化石樹”，一是因?yàn)殂y杏是“活化石”；二是因?yàn)榍锛撅h揚(yáng)著金色的樹葉，二者連在一起組成“金色化石樹”。 1984年，該協(xié)會又改組成“國際金色化石樹協(xié)會”，除南非以外，會員分布于世界各地， 1984 年有會員 800多名，到 1992年已發(fā)展至 1000多名，這個組織的建立不僅促進(jìn)了美國銀杏事業(yè)的發(fā)展，也促進(jìn)了世界銀杏事業(yè)的發(fā)展。 目前世界各國都在積極引種和栽植銀杏，有的作為科研試材，有的作為用材和采收白果。在植物學(xué)研究迅速發(fā)展的情況下，銀杏的科學(xué)稠密將逐漸被揭開。 銀杏的食用、藥用和保健價(jià)值，在國外已受到重視，并積極進(jìn)行開發(fā)利用。國際市場上銀杏非常走俏，供貨不足，特別是日本、香港、德國對我國要求供貨最為迫切，積極與我國洽淡擴(kuò)大銀杏進(jìn)口業(yè)務(wù)。國外以日本、韓國和德國對銀杏綜合開發(fā)利用最有成效，主要用于食品、醫(yī)藥、保健品和化妝品。據(jù)最 近幾年的統(tǒng)計(jì)，年銷售額達(dá) 40 億美元，每公斤銀杏黃酮甙國際市場的銷售價(jià)為 400 美元。 日本的果農(nóng)、加工廠家和商業(yè)企業(yè)，對銀杏形成了產(chǎn)、供、銷一條的服務(wù)體系。目前東京白果市場的銷售量日益增長，價(jià)格一直呈上漲趨勢。目前，日本市場上銀杏的零售價(jià)每公斤為 1500 2500 日元。知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 名古屋市還建立了白果專營市場。日本市場上銷售的白果都是小包裝，每包 200 克、 300 克、 400 克、 500 克。白果已成為日本國民每餐必備的佳膳。他們除把銀杏做成雞蛋糕、亍酷等外，還加工成罐頭、冷凍食品等在市場上進(jìn)行常年供應(yīng)。優(yōu)良品種金兵衛(wèi) 7月中旬即 可上市，為應(yīng)市場急需，可賣出高價(jià)錢。 常溫下白果保鮮期僅為 2 3 個月，為提高商品價(jià)格，延長供貨時(shí)間，日本采取了低溫（ 2）、高濕（相對濕度： 85 90%）的保鮮措施，貯藏期可達(dá) 6 個月。 日本對銀杏種核也劃分了分級標(biāo)準(zhǔn)。日本國內(nèi)的銀杏年產(chǎn)量不能保證市場的常年供應(yīng)，因此僅福岡一縣每年還需從中國和韓國進(jìn)口約100 噸銀杏。銀杏在日本被廣泛用于保健食品和醫(yī)藥，這對日本發(fā)展銀杏生產(chǎn)，起到了積極地促進(jìn)作用。 自 70 年代以來，銀杏葉的開發(fā)利用在國外已引起人們的極大興趣，國外對銀杏葉的開發(fā)利用已十分重視。 1966 年，德國醫(yī)藥 科學(xué)有首先發(fā)現(xiàn)了銀杏葉中含有通血脈和降低膽固醇的藥用成分，隨后科學(xué)家們先后在銀杏葉中發(fā)現(xiàn)了幾百種藥用成分。從此，銀杏葉的綜合開發(fā)利用便開始了。德國 Schwabe 制藥業(yè)公司出口的銀杏葉制劑專用名稱為 Tcbonjn，有針劑、液劑、靜脈注射用針劑、糖衣片及長效緩稀片等五種制劑。從銀杏葉中提煉出來的黃酮甙，具有改善腦血管循環(huán)及控制周圍血管失調(diào)的作用，是治療高血壓、腦動脈硬化、糖尿病和心血管疾病的良藥，且長期使用無毒副作用。西歐市場上有大量的銀杏葉制劑出售，頗受用戶歡迎。從 70 年代中期起，德國每年從韓知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 國進(jìn)口達(dá) 1000 萬美元的銀杏葉片提取物（銀杏葉每噸價(jià)格為 2500 美元），用于生產(chǎn)降低膽固醇藥物。前述五種制劑，在德國年銷售額達(dá)600 萬美元。 法國天然及合成制藥業(yè)公司出口的銀杏葉制劑專用名稱為Tanakan，是一種液劑。法國天然及合成制藥業(yè)公司自 1975 年開發(fā)此產(chǎn)品以來，僅此一種制劑，年銷售金額高達(dá) 6000 萬美元。銀杏葉制劑，近幾年在德國和法國被作為降血壓的特效藥。 自 1968 年韓國成立銀杏研究院以來，即對銀杏葉的藥用成分進(jìn)行了深入的研究，特別是近幾年，韓國注意對銀杏葉的綜合加工利用和研究。韓國企業(yè)界把銀杏葉作為除高麗參以 外的又一大保健品資源，銀杏研究院和制藥、食品、化妝品企業(yè)的研究所，都在積極研究將銀杏葉藥用成分用于藥品、食品、化妝品的途徑，在此方面也取得了不少成果。韓國制藥業(yè)公司已從銀杏葉中提煉出解毒劑、抗真菌劑、抗生素癌劑豐治療哮喘、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物以及食品、化妝品添加劑。從銀杏葉中提煉的食品和化妝品添加劑已進(jìn)入商品化階段。韓國各制藥業(yè)企業(yè)每年在國內(nèi)收購銀杏樹葉 3000 4000 噸用于制造藥品。據(jù)韓國有關(guān)企業(yè)調(diào)查，與銀杏葉有關(guān)的產(chǎn)品在韓國和國際上擁有廣闊的市場。在韓國境內(nèi)，這些產(chǎn)品的高層規(guī)模每年為 1000億元（約 740 韓國元合 1 美元）。在美國，這些產(chǎn)品的年銷售額可達(dá)20 億美元。韓國各企業(yè)在擴(kuò)大銀杏葉綜合加工設(shè)施的同時(shí)，還派遣人員到海外進(jìn)行市場調(diào)查，以便使有產(chǎn)在產(chǎn)品占領(lǐng)國際市場。目前韓國制藥業(yè)廠家要求完全禁止出口銀杏樹葉，而要用它制成藥劑以后再知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 出口，德國和法國的制藥業(yè)廠家每年從韓國進(jìn)口 1200 噸銀杏樹葉，價(jià)值約 350 萬美元。韓國東方制藥業(yè)公司認(rèn)為，如果不出口銀杏樹葉而用它制成成藥再出口，每年可以獲得 1 億美元的利潤。該公司用銀杏樹葉作原料成功的生產(chǎn)出“靜克敏”，可預(yù)防和醫(yī)治高血壓、糖尿病和心臟病，還可兼作解毒劑 。 在美國銀杏葉機(jī)構(gòu)化采收后，通過氣干處理，使含水量達(dá)到 12%，把干燥后的銀杏葉打成 180公斤一捆，然后再運(yùn)到歐洲的加工廠去加工。 每 100 公斤銀杏葉可制得 1公斤提取物（黃酮類、萜類、苦內(nèi)酯等 8 種化合物）。每公斤提取物售價(jià)為 3 萬美元。這些提取物除醫(yī)藥應(yīng)用外，還可做成保健食品、保健飲料、巧克力糖、口香糖和其他食品。 近幾年，日本兒玉株式會社每年向西歐市場出口銀杏樹葉達(dá)數(shù)百噸。 瑞典每年從中國進(jìn)口大量用于治療心絞痛、心肌梗塞、動脈硬化和腦血管痙攣等疾病的銀杏葉干浸膏藥。 80 年代以來，世界上許多國家對銀杏葉藥物藥 理化學(xué)成分及臨床效果進(jìn)行了廣泛地研究。銀杏葉提取物在亞洲和歐洲國家中年銷售額在 5 億美元以上。 二、項(xiàng)目市場前景分析： 銀杏為目前世界上較為成熟的植物提取物，以銀杏提取物為原料制成的各種制劑，科學(xué)家的應(yīng)用于藥物、保健食品、功能性飲料等產(chǎn)品。銀杏制劑是近年暢銷的中成藥品種，在心腦血管用藥中處于比較知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 重要的地位。在全球的天然藥物中，銀杏制劑是用量最大的品種之一。中國的銀杏制劑市場在 1997 2000 年曾經(jīng)快速增長，各地大量種植銀杏樹、開辟種植園。 2000 2002 年，銀杏制劑藥物的各種劑型均受市場歡迎，片劑、注射劑 成為制劑市場的主導(dǎo)劑型。膠囊、滴劑也展示了良好的發(fā)展?jié)摿?。在中國生產(chǎn)銷售銀杏制劑的企業(yè) 30 余家，有銀杏制劑的原研企業(yè) 德國威瑪舒培博士大藥廠（金納多）、法國博福 益普生國際制藥公司（達(dá)納康）、北京雙鶴制區(qū)股份有限公司（舒血寧注射液）、浙江康恩貝制藥股份有限公司（天保寧）、三九制藥股份有限公司（ 999 銀杏葉片）、山西傅山制藥股份有限公司（絡(luò)欣通）等。但具備國藥準(zhǔn)字的產(chǎn)品占少數(shù)。從銀杏葉制劑醫(yī)院市場集中度看，德國威瑪舒培大藥廠、浙江康恩貝制藥公司、上海中藥制藥一廠、廣東深圳海王藥業(yè)有限公司等 5 家企業(yè)的市場占 有率達(dá)到81.6%。其中德國威瑪舒培大藥廠金納多占有最大用藥份額為 26.9%。 法國博福 益普生制藥集團(tuán) 2002 年全球銷售收入 7.04 億歐元。從黏土中提取有效成份而制成的治療兒童腹瀉藥思密達(dá)和從銀杏葉中提取有效成分而制成的藥物達(dá)納康，在去年其全部產(chǎn)品銷售額中占據(jù)著 34.8%的份額。韓國第三大跨國公司 SK 研發(fā)的治療高血壓的銀杏葉提取藥物， 2002 年銷售額達(dá)到 1300 萬美元，超過中國同類最好企業(yè)。貴州益佰制藥的“銀杏達(dá)莫”注射液在處方藥市場的進(jìn)攻咄咄逼人，營銷手段豐富多彩， 10 萬大獎滿天飛，臨床推廣手冊、單面 更是精心策劃，益佰制藥作為民營制藥的生力軍，勇猛有余，如能實(shí)施良好的客戶關(guān)系策略，將成為中國制藥領(lǐng)土完整域的一匹黑馬。 知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 中國的銀杏制劑市場目前 仍然處于嬰兒時(shí)期，未來的空間巨大。國產(chǎn)品種和進(jìn)口品種可以說仍然處于同一起跑線上，各自具備成為領(lǐng)跑者的機(jī)會。 銀杏葉制劑產(chǎn)品已被世界所公認(rèn) .目前主要的市場情況如下 : 目前的我國市場現(xiàn)狀僅處在一個剛認(rèn)識、剛開發(fā)的階段，銀杏葉的綜合開發(fā)剛剛開始，中國的市場空間是巨大的，是不可限量的。目前，銀杏葉制劑產(chǎn)品已達(dá) 120 億元，并每年 80%的速率遞增，這是其他任何中藥材所沒有的。 國內(nèi)開發(fā)的產(chǎn)品以片劑為主，包括膠囊，口服液，茶類等，國人對銀杏葉制劑產(chǎn)品的認(rèn)識處在一個剛剛萌芽的階段。 如凍干粉針等至今是一片空白，還沒有國家新藥，處在研究階段，主要靠進(jìn)口。國內(nèi)的銀杏葉粗提物 80%以上出口到國外。 國外市場： 從 70年代中期起，德國每年從韓國進(jìn)口達(dá) 1000 萬美元的銀杏葉片提取物（銀杏葉每噸價(jià)格為 2500 美元），用于生產(chǎn)降低膽固醇藥物。80 年代從中國進(jìn)口銀杏葉。據(jù) 80 年代初統(tǒng)計(jì)，世界年銷售額達(dá) 40億美元。 90 年代初，韓國各制藥業(yè)企業(yè)每年在國內(nèi)收購銀杏樹葉 30004000 噸用于制造藥品。據(jù) 韓國有關(guān)企業(yè)調(diào)查，與銀杏葉有關(guān)的產(chǎn)品在韓國和國際上擁有廣闊的市場。在韓國境內(nèi)，這些產(chǎn)品的銷售額每年為 1000 億韓元。在美國，這些產(chǎn)品的年銷售額可達(dá) 20億美元。韓國各企業(yè)在擴(kuò)大銀杏葉綜合加工設(shè)施的同時(shí)，還派遣人員到海外進(jìn)行知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 市場調(diào)查，以便使有產(chǎn)在產(chǎn)品占領(lǐng)國際市場。目前韓國制藥業(yè)廠家要求完全禁止出口銀杏樹葉，而要用它制成藥劑以后再出口，德國和法國的制藥業(yè)廠家每年從韓國進(jìn)口 1200 噸銀杏樹葉，價(jià)值約 350 萬美元。韓國東方制藥業(yè)公司認(rèn)為，如果不出口銀杏樹葉而用它制成成藥再出口，每年可以獲得 1 億美元的利潤。 國外市場如 歐美市場、日韓市場已經(jīng)是越來越成熟，消費(fèi)群體對銀杏葉制劑及銀杏的認(rèn)識越來越深刻，越來越龐大。外國從 80 年代中期對中國的銀杏葉進(jìn)行掠奪式的搶購。銀杏葉原料和提取物市場穩(wěn)步上升。 銀杏葉制劑市場一直是新藥開發(fā)的熱門，由于產(chǎn)品的前景好，市場廣闊，利潤空間大。但真正開發(fā)轉(zhuǎn)化為大生產(chǎn)而投放于市場的產(chǎn)品僅僅是銀杏葉片、膠囊等低附加值產(chǎn)品，真正的高附加值產(chǎn)品至今是空白，隨著心腦血管疾病的患病率正在逐年不斷的增大，因此，銀杏葉制劑產(chǎn)品的市場前景是不容置疑的。 從 03 年開始進(jìn)行應(yīng)來了銀杏葉開發(fā)的第二個高峰期，有專家預(yù)測說銀杏 葉產(chǎn)品的開發(fā)的將持續(xù)走熱，將推動中國人對銀杏系列產(chǎn)品的高度消費(fèi)觀念的進(jìn)一步提高，帶動中國銀杏產(chǎn)業(yè)的更大發(fā)展。 本產(chǎn)品銀杏葉凍干粉產(chǎn)品將填補(bǔ)世界空白，正常投產(chǎn)后將實(shí)現(xiàn)年銷售收入 10億元，利稅 3.5億元。 三、項(xiàng)目研究工作概況 （一）功能主治及命名依據(jù) 本品具活血化瘀通經(jīng)活絡(luò)之功效，用于缺血性腦中風(fēng)。中醫(yī)辯證知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 屬中經(jīng)絡(luò)氣虛血瘀證，癥見半身不遂，口知歪斜，言語匯謇澀或不語，感覺減或消失，面色恍白，氣短乏力，口流涎，自汗出，心悸便溏，手足腫脹，舌質(zhì)暗淡，舌苔薄白或白膩，脈沉細(xì)、細(xì)緩或細(xì)弦者。本品由銀杏葉一味藥制成，劑 型為凍干粉劑。根據(jù)新藥審批辦法有關(guān)中藥新藥部分的修訂和補(bǔ)充規(guī)定命名原則中主要藥物加劑型的方法，命名為注射用銀杏葉凍干粉。 （二）處方來源，選題目的、選題依據(jù) 注射用銀杏葉凍干粉的處方為科研方。銀杏在我國有漫長的藥用、食用史，素有活化石之稱。據(jù)食療本草記載，其可用于心悸怔中，肺虛咳喘等癥。特別是近十年來，國內(nèi)外對銀杏葉提取物（ GEB）進(jìn)行了較深入的研究。鑒于西藥在治療中風(fēng)病時(shí)尚不能避免嚴(yán)懲的副作用，故我公司科研人員把傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論與現(xiàn)代藥理研究成果相結(jié)合，運(yùn)用現(xiàn)代制藥工藝技術(shù)研制而成具有臨床療效確切、 使用安全，起效迅速的中藥二類新藥 注射用銀杏葉凍干粉。 中風(fēng)又名卒中。本病起病急驟，證見多端，變化迅速，與風(fēng)性善行數(shù)變的特征相似，故以中風(fēng)名之。是以卒然昏仆，不省人事，伴口眼歪斜，半身不遂，語言不利，或不經(jīng)錯仆而僅以 僻不遂為主的一種疾病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：其發(fā)生的主要因素在于患者平素氣血虧虛，與心、肝、腎三臟陰陽失調(diào)，加之憂思惱怒，或飲酒飽食，或外邪侵襲等誘因，以致氣血運(yùn)行受阻，肌膚筋脈失于濡養(yǎng)：或陰虧于下，肝陽暴張，陽化風(fēng)動，血隨氣逆，挾痰挾火，橫竄經(jīng)隧，蒙蔽清竅，而形成上實(shí)下虛，陰陽互不維系的危急證候。 知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 西醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦卒中是指“發(fā)展迅速，具有血管源性腦功能局灶性障礙，并且持續(xù)時(shí)間超過 24 小時(shí)或引起死亡的臨床癥候群”。因?yàn)樗褐杆心X血管病的突然發(fā)作，故又稱：“腦血管意外”。將腦血管病分為蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦出血、腦梗塞、腦血管痙攣等。引起腦座中的危險(xiǎn)因素主要有高血壓、心臟病、糖尿病、高脂血癥，血液高粘滯綜合癥等疾病。因此中風(fēng)病是中老年人最常見的疾病之一，具有發(fā)病率高，致死率高，致殘率高的特點(diǎn)。我國近年統(tǒng)計(jì)表明腦卒中發(fā)病率為 120 180/10 萬人，患病人數(shù)約 500 600 萬人。 每年死于腦卒中者約 100萬人，幸存者約 3/4 不同程度喪失勞動能力，重度致殘者占40%以上，每年新發(fā)病約 130 150 萬人，其中 60 萬以上的病例為腦梗塞患者。因此，如何提高腦血管病在恢復(fù)期的治愈率，改善患者的生存質(zhì)量，已成為國內(nèi)外醫(yī)學(xué)研究的重要課題。 西醫(yī)學(xué)治療缺血性腦卒中的方法主要有以下：增加腦血流量，包括顱內(nèi)外動脈旁路搭橋術(shù)，能使座中的死亡率和再發(fā)率減少 20%；由于缺血性腦卒中 80%以上是由血栓或栓塞造成的，因此，鏈激酶和尿激酶等溶栓劑常作為腦栓塞的常規(guī)治療，能改善病人的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀促進(jìn)神經(jīng)功能擴(kuò)張半球周 圍的正常血管床，但往往不能增加缺血區(qū)血的流量；抗血小板和抗凝治療經(jīng)證明是有臨床療效的方法，抗血小板藥物臨床主要有 ASP、潘生丁、噻氯吡啶等，此類藥物可顯著降低腦卒中的復(fù)發(fā)率。甘露醇、速尿、腎上腺糖皮質(zhì)激素是腦卒中胖子水療法的主要措施之一，迅速使用脫水劑能減輕癥狀或拯救生命。鈣離子拮抗劑，阿片受體拮抗劑，血小板激活因子拮抗劑對缺血性腦傷有保知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 護(hù)治療作用。 上述治療對于急性期挽救病人的生命起到了積極的作用。但西醫(yī)往往重治療，輕康復(fù)，忽略了病人恢復(fù)期功能的治療，且從西醫(yī)角度來看，目前對恢復(fù)期尚無積極有效的治療方法， 中醫(yī)治療本病強(qiáng)調(diào)標(biāo)本兼治，結(jié)合中醫(yī)的針炙、推拿、藥浴等方法，對于降低腦卒中后的致死率，致殘率、復(fù)發(fā)率起到了顯著作用。 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為中風(fēng)恢復(fù)期的基礎(chǔ)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛主要為氣虛，陰虛，兼夾標(biāo)實(shí)主要為血瘀。本虛者，因年老體虛，腎精虧虛，而“肝腎同源”，故腎精虧虛可致肝血不足，肝腎陰虛，陰虛無以制陽，則風(fēng)陽亢張，上擾清竊，或操持過度，形神失養(yǎng)，致陰血暗耗，虛陽化風(fēng)，擾動為患；或房室不節(jié)，縱欲傷精，致水虧于下，火旺于上，發(fā)為本病。瘀血者多因正氣虛衰，氣虛運(yùn)血無力，血腦瘀滯；或暴怒傷肝，肝陽暴亢，血隨氣逆，上壅清竊，瘀結(jié) 于腦脈；或肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀，發(fā)為本病，因此治療上強(qiáng)調(diào)標(biāo)本兼治，祛邪與扶正并舉。再結(jié)合中醫(yī)的針灸、推拿、藥浴等方法，更與西醫(yī)相配合，從整體上調(diào)調(diào)機(jī)體的失衡狀態(tài)，可改善大腦局部的神經(jīng)及血管功能，對于降低腦卒中后的致死率、致殘率、復(fù)發(fā)率起到了顯著的作用。 目前，用于治療腦卒中恢復(fù)期的中草藥近百種，現(xiàn)代藥學(xué)研究和臨床研究均證實(shí)對該病有確切的療效，且新藥不斷出現(xiàn)，但是隨著我國人口老齡化問題的日趨嚴(yán)重，腦中風(fēng)病人急劇上升，治療腦中風(fēng)恢復(fù)期的藥物遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足病人的需求。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明銀杏葉中含有黃酮類化合物，萜類化 合物等生知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 物活性成份，這些成份具有相當(dāng)強(qiáng)烈的抗氧化作用，能清除生物體內(nèi)過剩的自由基，阻止體內(nèi)脂質(zhì)過氧化，提高機(jī)體的免疫力等。其黃酮類成份，能擴(kuò)冠；改善心、腦血液循環(huán)，降低血清膽固醇，還有高層這敏，抗休克、抗器官移植排斥反應(yīng)等作用，是首選的治療心腦血管疾病的天然藥物。因此，開發(fā)和利用銀杏葉治療心、腦血管疾病有著廣闊的前景。 （三）制備工藝及其研究資料 制備工藝 工藝研究 用正交試驗(yàn)法確定最佳提取工藝。 （四）與質(zhì)量有前的理化性質(zhì)研究資料及文獻(xiàn)資料 銀杏葉為現(xiàn)行版藥典收載藥材，有據(jù)可查。 （五）臨床試驗(yàn)用藥品的 原料（藥材）和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及臣草說明 我們對該藥組方擬定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明。 1、鑒別 對本品銀杏葉采用薄層色譜法鑒別，斑點(diǎn)清晰，故列入標(biāo)準(zhǔn)中。 2、含量測定 本品每瓶含總黃酮醇苷不得少五 25.0mg、每瓶含銀杏總內(nèi)酯不得少于 12.0mg。 并經(jīng)中試，連續(xù)生產(chǎn)三批產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，初步制定了臨床試驗(yàn)用藥品的原料（藥材）和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明。 （六）臨床試驗(yàn)用藥品的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 經(jīng)過三個月的正常室溫下放置考核，本品在臨床研究用藥品包知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 裝，在常溫下質(zhì)量是穩(wěn)定的，直接與藥物接 觸的包裝材料對藥品的質(zhì)量穩(wěn)定性無影響。 （七）臨床試驗(yàn)用樣品及其質(zhì)量檢驗(yàn)和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)報(bào)告書（樣品數(shù)量至少應(yīng)為全檢需要量的 3 倍） 產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn)。 （八）與功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 銀杏葉凍干粉 iv 7.416、 2.472、 0.824g 生藥 /kg 能顯著降低局灶性腦缺血再灌注后大鼠腦組織的梗塞范圍和含水量，改善其神經(jīng)行為。腦組織勻漿生化指標(biāo)檢測發(fā)現(xiàn)該藥能顯著降低腦組織中 MDA 含量，升高 SOD 含量。腦組織病理切片顯示該藥對神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用明顯。表明該藥對大鼠實(shí)驗(yàn)性局灶性腦缺血有顯 著的保護(hù)作用。銀杏葉凍干粉 iv 能明顯縮短實(shí)驗(yàn)性彌散性全腦缺血大鼠的翻正反射恢復(fù)時(shí)間，還能顯著降低腦缺血再灌注后腦組織中伊文思藍(lán)的含量。即降低腦血管通透性，表明該藥對大鼠實(shí)驗(yàn)性彌散性全腦缺血有保護(hù)作用。 銀杏葉凍干粉 iv能明顯增加小鼠急性不完全性腦缺血后 2h內(nèi)的存活數(shù)，表明該藥對小鼠急性不完全性腦缺血有保護(hù)作用， iv的 ED50為 3.25g/kg（ 95%可信限為 2.68 51.7g/kg） 。 Iv后 10min即開始起效，達(dá)峰時(shí)間 20min 左右，持續(xù)時(shí)間可達(dá) 120min 以上。同一劑量組iv 的效應(yīng)強(qiáng)于 ig。還能明顯延 長小鼠在缺氧狀態(tài)下的存活時(shí)間，表明該能提高小鼠耐缺氧的能力。銀杏圳凍干粉 iv 給藥對麻醉犬的腦血浪量，腦血管阻力，血壓，心率和心電均無明顯影響。銀杏葉凍干粉對 PAF誘導(dǎo)家兔體外血小板聚集有明顯抑制作用。對 ADP 誘導(dǎo)家兔知識水壩（豆丁網(wǎng) pologoogle）傾心為您整理（雙擊刪除） 體外血小板聚集抑制作用較弱。該藥 iv 和 PAF 誘導(dǎo)兔體內(nèi)血小板聚集也有明顯抑制作用；該藥對血小板無明顯影響。 Iv 時(shí)可降低兔紅細(xì)胞壓積和全血粘度，尤其是對高切變速率的全血粘度改善作用更明顯，高劑量組對低、高切變速率時(shí)全血粘度均可有改善作用。 Iv 可明顯抑制大鼠和家兔動 靜脈旁路血栓形成。 Iv 可明顯延 長小鼠凝血時(shí)間。 （九）一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 家犬麻醉（戊巴比妥鋼 i.v30mg/kg）狀態(tài)下，靜脈滴注銀杏葉凍干粉大、中、小三個劑量（ 2.7、 0.9、 0.3g/kg 生藥三劑量），總體積 10ml/kg，對給藥 5、 10、 15、 30、 60、 90、 120 分鐘測定的血壓（ SBP、 DBP、 BP）、呼吸頻率、振幅、體溫、心率、心電圖（ P、 QRS、ST、 T 波間期、振幅）參數(shù)，均無明顯變化。 銀杏葉凍干粉大、中、小三個劑量組（ 9.0、 4.5、 1.5g/kg