慢性乙型肝炎防治指南解讀

解讀 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會及感染病學(xué)分會聯(lián)合制訂 2 主 任 委 員 ：翁心華 副主任委員 ：成 軍、李蘭娟、王宇明 秘 書 ：繆曉輝、王貴強(qiáng) 委 員 ： 蔡淑清、程明亮、方之勛、高連相、高志良、龔作炯、郭雁賓、侯金林、黃祖瑚、江河清、李太生、李文凡、李 旭、劉金星、劉 沛、劉 莊、羅光漢、馬英驥、牛俊奇、牛貞玉、潘 晨、任喜民、蘇林光、譚德明、萬謨彬、王 凱、聞 煒、烏 云、謝 青、徐偉民、薛燕萍、張倫理、趙連三、趙龍鳳、朱理珉、朱啟镕 第七屆中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會委員會 (2002-) 3 主 任 委 員 ：莊 輝 副主任委員 ：賈繼東、劉 平、張玲霞 委 員 ：陳成偉 、程明亮、段鐘平、范學(xué)工、高連湘、郭德忠、賈 杰、江河清、江家驥、姜 波、李家斌、李淑蘭、李星五、林菊生、劉金星、劉晶美、劉克洲、劉宇平、羅光漢、羅金燕、樸云峰、任 紅、唐 紅、王勤環(huán)、王少斌、王鐵武、魏 來、肖杰生、謝 堯、楊廣順、葉勝龍、張沛怡、張尚忠、張新年、趙桂珍、鄭懷競、朱理珉 第三屆中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會委員會 (2002-) http:/www. 4 介紹：國內(nèi)外 乙型肝炎 防治共識或指南 2004年 (AASLD) Hepatology 2004,39:857-861(update) 2003年 (EASL) J Hepatol 2003,39(suppl):S3-S25 2005年 (APASL) Liver International 2005,25:472-489 2000年 中華肝臟病雜志 2000,8:342-349 2005年 全文共 21章 中華肝臟病雜志 2005,13:881-891 5 特點(diǎn) 言之有據(jù)，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則 重視預(yù)防，強(qiáng)調(diào)新生兒的接種 接軌國際，突出抗病毒的治療 博采眾議，個別內(nèi)容尚存爭議 通俗易懂，文字力求規(guī)范簡潔 幫助決策，并非強(qiáng)制防治標(biāo)準(zhǔn) 6 依據(jù) 級別 定 義 隨機(jī)對照試驗 -1 非隨機(jī)對照試驗 -2 隊列或病例對照分析研究 -3 多時點(diǎn)病例系列分析 ， 結(jié)果明顯的非對照試驗 權(quán)威的觀點(diǎn)及描述流行病學(xué)研究 Strader DB,et al. Hepatology,2004,39:1147-1171 7 一、病原學(xué) HBV病毒結(jié)構(gòu)示意圖 電鏡下 HBV顆粒 8 HBV感染過程 一、病原學(xué) cccDNA-共價閉合環(huán)狀 DNA 9 HBV基因組結(jié)構(gòu) 一、病原學(xué) 10 HBV含 4個部分重疊的開放讀碼框 (ORF)， 即：前 S/S區(qū)、前 C/C區(qū)、 P區(qū)和 X區(qū) 前 C區(qū)和基本核心啟動子 (BCP)的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株 P基因變異主要見于 POL/RT基因片段。在 LAM治療中，最常見的是 YMDD變異為 YIDD或 YVDD S基因變異可導(dǎo)致隱匿性 HBV感染 ,HBsAg陰性 一、病原學(xué) 11 根據(jù) HBV全基因序列差異 8% 或 S區(qū)基因序列差異 4% ，目前 HBV分為 A-H八個基因型。各基因型又可分為不同亞型。我國主要是 B和 C IFN治療 HBV應(yīng)答率 ： A D， B C， A、 D B、 C基因型是否影響核苷類似物的療效尚未確定 準(zhǔn)種： 以一優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群 65 10h、 煮沸 10min或高壓蒸氣均可滅活 HBV 一、病原學(xué) 12 全球 20億曾感染 HBV， 慢性 HBV感染者 3.5億 我國屬 HBV 感染高流行區(qū)，一般人群 HBsAg陽性率為 9.09%，接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的 HBsAg陽性率分別為 4.51%和 9.51% HBV 主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播 ； 日常工作或生活接觸一般不會傳染 HBV ； 經(jīng)吸血昆蟲傳播未證實 二、流行病學(xué) 13 免疫清除期 非活動或 低復(fù)制期 再活動期 不治療 但應(yīng)檢測 免疫耐受 需治療 不治療 但應(yīng)檢測 需治療 HBV攜帶者 HBeAg(+)/ 抗 -HBe(-) HBV DNA + ALT 肝活檢 - 三、自然史 HBeAg(+)慢乙肝 HBeAg(+)/ 抗 -HBe(-) HBV DNA + ALT/AST + 肝活檢 + HBeAg(-)慢乙肝 HBeAg(-)/ 抗 -HBe(+) HBV DNA + ALT + 肝活檢 + 非活動狀態(tài) HBsAg攜帶者 HBeAg(-)/ 抗 -HBe(+) HBV DNA - ALT/AST - 肝活檢 - 14 急性 HBV感染 慢性乙肝 肝硬化 肝癌 失代償期肝硬化 5年病死率 70-86% 代償期肝硬化 5年病死率 14-20% 青少年和成人期 5-10% 12-25% 5年 6-15% 5年 25-30% 嬰幼兒期 三、自然史 15 發(fā)生肝硬化的高危因素包括：病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、 ALT水平高或反復(fù)地波動、嗜酒、合并 HCV、 HDV或 HIV感染等。 HBeAg陽性患者的肝硬化發(fā)生率要高于 HBeAg 陰性者 HBV感染是 HCC的重要相關(guān)因素。肝硬化患者發(fā)生 HCC高危因素包括：男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并 HCV或 HDV感染、持續(xù)肝臟炎癥、持續(xù) HBeAg陽性及 HBV DNA持續(xù)高水平等 三、自然史 16 乙型肝炎疫苗預(yù)防 - 自 2005年 6月，我國新生兒 HBV疫苗接種完全免費(fèi) - 乙肝疫苗接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒 和高危人群。全程共 3針，按照 0、 1、 6個月程序 - 新生兒要求在出生后 24hr內(nèi)接種。單用疫苗阻斷 母嬰傳播保護(hù)率 87.8%，聯(lián)合 HBIG 保護(hù)率 95-97% - 接種后有抗體應(yīng)答者保護(hù)效果一般至少持續(xù) 12年 四、預(yù)防 17 衛(wèi)生部 2006年 1月 28日正式印發(fā) 2006-2010年全國乙型病毒性肝炎防治規(guī)劃 衛(wèi)疾控發(fā) (2006)39號 采取免疫預(yù)防為主、防治兼顧的綜合措施，優(yōu)先保護(hù)新生兒和重點(diǎn)人群，有效遏制乙肝的高流行狀態(tài) 規(guī)劃具體目標(biāo) ： 1、 5歲以下兒童乙肝表面抗原攜帶率降至 1%以下 2、全人群乙肝表面抗原攜帶率降至 7%以下 3、全人群乙肝表面抗原攜帶率已低于 7%的省份在原乙肝表面抗原攜帶率基礎(chǔ)上降低 1個以上百分點(diǎn) 介紹： 2006-2010年全國乙型肝炎防治規(guī)劃 18 傳播途徑預(yù)防 - 大力推廣安全注射 (包括針刺的針具 )，對牙科器 械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒；嚴(yán)格防止醫(yī)源 性傳播；理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具 應(yīng)嚴(yán)格消毒；注意個人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙 具等用品；進(jìn)行正確性教育；對 HBsAg陽性孕婦， 應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤 的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會 四、預(yù)防 19 意外暴露 HBV后預(yù)防 - 血清學(xué)檢測：立即檢測 HBsAg、 抗 -HBs、 ALT等， 并在 3和 6個月內(nèi)復(fù)查 - 主動和被動免疫：如已接種過乙肝疫苗，且已知 抗 -HBs10mIU/ml 者，可不進(jìn)行特殊處理。如未 接種過疫苗或雖接種過疫苗但抗 -HBs 10mIU/ml 或抗 -HBs水平不詳 ， 應(yīng)立即注射 HBIG200-400IU， 并同時在不同部位接種第 1針乙肝疫苗 20g， 于 1 和 6個月后分別接種第 2針和 3針乙肝疫苗各 20g 四、預(yù)防 20 對患者和攜帶者的管理 - 醫(yī)務(wù)人員診斷急性或慢性乙肝患者時，應(yīng)按照傳 染病防治法及時向疾病預(yù)防控制中心 (CDC) 報告 - 對慢性 HBV攜帶者及 HBsAg攜帶者，除不能獻(xiàn)血和 國家法律規(guī)定不能從事的特殊職業(yè) (如服兵役等 ) 以外，可照常生活、學(xué)習(xí)和工作，但要加強(qiáng)隨訪 - 乙肝患者和攜帶者的傳染性，主要取決于血液中 HBV DNA水平，與血清 ALT/AST或膽紅素水平無關(guān) 四、預(yù)防 21 乙肝或 HBsAg陽性史超過 6個月，現(xiàn) HBsAg和 /或 HBV DNA仍陽性者，可診斷為慢性 HBV感染 五、臨床診斷 慢性 乙型肝炎 隱匿性 慢性乙肝 乙型肝炎 肝硬化 攜帶者 慢性 HBV攜帶 (耐受 ) 非活動性 HBsAg攜帶 HBeAg(+) HBeAg(-) 慢性 HBV 感染 代償期 失代償期 HBsAg(-)， HBV NDA(+) 根據(jù)肝功能損害程度 分為輕度 /中度 /重度 分為活動期 /靜止期 ALT正常 22 慢性乙型肝炎 - HBeAg陽性慢性乙型肝炎： 血清 HBsAg、 HBV DNA 和 HBeAg陽性，抗 -HBe陰性，血清 ALT持續(xù)或反復(fù) 升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變 - HBeAg陰性慢性乙型肝炎： 血清 HBsAg和 HBV DNA 陽性 ， HBeAg持續(xù)陰性 ， 抗 -HBe陽性或陰性 ， 血清 ALT持續(xù)或反復(fù)異常 ,或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變 五、臨床診斷 23 乙型肝炎肝硬化 彌漫性纖維化 + 假小葉形成 - 代償期肝硬化： 一般屬 Child-Pugh A級。 可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀， ALT和 AST 可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn) - 失代償期肝硬化： 一般屬 Child-Pugh B、 C級。 患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦 病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯肝功能失代償 五、臨床診斷 24 攜帶者 - 慢性 HBV攜帶者： 血清 HBsAg和 HBV DNA為陽性， HBeAg或抗 -HBe陽性，但 1 年內(nèi)連續(xù)隨訪 3 次以上 ALT和 AST均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無異常 - 非活動性 HBsAg攜帶者： 血清 HBsAg陽性、 HBeAg 陰性 、 抗 -HBe陽性或陰性 ， HBV DNA檢測不到或低 于最低檢測限， 1 年內(nèi)連續(xù)隨訪 3 次以上 ALT 均在 正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示 Knodell 肝炎活動 指數(shù) (HAI) 4或其他的半定量計分系統(tǒng)病變輕微 五、臨床診斷 25 隱匿性慢性乙型肝炎 - 血清 HBsAg陰性，但血清和 (或 )肝組織中 HBV DNA 陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。患者可伴 有血清抗 -HBs、 抗 -HBe和 (或 )抗 -HBc陽性 - 另約 20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除 HBV DNA陽性 外，其余 HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性 - 診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷 五、臨床診斷 26 生化學(xué)檢查 - ALT、 AST： 一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最常用 - 血清膽紅素 (BIL)： 通常與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān) - 凝血酶原時間 (PT)：反映肝臟凝血因子合成功能 - 膽堿酯酶 (ChE)：反映肝臟合成功能，可作參考 - 白蛋白 (ALB)：反映肝臟合成功能， A/G可作參考 - 甲胎蛋白 (AFP)：出現(xiàn)明顯升高往往提示發(fā)生 HCC 六、實驗室檢查 27 輕度 ：病情較輕，癥狀不明顯或雖有癥狀、體征，但生化指標(biāo)僅 1-2項輕度異常者 中度 ：癥狀、體征、實驗室檢查在輕度和重度之間 重度 ：有明顯或持續(xù)肝炎癥狀，如乏力、納差、腹脹、便溏等，可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大而排除其他原因且無門脈高壓征者。實驗室檢查血清 ALT反復(fù)或持續(xù)升高，白蛋白降低或 A/G比例異常 、 丙種球蛋白明顯升高 ， 凡白蛋白 32g/L，膽紅素 85.5mol/L、凝血酶原活動度 60% - 40%三項檢測中有一項達(dá)上述程度者即可診斷為重度 介紹：慢性病毒性肝炎的臨床分型 28 介紹：乙肝實驗室檢查異常程度參考指標(biāo) 項 目 輕 度 中 度 重 度 ALT(IU/L) 3 ULN 3-10 ULN 10 ULN BIL(mol/L) 17.1-34.2 34.2-85.5 85.5 ALB(g/L) 35 33-34 32 A/G 1.5-1.3 1.2-1.0 0.9 EP(%) 21 22-25 26 PTA(%) 79-71 70-61 60-40 29 HBV血清學(xué)檢測 - HBV血清學(xué)標(biāo)志包括： HBsAg、 抗 -HBs、 HBeAg、 抗 -HBe、 抗 -HBc和抗 -HBc IgM - HBV血清學(xué)標(biāo)志檢測：酶免疫法 (EIA)、 放射免疫 法 (RIA)、 微粒子酶免分析法 (MEIA)、 化學(xué)發(fā)光法 - HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換： HBsAg轉(zhuǎn)陰的同時抗 -HBs轉(zhuǎn)陽 - HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換： HBeAg轉(zhuǎn)陰的同時抗 -HBe轉(zhuǎn)陽 六、實驗室檢查 30 HBV DNA、 基因型和變異檢測 - HBV DNA定性和定量檢測：反映病毒復(fù)制的情況 - HBV基因分型：基因型特異性引物 PCR法、限制性 片段長度多態(tài)性分析法、線性探針反向雜交法、 PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法、 基因序列測定法 - HBsAg耐 藥突變株檢測： HBV聚合酶區(qū)基因序列分 析法、限制性片段長度多態(tài)性分析法、熒光實時 PCR法、線性探針反向雜交法等 六、實驗室檢查 31 可對肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行 B 超、電子計算機(jī)斷層掃描 (CT) 和磁共振成像 (MRI) 等檢查 影像學(xué)檢查的主要目的是鑒別 診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎的病 情進(jìn)展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病 變?nèi)?HCC等 七、影像學(xué)診斷 32 慢性乙型肝炎肝組織病理學(xué)特點(diǎn)是：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞；炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大并可破壞界板引起界面肝炎，又稱碎屑樣壞死 (PN) 肝細(xì)胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面肝炎可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進(jìn)展為肝硬化 八、病理學(xué)診斷 33 免疫組化法檢測可顯示肝細(xì)胞中有無 HBsAg和 HBcAg表達(dá)。 HBsAg胞漿彌漫型和胞膜型，以及 HBcAg胞漿型和胞膜型表達(dá)提示 HBV復(fù)制活躍； HBsAg包涵體型和周邊型及 HBcAg核型表達(dá)則提示肝細(xì)胞內(nèi)存在 HBV 慢性乙肝肝組織炎癥壞死分級 (G)、 纖維化程度分期 (S)， 可參照 2000年 ；國際上常用 Knodell HAI評分系統(tǒng) 八、病理學(xué)診斷 34 介紹： H & E染色病理切片 中度慢性乙型肝炎 肝腺泡內(nèi)炎癥較明顯， 界面炎癥向腺泡內(nèi)發(fā)展 成 P-P橋和 P-V-P橋 肝小葉 P P V 中央靜脈 肝細(xì)胞索 門管區(qū) 35 介紹：慢性肝炎炎癥活動度 (G)分級標(biāo)準(zhǔn) 級 匯管區(qū)及周圍 小葉內(nèi) HAI積分 0 無炎癥 無炎癥 0 1 匯管區(qū)炎癥 變性及少數(shù)壞死灶 1-3 2 輕度碎屑樣壞死 變性，點(diǎn)、灶狀壞死 4-8 3 中度碎屑樣壞死 變性，壞死重，或見橋 形壞死 9-12 4 重度碎屑樣壞死 橋形壞死范圍廣累及多個小葉，小葉結(jié)構(gòu)失常 13-18 36 介紹：慢性肝炎纖維化程度 (S)分期標(biāo)準(zhǔn) 期 纖維化程度 HAI積分 0 無 0 1 匯管區(qū)擴(kuò)大，纖維化 1 2 匯管區(qū)周圍纖維化或纖維間隔形成，小葉 結(jié)構(gòu)保留 2 3 纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化 3 4 肝硬化 4 37 慢性乙肝治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除 HBV ， 減輕肝細(xì)胞炎癥壞死以及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、 HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間 慢性乙肝治療包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，抗病毒是關(guān)鍵 九、治療的總體目標(biāo) 38 抗病毒治療的一般適應(yīng)證： HBV DNA10 5拷貝 /ml； HBeAg(-)者 HBV DNA10 4拷貝 /ml ALT2 ULN； 如 IFN治療 ， ALT10 ULN， TBIL 2 ULN ALT 2 ULN但肝組織學(xué) Knodell HAI4 或 G2炎癥壞死 具有并有或患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性且 ALT異常也應(yīng)考慮抗病毒治療 十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證 39 單項應(yīng)答 - 病毒學(xué)應(yīng)答：指血清 HBV DNA檢測不到 (PCR法 )或 低于檢測下限，或較基線下降 2 log10 - 血清學(xué)應(yīng)答：指血清 HBeAg轉(zhuǎn)陰或 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn) 換，或 HBsAg轉(zhuǎn)陰或 HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 - 生化學(xué)應(yīng)答：指血清 ALT和 AST水平恢復(fù)正常 - 組織學(xué)應(yīng)答： 指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程 度改善達(dá)到某一規(guī)定值 十一、抗病毒治療應(yīng)答 40 時間順序應(yīng)答 - 初始或早期應(yīng)答：治療 12周時的應(yīng)答 - 治療結(jié)束時應(yīng)答：治療結(jié)束時的應(yīng)答 - 持久應(yīng)答：治療結(jié)束后隨訪 6個月或 12個月以上 ， 療效維持不變，無復(fù)發(fā) - 維持應(yīng)答：在抗病毒治療期間表現(xiàn)為 HBV DNA檢 測不到 (PCR法 )或低于檢測下限，或 ALT正常 十一、抗病毒治療應(yīng)答 41 時間順序應(yīng)答 - 反彈：達(dá)到初始應(yīng)答，但在未更改治療情況下， HBV DNA 水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽 性，可有或無 ALT 升高。有時也指 ALT和 AST復(fù)常 后，在未更改治療的情況下再度升高，但應(yīng)排除 由其他因素引起的 ALT和 AST升高 - 復(fù)發(fā)：達(dá)到治療結(jié)束時應(yīng)答，但停藥后 HBV DNA 重新升高或陽轉(zhuǎn)，有時亦指 ALT和 AST在停藥后再 度升高，但應(yīng)排除其他因素引起的 ALT和 AST升高 十一、抗病毒治療應(yīng)答 42 聯(lián)合應(yīng)答 - 完全應(yīng)答 (CR)： HBeAg陽性慢性乙肝患者 -治療后 ALT恢復(fù)正常， HBV DNA檢測不出 (PCR法 )和 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 HBeAg陰性慢性乙肝患者 -治療后 ALT恢復(fù)正常， HBV DNA檢測不出 (PCR法 ) - 部分應(yīng)答 (PR)：介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間 - 無應(yīng)答 (NR)：未達(dá)到以上應(yīng)答者 十一、抗病毒治療應(yīng)答 43 干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素 - 有下列因素可取得較好療效：治療前高 ALT 水 平； HBV DNA 2 108 拷貝 /ml； 女性；病 程短；非母嬰傳播；肝纖維化程度輕；對 治療依從性好；無 HCV、 HDV或 HIV合并感染者。 其中，治療前 HBV DNA、 ALT水平及患者的性別是 預(yù)測療效的主要因素 - 治療 12周的早期病毒學(xué)應(yīng)答對 預(yù)測療效也很重要 十二、干擾素治療 44 重組干擾素 ： IFN1b、 IFN2a、 IFN2b 復(fù)合干擾素 ： C-IFN(非人體自然產(chǎn)生的生物合成 IFN) 長效干擾素 ： PegIFN-2a、 (PegIFN-2b) - 聚乙二醇化技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)：保護(hù)以減少抗體、阻止 蛋白降解、降低給藥頻率、延長藥物半衰期 - 派羅欣 (40KD)： 有限分布，固定單一劑量給藥 佩樂能 (12KD)： 廣泛分布，需按體重調(diào)節(jié)劑量 介紹：用于慢性乙型肝炎治療的干擾素 45 干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 - 治療前應(yīng)檢查：生化學(xué)指標(biāo)，包括 ALT、 AST、 膽紅素、白蛋白及腎功能；血常規(guī)、甲狀腺功 能、血糖及尿常規(guī)；病毒學(xué)標(biāo)志，包括 HBsAg、 HBeAg、 抗 -HBe和 HBV DNA的基線狀態(tài)或者水平； 對中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測血壓； 排除自身免疫性疾病 ； 尿人絨毛膜促性腺激 素 (HCG)檢測以排除妊娠 十二、干擾素治療 46 干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 - 治療過程中應(yīng)檢查：開始治療后的第一個月應(yīng) 每 1-2周檢查 1 次血常規(guī)，以后每月檢查 1 次直至 治療結(jié)束；生化學(xué)指標(biāo)，包括 ALT、 AST等，治 療開始后每月 1次，連續(xù) 3次，以后隨病情改善可 每 3 個月 1 次；病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每 3 個 月檢測 1次 HBsAg、 HBeAg、 抗 -HBe和 HBV DNA； 其他，每 3個月檢測 1次甲狀腺功能、血糖和尿常 規(guī)等指標(biāo) ； 應(yīng)定期評估精神狀態(tài) 十二、干擾素治療 47 干擾素的不良反應(yīng)及其處理 - 流感樣癥候群：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、 肌肉酸痛 等 - 一過性骨髓抑制：外周血中白細(xì)胞和血小板減少 如 NEU絕對計數(shù) 0.75 109/L， PLT 30 109/L， 應(yīng)停藥 - 精神異常：表現(xiàn)抑郁、妄想癥、重度焦慮等癥狀 - 干擾素可以誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病 - 其他少見不良反應(yīng)：腎臟損害、心血管并發(fā)癥等 十二、干擾素治療 48 干擾素治療的禁忌證 - 絕對禁忌證：妊娠、精神病史、未控制的癲癇、 未戒斷的酗酒 / 吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性 疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療 前 NEU計數(shù) 1.0 109/L和 PLT計數(shù) 50 109/L - 相對禁忌證：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、 既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血 壓、 TBIL 51mol/L特別是以間接膽紅素為主者 十二、干擾素治療 49 拉米夫定 (lamivudine) - 隨用藥時間延長患者發(fā)生病毒耐藥變異比例增高 阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil) - 在較大劑量時有一定腎毒性，主要為血清肌酐升 高和血磷下降；每日 10mg影響較小，應(yīng)定期監(jiān)測 恩替卡韋 (entecavir) 博路定 - 研究表明對初治患者治療 1年時的耐藥發(fā)生率為 0 十三、核苷 (酸 )類似物治療 50 應(yīng)用核 苷 (酸 )類似 物治療時的監(jiān)測和隨訪 - 治療前： ALT、 AST、 BIL、 ALB等； HBeAg、 抗 -HBe和 HBV DNA基線狀態(tài)或水平；根據(jù)病情 需要，檢測血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等 - 治療中：生化學(xué)指標(biāo)治療開始后每月一次連續(xù) 3次，以后隨病情改善可每 3個月一次；病毒學(xué) 指標(biāo)治療開始后每 3個月檢測一次 HBsAg、 HBeAg、 抗 -HBe 和 HBV DNA；根據(jù)病情需要，檢測血常 規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等 十三、核苷 (酸 )類似物治療 51 應(yīng)用核 苷 (酸 )類似 物治療時的監(jiān)測和隨訪 - 無論治療前 HBeAg陽性或陰性患者，于治療 1年時 仍可檢測到 HBV DNA， 或 HBV DNA下降 2log10者， 應(yīng)改用其他抗病毒藥治療 (可先重疊用藥 1-3月 ) - 但對肝硬化或肝功能失代償患者， 不可輕易停藥 十三、核苷 (酸 )類似物治療 52 免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療重要手段之一，但目前缺乏乙肝特異性免疫治療方法 胸腺肽 1可增強(qiáng)非特異性免疫功能，不良反應(yīng)小，使用安全。對于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷 (酸 )類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽 11.6mg，每周 2次，皮下注射，療程 6個月 十四、免疫調(diào)節(jié)治療 53 我國臨床研究表明，苦參素 (氧化苦參堿 )具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗 HBV作用。但其抗 HBV確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格多中心隨機(jī)對照臨床試驗加以驗證 中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國的應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)、對照研究，其抗病毒療效尚需進(jìn)一步驗證 十五、 其他抗病毒藥物及中藥治療 54 病位認(rèn)識 ：在肝，傷于脾腎，兼及心肺 病邪特點(diǎn) ：毒、濕、熱、瘀 辯證分型 ：正虛邪留 、 肝膽濕熱 、 肝郁脾虛 、肝腎陰虛、肝血瘀阻 治療原則 ：祛濕解毒、疏肝理氣、健脾益腎 常用方劑 ：小柴胡湯、茵陳蒿湯、強(qiáng)肝湯 介紹：中醫(yī)對慢性病毒性肝炎治療的認(rèn)識 55 不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療 HBeAg 陽性或陰性慢性乙型肝炎；序貫治療效果需研究 不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變慢性乙型肝炎患者 已有研究報道，拉米夫定和胸腺肽 1的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率，但尚需進(jìn)一步證實 干擾素或拉米夫定與其他藥物 (包括中草藥 )聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效需進(jìn)一步證實 十六、 關(guān)于聯(lián)合治療 56 慢性 HBV攜帶者和非活動性 HBsAg攜帶者 - 慢性 HBV 攜帶者：如肝組織學(xué) Knodell HAI4 或 G2炎癥壞死者，需進(jìn)行抗病毒治療；如肝炎病 變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不治療 - 非活動性 HBsAg攜帶者：一般不需治療 - 攜帶者應(yīng)每 3-6 個月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎 蛋白和影像學(xué)檢查 ， 一旦出現(xiàn) ALT 2 ULN且同時 HBV DNA陽性，可用 IFN或核苷 (酸 )類似物治療 十七、抗病毒治療的推薦意見 57 HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 對于 HBV DNA 1 105拷貝 /ml， ALT2 ULN者， 或 ALT 2 ULN但肝組織學(xué)顯示 Knodell HAI4 ， 或 G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療?？蛇x用 IFN(應(yīng) ALT 10 ULN)或核苷 (酸 )類似物治療 - 對 HBV DNA陽性但低于 1 105拷貝 /ml者，經(jīng)監(jiān)測 病情 3 個月， HBV DNA仍未轉(zhuǎn)陰且 ALT異常，則應(yīng) 抗病毒治療 十七、抗病毒治療的推薦意見 58 HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 普通 IFN： 5MU， 每周 3次或隔日 1次，皮下或肌 肉內(nèi)注射，一般療程為 6個月。如有應(yīng)答，為提 高療效亦可延長療程至 1年或更長，應(yīng)注意劑量 及療程的個體化；如治療 6個月無應(yīng)答者，可改 用其他抗病毒藥物 - PegIFN-2a： 180g， 每周 1次 ， 皮下注射 ， 療程 1年 。 劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定 十七、抗病毒治療的推薦意見 59 HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 拉米夫定： 100mg， 每日 1次口服。治療 1年時如 HBV DNA檢測不到 (PCR法 )或低于檢測下限， ALT 復(fù)常， HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗 -HBe者，建議繼續(xù) 用藥，直至 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測 2次 (每次 至少間隔 6個月 )仍保持不變者可以停藥 - 阿德福韋酯 ： 10mg， 每日 1次口服 。 療程參照 LAM - 恩替卡韋 ： 0.5mg， 每日 1次口服。療程參照 LAM 十七、抗病毒治療的推薦意見 60 HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 - 對于 HBV DNA 1 104拷貝 /ml， ALT2 ULN者， 或 ALT 2 ULN但肝組織學(xué)顯示 Knodell HAI4 ， 或 G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。治療至 檢測不出 HBV DNA(PCR法 )， ALT復(fù)常 。 此類患者復(fù) 發(fā)率高，療程宜長，至少為 1年 - 對達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持 續(xù) HBV DNA陽性且 ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療 十七、抗病毒治療的推薦意見 61 HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 - 普通 IFN： 5 MU， 每周 3次或隔日 1次，皮下或肌 肉內(nèi)注射，療程至少 1年 - PegIFN-2a： 180g， 每周 1次 ， 皮下注射 ， 療程 至少 1年 - 阿德福韋酯 ： 10mg， 每日 1次口服 。 療程至少 1年 - 拉米夫定： 100mg， 每日 1次口服。療程至少 1年 - 恩替卡韋 ： 0.5mg(對拉米夫定耐藥患者為 1mg)， 每日 1次口服。療程可參照阿德福韋酯 十七、抗病毒治療的推薦意見 62 代償期乙型肝炎肝硬化患者 - HBeAg陽性者治療指征為 HBV DNA 105 拷貝 /ml， HBeAg陰性者為 HBV DNA 104 拷貝 /ml， ALT 正常 或升高。目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和 HCC - 拉米夫定： 100mg， 每日 1次口服。無固定療程 - 阿德福韋酯 ： 10mg， 每日 1次口服 。 無固定療程 - 干擾素：因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可 能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要宜從小劑量開始 十七、抗病毒治療的推薦意見 63 失代償期乙型肝炎肝硬化患者 - 治療指征為 HBV DNA陽性， ALT正常或升高。治療 目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩 或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病 進(jìn)展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局 - 干擾素治療肝硬化可導(dǎo)致肝衰竭，因此屬禁忌證 - 對于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化 患者，在其知情同意基礎(chǔ)上可給予拉米夫定治療 十七、抗病毒治療的推薦意見 64 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者 - 對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑 ( 特別 是腎上腺糖皮質(zhì)激素 )治療的 HBsAg陽性者，即使 HBV DNA陰性和 ALT正常也應(yīng)在治療前 1 周開始服 用拉米夫定 ， 每日 100mg， 化療和免疫抑制劑治療 停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時間 - 對拉米夫定耐藥者，可改用 其他已批準(zhǔn)的能治療 耐藥變異的核苷 (酸 )類似物 。 核苷 (酸 )類似物停 用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意！ 十七、抗病毒治療的推薦意見 65 肝移植患者 - 應(yīng)于肝移植術(shù)前 1-3個月開始服用拉米夫定，每 日 100mg口服，術(shù)中無肝期加用 HBIG， 術(shù)后長期 使用拉米夫定和小劑量 HBIG(第 1 周每日 800IU， 以后每周 800IU)， 并根據(jù)抗 -HBs水平調(diào)整 HBIG劑 量和用藥間隔 ， 但理想的療程有待進(jìn)一步確定 - 對于發(fā)生拉米夫定耐藥者 , 可選用 其他已批準(zhǔn)的 能治療耐藥變異的核苷 (酸 )類似物 十七、抗病毒治療的推薦意見 66 其他特殊情況的處理 - 普通 IFN治療無應(yīng)答患者 ： 經(jīng)過規(guī)范的普通 IFN 治療無應(yīng)答患者，再次應(yīng)用普通 IFN治療的療效 很低。可試用 PegIFN-2a或核苷 (酸 )類似物治療 - 強(qiáng)化治療：指在治療初始階段每日應(yīng)用普通 IFN 連續(xù) 2-3周后改為隔日或每周 3次的治療。目前對 此療法意見不一，因此不予推薦 十七、抗病毒治療的推薦意見 67 其他特殊情況的處理 - 應(yīng)用核苷 (酸 )類似物發(fā)生耐藥突變后的治療 ： 拉 米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變出現(xiàn)反彈，建議 加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸 )類 似物并重疊 1-3個月，或根據(jù) HBV DNA檢測陰性后 撤換拉米夫定 ； 也可使用 IFN(建議重疊 1-3個月 ) - 停用核苷 (酸 )類似物后復(fù)發(fā)者的治療：如停藥前 無拉米夫定耐藥可再用拉米夫定治療，或其他核 苷 (酸 )類似物治療 。 如無禁忌證亦可用 IFN治療 十七、抗病毒治療的推薦意見 68 兒童患者 - 12歲以上慢性乙型肝炎患兒 ， 其普通 IFN治療的 適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為 3-6 MU/m2， 最大劑量不超過 10MU/m2 - 在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的 劑量和療程用拉米夫定治療 十七、抗病毒治療的推薦意見 69 肝臟炎癥壞死及其所致肝纖維化是疾病進(jìn)展主要病理學(xué)基礎(chǔ)，如有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化發(fā)展 甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是 ALT 水平 十八、 抗炎保肝治療 70 抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于 ALT 明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎和保肝藥物 不宜同時應(yīng)用多種抗炎保肝藥物， 以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互 作用引起不良效應(yīng) 十八、 抗炎保肝治療 71 抗乙型肝炎病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ) 根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論和臨床經(jīng)