達比加群臨床用藥建議2014

達比加群酯用于非瓣膜病心房顫動患者卒中預防的臨床應用建議RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨床應用常見問題的處理小結(jié) 內(nèi)源性凝血內(nèi)源性凝血 途徑途徑 外源性凝血途徑外源性凝血途徑VIIa 組織因子組織因子XaIXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白原 纖維蛋白纖維蛋白XIa利伐沙班阿哌沙班Edoxaban達比加群 酯 ：全新 的 直接凝血酶抑制劑達比加群達比加群酯為 全新的直接凝血酶抑制劑（ DTI） ,以濃度依賴的方式 特異性阻斷凝血酶 (游離型或血栓結(jié)合型 )而發(fā)揮強效抗血栓 作用這是繼華法林之后 50年來上市的首個新型口服抗凝血藥物 ，具有里程碑意義達比加群酯口服給藥后，迅速在胃和小腸被吸收，并通過 非特異性酶的 蛋白水解作用變成活性產(chǎn)物 達比加群 而發(fā)揮藥理作用達比加群酯 藥物 特點 線性藥代動力學，藥效可預測 口服 2小時內(nèi)起效，不依賴 P450 藥物濃度和抗凝效果密切相關(guān) 藥物間相互作用 少 無藥物食物相互作用 無需進行常規(guī)抗凝監(jiān)測PD = 藥效學 ; PK = 藥代動力學 ; VTE =靜脈血栓栓塞RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨床應用常見問題的處理小結(jié)*存在嚴重心瓣膜疾病，篩查前 14天內(nèi)曾發(fā)生卒中或 6個月內(nèi)發(fā)生嚴重卒中，出血風險升高的疾病，肌酐清除率 200 ng/ml 谷濃度 *高于正常上限 3倍谷濃度 *高于正常上限 2倍*谷濃度： 在臨近服用下次藥物前測定的濃度INR不適合于監(jiān)測達比加群酯的抗凝活性14停用華法林，待 INR2.0，即起始達比加群酯二者合用，待 INR達到目標范圍停達比加群酯，但應用 VKA的最初一月應多次監(jiān)測 INRVKAs 達比加群達比加群 VKAs達比加群酯末次給藥 12小時后開始 下一次治療時間前 2小時內(nèi)服用達比加群酯 （持續(xù)靜脈肝素） 停藥時服用達比加群酯達比加群 腸外抗凝腸外抗凝 達比加群與其他抗凝藥物的替換使用達比加群酯患者的隨訪專業(yè)醫(yī)護人員應定期對服用達比加群酯的患者進行隨訪，包括 用藥依從性 密切觀察和注意提示全身性、腦部和肺部栓塞的任何征象 任何不良事件尤其是出血事件 合并用藥情況，包括處方藥和非處方藥 定期復查血紅蛋白、肝功能和腎功能RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨床應用常見問題的處理小結(jié) 老年和腎功能不全患者的用藥建議高齡是房顫患者出血的高危因素；腎功能不全導致藥物清除緩慢，引發(fā)出血風險。因此老年和腎功能不全的患者使用抗凝治療均應謹慎。老年和腎功能不全患者達比加群酯的劑量建議患者群 建議劑量年 齡 75歲 110mg bid中度 腎 功能不全（ CrCl 30-50 ml/min）110mg bid重度 腎 功能不全（ CrCl 50 30 50 4天前 2-3天前（ 48小 時）RE-LY研究：圍手術(shù)期達比加群 150 mg 或 110 mg 與華法林的出血事件無差異CI = confidence interval; D110 = dabigatran 110 mg twice daily; D150 = dabigatran 150 mg twice daily; RBC = red blood cell; RR = relative riskHealey JS et al. Circulation 2011;124:A12041% patients D110 vs. warfarin D150 vs. warfarinD110n=1487D150n=1546Warfarinn=1558RR (95% CI)P valueRR (95% CI)P value大出血 3.8 5.1 4.6 0.83(0.591.17)0.28 1.09(0.801.49)0.58致命性出血 0.2 0.1 0.1 1.57(0.269.39)0.62 1.01 (0.147.15)0.99再次手 術(shù) 0.6 1.4 1.0 0.59(0.261.33)0.20 1.39(0.732.63)0.32輸 血 3.3 3.5 4.0 0.81(0.561.18)0.27 0.86(0.601.23)0.42小出血 8.1 9.0 7.8 1.03 (0.811.31)0.81 1.15(0.911.45)0.24 在房顫復律治療中的用藥建議達比加群酯可作為華法林的替代抗凝藥物。在復律前至少 3周和之后 4周使用。根據(jù)患者的卒中 /出血風險，選擇 150 mg或 110 mg。RE-LY研究：心臟復律亞組卒中或全身性栓塞BID = twice daily; CI = confidence interval; RR = relative riskNagarakanti R et al. Circulation 2011;123:1316Events/number: 5/647 2/672 4/664Dabigatran110 mg BIDDabigatran150 mg BID卒中/全身性栓塞(%)Warfarin00.30.60.91.21.51.80.770.300.60RR 0.49 (95% CI 0.092.69)RR 1.28 (95% CI 0.354.76)P=0.71P=0.40 在合并急性冠脈綜合征中的用藥建議當房顫患者合并急性冠脈綜合征或接受 PCI術(shù)后，常需三聯(lián)抗栓治療。此時需遵循以下原則： 房顫患者需 PCI治療時，應盡可能選擇金屬裸支架，以 減少對三聯(lián)抗血栓 的需求 房顫合并 ACS或擇期 PCI術(shù)后應進行一定時間的三聯(lián)抗栓治療 三聯(lián)抗栓治療時，達比加群劑量應為 110 mg bid置入 BMS支架后 4周或置入 DES后 3-6個月內(nèi)，可使用雙聯(lián)抗血小板治療加用達比加群；此后可停用一種抗血小板藥物直至滿 1年1年后可停用抗血小板藥物單用達比加群治療，血栓栓塞高危患者也可合用一種抗血小板藥物 三聯(lián)抗栓治療時?？陕?lián)用質(zhì)子泵抑制劑或 H2受體拮抗劑，以減少消化道不適或出血 出現(xiàn)急性缺血性卒中時的應用建議1. 服用抗凝藥后出現(xiàn)急性卒中，不推薦溶栓治療2. 如考慮溶栓，需綜合評估獲益 /出血（風險加大）3. 如果 dTT、 ECT或 aPTT不超過正常上限，可考慮溶栓治療-RE-LY研究中，未入選 14天內(nèi)的急性卒中或 6個月內(nèi)的嚴重致殘性卒中患者 ，在此類患者中缺乏研究數(shù)據(jù)的支持。 房顫射頻消融圍手術(shù)期的應用建議達比加群酯可作為導管消融圍手術(shù)期的備選抗凝藥物術(shù)前術(shù) 中術(shù) 后1224小時停用達比加群酯（術(shù)前停服 1-2次）根據(jù) ACT值給予肝素拔鞘管后 次日早晨恢復使用，部分高?；颊弋斖?恢復消融后應使用達比加群酯至少 2個月達比加群酯在射頻消融圍術(shù)期的抗凝應用對 14項射頻消融圍手術(shù)期的對照試驗的薈萃分析結(jié)果，共包括 4782例陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者，其中 1823例接受達比加群治療， 2959例接受華法林治療。Providencia R, et al. Heart. 2013 Jul 22. Epub ahead of print卒中或血栓栓塞大出血0.01 0.1 1 10 1000.260.86P 值達比加群酯更優(yōu)達比加群酯（ n=1823）華法林（ n=2959)0.55% 0.17%1.48% 1.35%華法林更優(yōu)RE-LY研究達比加群酯概述達比加群酯的臨床應用特殊人群的臨床應用常見問題的處理小結(jié) 達比加群酯遺漏服藥的處理如果距下次用藥不足 6小時，直接服用下一次劑量。不必為補漏服劑量而服用雙倍劑量。D150 D150D150上次服藥時間下次服藥時間補服漏服6小時使用達比加群酯過量及出血時的應對30服達比加群酯時出血輕 微出血 中度 出血 危及生命的 出血 延遲或者暫時停藥 重新評估合并用藥 對癥治療 物理壓迫止血 外科治療 補液和血管活性藥物 血液制品輸注 口服活性炭（距離服用達比加群 2小時內(nèi)） 血液透析 考慮 rFa 或 PCC 活性炭濾過PCC = 凝血酶原復合體濃縮物 (非激活或激活 ); rFVIIa = 重組活化 VII因子 消化道不良反應的處理研究發(fā)現(xiàn)達比加群酯治療組消化不良事件高于華法林組（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不適和消化不良）消化不良癥狀通常為 暫時性 ，且 程度較輕 。預防：藥物以整杯水服下、與食物同時服用、治療基礎(chǔ)消化道疾病等。臨床可對癥處理，例如用質(zhì)子泵或 H2受體拮抗劑治療。藥物相互作用32 達比加群不通過細胞色素 P450代謝，而且對人細胞色素 P450酶無體外作用 ；作為外流轉(zhuǎn)體 P-gp的底物， 聯(lián)用 強效 P-gp抑制劑、誘導劑時會出現(xiàn)相互作用顯著增加達比加群血藥濃度強效 P糖蛋白抑制劑如 全身性酮康唑，決奈達隆預期類似作用： 依曲康唑、他克莫司、環(huán)孢菌素血藥濃度增加 胺碘酮，奎尼丁，維拉帕米和克拉霉素血藥濃度下降 利福平、卡馬西平或苯妥英增加出血風險 非甾體消炎藥禁忌合用 需要注意 無顯著影響