【畢業(yè)學位論文】（Word原稿）基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究

蘭州大學碩士學位論文 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 1 第一章 叔胺 對稱 催化 串聯(lián)反應 研究進展 聯(lián)反應 有機合成這門科學發(fā)展到 二十一世紀 已進入一定的瓶頸期， 當前 能源 、 環(huán)境 、健康 已 成為人們關注的焦點，這 對合成化學提出了新要求?；诖?改造傳統(tǒng)的合成方法， 發(fā)展 原子經(jīng)濟型 、 環(huán)境友好的 合成 反應 顯得尤為 重 要 。 串聯(lián)反應主要是指在反應條件，反應試劑以及催化劑沒有變化的情 況下有兩個或多個化學鍵 以及 多個 立體 中心形成 的轉(zhuǎn)化， 且 在反應過程中每一步 后續(xù)的轉(zhuǎn)化都是建立在前一步形成的化學鍵或者官能團的基礎之上。 與傳統(tǒng)的合成方法相比 ， 串聯(lián)反應 最主要的特點就是高效 、 環(huán)保。 尤其 是有機小分子催化的串聯(lián)反應，其反應條件溫和、操作簡單，符合原子經(jīng)濟與環(huán)境友好的要求，而且易于實現(xiàn)手性調(diào)控。因此，有機小分子催化的串聯(lián)反應近年來受到學術界廣泛關注，并取得長足發(fā)展。 胺 對稱 催化 串聯(lián)反應 研究進展 近十年來，不對稱有機小分子催化已成為有機化學領域最為引人注目的研究方向之一。目前在不對稱催化領域，有機小分子催化已經(jīng)發(fā)展成為與金屬催化、酶催化具有同等地位的研究熱點。伴隨著有機小分子催化研究的逐漸完善 與深入，基于有機小分子催化的串聯(lián)反應研究也取得了突破性成果。這類 反應同時具備小分子催化與 串連反應 的 優(yōu)點，能夠以廉價易得的原料，通過簡單的操作、在溫和的反應條件下，高產(chǎn)率高選擇性地實現(xiàn)多手性復雜化合物的構筑。同樣利用這些反應可合成許多結構新穎，且具有潛在生物活性的新化合物。在小分子催化串連反應的諸多催化模式中，叔胺 文將對該方向發(fā)展進行綜述。 2007 年，王衛(wèi)教授研究小組報道了在奎寧衍生的硫脲 1化下，鄰巰基苯甲醛 1不飽和酰亞胺 1間的 聯(lián)反應 2。該反應催化劑用量僅為 1 ，在 1,27%的產(chǎn)率、 99%的 對映選擇性，大于 20:1 的非對映選擇性 獲得具有三個手性中心的目標產(chǎn)物 1 在該串聯(lián)反應中， 硫脲催化劑 通過 其結構中的 三級胺與巰基發(fā)生酸堿作用 從而 活化巰基，而另一個底物中的不飽和酰亞胺基團則是通過與催化劑蘭州大學碩士學位論文 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 2 中的硫脲 基團 的 氫鍵 作用 來實現(xiàn)活化 ， 這也是立體控制的關鍵所在。 該反應的普適性較強，反應底物范圍較為寬泛。 后王衛(wèi)小組又報道了奎寧 硫脲催化下硝基烯 1鄰巰基肉桂酸酯 1聯(lián)反應 3。 以甲苯為溶劑，在 2 的催化劑量的促進下 ( 高選擇性的得到含三個手性中心的 苯并六元硫代雜環(huán) 。 由于硫親核試劑與硝基烯烴的高活性 ， 同類催化劑催化的 應 往往 難 以 獲得高的選擇性。 但是本 反應最終 卻 以優(yōu)異的立體選擇性 得 到目標產(chǎn)物。 作者猜測 這個反應過程并不是簡單的 聯(lián)，可能存在其他的一些過程。經(jīng)過驗 證 發(fā)現(xiàn) 在該串聯(lián)反應中， 存在一定的動態(tài)動力學拆分的過 程 。 由于硝基強的吸電子能力，使得與其相連的亞甲基氫具有很強的酸性，所以在發(fā)生第一步后， 與催化劑構型匹配的中間體 會發(fā)生下一步轉(zhuǎn)換，而構型與催化 劑 不 匹 配 的 中 間 體 則 會 經(jīng) 歷 一 個 逆 程 ， 之 后 在 發(fā) 生聯(lián)反應 ,最終以 94%的產(chǎn)率， 95% 的對 映 選擇性，大于30:1 的非對 映 選擇性得到產(chǎn)物 1 010 年，龔流柱小組報道了基于鄰苯二胺骨架衍生的叔 胺硫脲催化劑 1 形式上的 4+2 環(huán)加成反應 。以 劑 1活性烯烴 1反應底 物 ， 在 10 的催化劑催化下，以 4 分子篩為添加劑，以二氯甲烷為溶劑，經(jīng)歷 應歷程 4，最終以優(yōu)異的收率，高立體選擇性地得到螺環(huán)蘭州大學碩士學位論文 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 3 吲哚酮結構 ( 010年，肖文精研究小組報道了基于手性鄰苯二胺與環(huán)己二胺 骨架 衍生的多氫鍵雙功能催化劑 1該催化 劑作用下硫醇 1硝基烯烴 1間可以發(fā)生 聯(lián)反應 5。以二氯甲烷為溶劑，在室溫條件下以高達 92 % 的產(chǎn)率 , 96 % 對映選擇性和大于 19:1的非對映選擇性，得到含 有 連續(xù)三個手性中心的 目標 化合物 1反應催化劑用量小 (3 )，反應條件溫和 ， 反應的底物范圍寬 泛。 文精小組于 2010 年報道了 雙功能叔胺 - 硫脲 催化 劑 1化 的應 。在 10 催化劑的促進下， 以 1 1反應 底物， 室溫反應 2h， 最終以高達 96% 的產(chǎn)率， 大于 99% 的對 映 選擇性，95:5 的非對 映 選擇性 獲得具有三個立體手性中心的 結構 1 值得注意的是， 一般來講極性質(zhì)子性溶劑不利于氫鍵介入的催化反應 ，但是在該反應中，使用異丙醇作為 反應 溶劑反而可以獲得最優(yōu)的結果 6。 蘭州大學碩士學位論文 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 4 組 于 2010 年 報道了 奎寧硫脲 1化的 聯(lián)反應 ，以 1,3溴代硝基烯 1反應底物，以三氯甲烷為溶劑 ，堿 為添加劑， 最終獲得 含兩個手性中心 的 二氫呋喃 結構 1反應中 通過硫脲基團以及三級胺部分活化底物并控制立體選擇性 。二氫呋喃作為重要的合成砌塊，以及生物活性分子的主要骨架，其不對稱合成一直以來 都是 合成研 究的熱點， 這一串聯(lián)反應為 二 氫呋喃類化合物的獲得提供了 便利 7。 010年袁偉成小組報道了 含活性羥基的奎寧衍生物 催化的 四氫 吡喃螺環(huán)氧吲哚類化合物的合成 。 反應通過催化劑中的羥基結構與底物形成氫鍵控制反應的選擇性， 以保護的靛紅 1二腈 1酰丙酮化合物 1反應底物，添加 4分子篩 ， 在 二氯甲烷 中 經(jīng)歷 程 ，以最高達 97%的產(chǎn)率， 97%的對映選擇性獲得 四取代的手性產(chǎn)物 18。 蘭州大學碩士學位論文 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 5 011 年 究小組報道了有關于螺環(huán)氧吲哚類化合物的 不對稱合成。 反應中應用奎寧硫脲作為催化劑，催化溴代硝基甲烷 1靛紅衍生的活性烯烴 1生 聯(lián)反應 。以 為溶劑，在碳酸鈉的促進下，室溫反應 2即可以以高達 99%的產(chǎn)率， 19:1 的非對 映 選擇性，以及 98%的對 映 選擇性得到 環(huán)丙烷螺環(huán)氧吲哚的結構 1時 高 選擇性 地 構筑 三個手性中心，其中還包括一個手性季碳的結構。雙 功能 催化劑 奎寧硫脲的應用 可以實現(xiàn)協(xié)同 催化 ，硫脲基團通過氫鍵作用活化亞胺結構，溴代的硝基甲烷則可以通過三級胺的活化從而與合適的 體反應 (。 年王劍小組報道了 24H 色烷酮類 化合物 的合成，以手性硫脲 1化促進丙二腈 1 底物 1生 串聯(lián)反應 。以 二氯甲烷 為反應 溶劑， 在 碳酸鋰 的 促進 下 最終以 81的產(chǎn)率 , 74的對 映 選擇性 獲得目標產(chǎn)物 10。 蘭州大學碩士學位論文 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 6 環(huán)氧吲哚結構作為一類廣泛存在于天然產(chǎn)物活性分子中的結構骨架，在合成上一直是化學家們研究的熱點 。 2011 年 ， 組報道了 有機小分子 催化的 聯(lián)反應 14， 他們以 基于軸手性的萘胺的手性骨架 以及 金雞納生物堿 衍生的多氫鍵雙功能 催化劑 1催化劑，以二氯甲烷為溶劑，在室溫條件下催化三 位取代的吲哚酮衍生物 1另一分子吲哚酮衍生的 生 聯(lián)反應，以優(yōu)異的結果 成功的構筑了 含三個手性 季碳中心的多取代螺環(huán)吲哚酮 類 化合物 1 產(chǎn)率 高達94 % ， 非對 映 選擇性 大于 99:1，對映選擇性則達到了 96 % 11。 論與展望 小分子催化的串聯(lián)反應能夠高效的實現(xiàn)復雜天然產(chǎn)物的構筑，與傳統(tǒng)的合成方法相比，有 機小分子催化的串聯(lián)反應不僅在催化劑的使用上有所突破，反應歷程上也彌補了傳統(tǒng)反應的不足。因此在過去的幾年中這一反應取得了許多的突破性進展。 本章 對進幾年的 叔胺 化的串聯(lián)反應 研究進行了綜述。 隨著 不對稱催化及串聯(lián)反應的不斷發(fā)展， 有機小分子催化的串聯(lián)反應將會在人們模仿自然界合成的道路上發(fā)揮重要的作用。從而提高人 們 獲取手性物質(zhì)的能力。 蘭州大學碩士學位論文 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 7 參考文獻 1 of a) D., C., M. R. M. 2007, 46, 1570b) X., W. by 2008, 6, 2037c) A., X., M., R. 2009, 13, 1432. d) C., M., D. as a in 2010, 2, 167e) A., R. 2011, 111, 47032 L., J., H., H., W., W. by J. 2007, 129, 10363 J., H., H., W., A 2008, 47, 41774 X. , Q. Y., . Q. . W. a of a 2010, 49, 83795 Q., 4 + 2 of in 2010, 12, 10086 J., F., 2011, 13, 808811 7 M., A., U. 2010, 12, 56808 G., J. 2011, 17, 28422845. 9 a 2010, 12, 31323135. 10 Q., K., J. of a 2J. 2011, 17, 778111 B., N. R., C. F. of in a a 2011, 3, 473蘭州大學碩士學位論文 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 8 第二章 方酸酰胺 不對稱 催化 合成 二氫吡喃 類化合物 究背景 1,2不對稱 合成 中的應用。 發(fā)展高效、簡潔的 方法， 合成結構復雜天然產(chǎn)物分子或者高度官能團化的 分子， 已成為化學界目前來說比較熱門的一個研究方向 。但對于目前的合成手段來說 這 仍是一項很大的挑戰(zhàn)。 所以發(fā)展新的具有多種反應性質(zhì)的分子逐漸成為化學家追求 的 目標。 與 1,3 二羰基化合物在合成上的應用相比，盡管 1,2是將其作為親核體 應用 的研究報道 還是 相對較少。 自 1835 年首次由 組合成 以來，由于其相對較多的反應活性中心，使得 1, 2基 類化合物在有機合成中的應用越來越廣泛 。 但是 1,2 這類化合物酮羰基的親電性會由于其鄰位羰基的存在而 大大 提高 3，這就導致此類化合物在反應過程中無可避免的發(fā)生分子自身的聚合 4。 所以發(fā)展合適 于此類化合物的活化模式 就顯得十分必要。 2004 年 組 最早 報道了 有關于 脯氨酸四唑 促進的丙酮酸乙酯和三氯乙醛 的 不對稱 交叉 應 5,6。 這也是最先利用 1, 2行合成 的例子。 2010 年 人報道 了環(huán)己二胺衍生的硫脲催化的 1, 2 2硝基烯 2 應 ， 以 優(yōu)異 產(chǎn)率 和 選擇性得到合成價值很高的 反式加成產(chǎn)物 2經(jīng)過研究表明催化劑的 段在反應 的選擇性控制 中發(fā)揮了關鍵性的作用。 1,2 性也具有親電性， 利用二羰基化合物的這一特點， 該小組發(fā)展了 一個假 的 三組分反應， 反應中 一分子的二羰基化合物 與兩分子的硝基烯 相繼發(fā)生 應， 以 61%的 產(chǎn)率， 98%的對 映選擇性以及 20:1 的非對 映 選擇性 得 到 含有六個手性中心的 的環(huán)己烷 類衍生物2a。 蘭州大學碩士學位論文 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 9 面提到 1, 2有雙親 性 （親核性，親電性 ） ， 其實 2005 年探索過 1, 2季酮酸類化合物 合成 中的應用 8a。 另一個合成 異季酮酸類化合物 的方法是由 組報道的， 以苯并咪唑脯氨酸的衍生物 2 為催化劑，催化 醛 2生羥醛化 聯(lián) 反應 (b，最終 以 44的產(chǎn)率， 76對應選擇性得到化合物 2 , 2其他的 1, 2酸酯，酮胺酯）相比由于 1, 2 反應性，所以更容易應用于進一步轉(zhuǎn)化。 組于 2009 年首次報道了 1, 2。在該報道中 組應用脯氨醇硅醚催化劑 2過烯胺 /亞胺活化模式，催化 1, 2 , 應，高產(chǎn)率高對 映 選擇性的得到雙環(huán)產(chǎn)物 2后通過簡單的轉(zhuǎn)化在選擇性不降低的情況下獲得三取代的七元環(huán)產(chǎn)物 2。 蘭州大學碩士學位論文 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 10 后 不久， 組和 趙剛 小組 差不多同時 分別 獨立 報道了 與上述相似的 串聯(lián)反應。 應用 雙功能催化 劑催化 硝 基烯 與 1, 2生聯(lián) 反應 10， 這一對應選擇性的串聯(lián) 反應 同樣可以得到相同的 雙環(huán)產(chǎn)物 ， 盡管產(chǎn)物的非對應選擇性在一定程度有所降低 。 成具有 兩個 相鄰 手性季碳 中心的 雙環(huán)產(chǎn)物。 組 以 茚 為 骨架 衍生得 叔胺 以其 催化 二酮 2具有雙親電性的 , 生 聯(lián) 反應 ， 以 較為優(yōu)異 的產(chǎn)率和選擇性 得到了 在合成上具有很高應用價值的 二氫 吡喃類衍 生物 211。 了上述的有關于 1,2構筑上的應用，在 的構筑上 1,2組 于 2012 年 首次以酮酯 2 為親核試劑 ，使用手性胍 2為 催化劑 ， 成功的 構筑了 ，實現(xiàn)了底物 并以較為優(yōu)異的結果 得到目標產(chǎn)物 22。 蘭州大學碩士學位論文 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 11 了能更直接的對手性丁內(nèi)酰胺或者是 與其 相關的含氮五元雜環(huán)進行官能團化，我們小組決定探索 一全新的 1, 2且具有丁內(nèi)酰胺類五元雜環(huán)的合成價值。從合成 角度 而言 ， 這類化合物不僅具有親核性 ， 而且具有很好的親電性 ，為實現(xiàn)進一步轉(zhuǎn)化奠定了基礎 。 2012 年我們小組報道 了 脯胺醇硅醚 2化的 肉桂醛2 聯(lián)反應。 待肉桂醛反應完全一鍋中加入色胺 2高產(chǎn)率 ，高對應選擇性的得到 化合物 2這一反應過程 就是利用了 1, 2 二羰基化合物的雙親性 進而 達到合成目的 13。 過去很長的一段時間里，化學工作者在 1, 3應用上做了廣泛的研究， 而 1, 2無人問津，只是在出現(xiàn)較難的轉(zhuǎn)化時才會 考慮到 其高活性的羰基 。 近期的研究報道充分證明了 1, 2。 以這類雙親物質(zhì) 作為反應物，以合 適的活化模式催化反應 ， 可以 快速構筑 光學活性的五、六、七元環(huán) 結構 。 就目前來說，合成工作者主要集中于 化合物作為 親核體 的研究， 研究層次還比較淺 ， 在接下來的時間里會有更多更新的這方面開創(chuàng)性的 工作 出現(xiàn)。 果與討論 本章主要對 1,2 有機 合成領域 的應用做了較系統(tǒng)的 綜述 。 雖蘭州大學碩士學位論文 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 12 然 1, 2但是相對于 1, 31, 2目前來說相關方面的研究還是較少（局限于 1, 2， 酮酰胺類底物）。 1, 2僅具有親電性，也具有很好親核性 ，這一特點使 得 1, 2化結束的 后續(xù)反應中得以進一步轉(zhuǎn)化 ， 從 而 成為更為有用的合成中間體 ， 增加了反應產(chǎn)物的復雜性以及多樣性。過去的研究主要集中于利用 這類化合物的 活性羰基進行合成上的轉(zhuǎn)化，而 近幾年的研究 則將注意力 更多的 集中于 這類化合物的親核特性 。 受叔胺 化劑通過氫鍵 活化不飽和酮 酯 方面工作的啟發(fā)，我們設想，在堿的作用下， 1, 2生酮式到 烯醇式的 轉(zhuǎn)化，形成 碳 負離子，而不飽和酮 酯 底物則可以使用氫鍵作用進行活化 。所以我們使用 雙功能叔胺 催化反應底物 發(fā)生 聯(lián) 反應，不對稱 的 合成 二氫吡喃類 化合物 ( 這類化合物作為轉(zhuǎn)化中間體在合成化學、農(nóng)藥化學以及材料化學等方面都占據(jù)著重要的位置 。 反應設計 應條件 優(yōu)化 叔胺 催化劑能夠通過氫鍵 作用有效的 活化不飽和酮酯 ，基于該策略的不飽和酮 酯 參與的不對稱 成反應 ， 應有很多文獻報道。因此， 我們使用 不飽和酮酯 3a 和 1, 2 做為模型反應底物，來考察反應 的可行性 , 并對反應進行 優(yōu)化 ， 結果見 我們首先以 5 丙氨酸衍生的方酸酰胺 1a 為催化劑， 以 甲苯 為溶劑，室溫 攪拌 24 小時 ， 測不飽和酮酯反應完全，體系只產(chǎn)生一個新點，經(jīng) 鑒定 表明新點為目標化合物 4a， 產(chǎn)率 77 %， 對映選擇性 75 %?；诖宋覀冊O想可能是反應進行的過程中底物 2 的結構發(fā)生了變化，導致反應產(chǎn)率不是很高。所以接下來我們試圖通過催化劑的篩選提 高選擇性以及產(chǎn)率。 將監(jiān)測反應時間固定在 24 小時 之后 我們考察了環(huán)己二胺手性骨架 衍生 的方酸酰胺催化劑 1b，反應的產(chǎn)率和對映選擇性都有提高 ()。 通過調(diào)研文獻，金雞納堿衍生的方酸酰胺 類 催化劑 在 催化不飽和酮酯 成反應 中， 往往能獲得較好的選擇性 。 我們合成了奎寧定 方酸酰胺 1c，二聚 方 酸酰胺 1d，奎寧 方酸酰胺 1e 和辛克寧定 方酸酰胺 1f?？疾旖Y果表明 1c、 1d、 1e、 1 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 13 都 方 酸 酰 胺催化劑 功能 叔胺 化合成 化合物條件篩選 t(h) %) %) 1 a 4 77 75 2 b 4 85 c 4 70 d 4 29 92 5 e 4 78 96 6 f 4 37 94 7 1e 4 74 96 8 e 4 74 92 9 e 4 52 92 10 e 4 66 84 11 e 4 84 94 12 e 4 44 90 131 e 4 77 96 142 e 4 77 95 15 e 40 6 90 16 e 40 5 80 96 173 e 40 3 95 1 2:1 : 3a ; 2 4 3 1:1 蘭州大學碩士學位論文 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 14 可以催化該反應發(fā)生， 但是只有 催化劑 1e ()獲得了 優(yōu)異的結果。產(chǎn)率 78%，對應選擇性 96%。 在確定了最 優(yōu) 的催化劑 之 后，我們 繼續(xù) 考察反應 的 溶劑效應 ，希望能夠 通過溶劑 篩選來 進一步提高反應效率。 篩選 結果表明以非質(zhì)子 非極性的甲苯 (1)作溶劑可以 獲得最好 的選擇性 ，但是在 好 產(chǎn)率 ，而 且反應速率較快。 基于以上結論 反應產(chǎn)率還是不盡如人意 ，所以我們通過添加 4 分子塞以及調(diào)整反應物比例的方式來提高產(chǎn)率，但是均沒有達到預想的效果。 而且 在反應的過程中我們觀測到隨著反應時間的加長底物 2 會發(fā)生變化，由此我們設想這可能是影響產(chǎn)率的主要原因。 所以我們試圖 通過 提高 反應溫度來加快反應速率。 當我們使用 反應溶劑， 1e 為催化劑，溫度提高到 40 反應時間 大大 縮短 (5)。同樣的條件當使用甲苯為溶劑時反應產(chǎn)率 也有所提高，反應時間 縮短到只需要幾個小時 (6)。 基于此我們設想著 使用1:1) 為反應溶劑 來達到目地，果然當使用此 混合溶劑 為 反應 溶劑，1e 為催化 劑 ， 反應溫度為 40 件 下，只需 時 反應即可結束，并得到最優(yōu) 結果 ： 83% 的產(chǎn)率 , 95% 的對應選擇性 。 接下來 我們對 聯(lián)反應的底物范圍進行了考察，結果如 示： 芳環(huán)上取代基的電子效應和位置效應對反應選擇性沒什么明顯的影響：推電子取代基 (4和吸電子 (43取代基都能取得 較為滿意的 結果，但是推電子取代基的反應時間明顯變長；對于鄰位取代基無論是推電子 (2還是吸電子 (2取 代基的反應時間 也都 明顯加長。間位取代基 (33和對位取代基 (44對反應產(chǎn)率以及選擇性的影響則 不是很大。此外，大位阻的含萘取代基的不飽和酮酯 (0) 和含雜原子的底物如噻吩取代的不飽和酮酯 (1) 也能 取 得到不錯的結果 。當 1,2位 也能順利進行，并且得到預期的結果。 值得注意 的是，環(huán)狀的不飽和酮酯也能應用到這一反應中來 (8)。 蘭州大學碩士學位論文 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 15 應 底物 拓展 應底物范圍拓展 1 3 t(h) %)b %)c 1 n 3 95 2 n 6 94 3 4n H 1 74 94 4 4n H 1 93 5 3n H 1 79 93 6 4n H 0 92 7 3n H 2 94 8 2,4n H 1 93 9 2n H 3 82 92 10 1 75 94 11 n H 1 74 92 12 3 90 13 3n H 0 90 14 4n H 2 88 92 15 3,4n H 0 93 16 2n H 2 90 17 n 71 91 18 n H 12 60 90 a 0oC (0.3 3a (0.2 e (in 1.0 V:V=1:1). b c by 蘭州大學碩士學位論文 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 16 定 產(chǎn)物絕對構型 通過 產(chǎn)物 4k 的 單晶衍射 (我們 得出 含 硫 原子的產(chǎn)物 4k 的絕對構型為 5S, 7S。 4k 的 X 射線衍射晶體結構 論 二氫吡喃 化合物做為一類重要的合成砌塊， 在 藥物化學 ， 有機合成化學，農(nóng)藥化學 以 及材料化學 中 都 有廣泛的 應用 。我們 利用 方酸酰胺類 催化劑 的氫鍵活化模式，催化 , 2 簡單不飽和酮 酯類化合物的不對稱 聯(lián) 反應，高對映選擇性 的實現(xiàn)了 一系列含 手性二氫吡喃類 化合物 的不對稱合成 ， 為 這類化合物 及其類似物提供了一種 高效 、簡捷以及 綠色的合成方法 。反應產(chǎn)物中的 及半縮酮結構 都可 進一步發(fā)生多種化學 轉(zhuǎn)化 。 驗部分 器與試劑 所有新蒸使用的無水溶劑均嚴格按照標準方法進行除水、除氧處理，未經(jīng)說明其它溶劑與藥品均為從商業(yè)上獲得的分析純試劑； 反應均 使用薄層色譜分析(法 檢測 ， 顯色劑采用 5 % 硫酸的乙醇溶液、 5 % 磷鉬酸的乙醇溶液或堿性高錳酸鉀溶液 。反應產(chǎn)物 均 使用快速柱色譜 (分析方法 進行 分離純化，柱層析硅膠 (200300 目 ) 和 薄層層析硅膠 (均為 商業(yè)上獲得。柱層析洗脫劑體系中的 石油醚為 6090 光度用 41 型旋光儀測定，溫度 20 核磁共振 數(shù)據(jù)用 核磁共振儀測定(內(nèi)標 )；紅外光譜用 70 紅外光譜儀測定， 片蘭州大學碩士學位論文 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 17 法；高分辨質(zhì)譜 (用 I 型質(zhì)譜儀測定；質(zhì)譜用 譜儀 70 測定。對映體過量值用 定 (00 性柱，流動相：異丙醇與正己烷；流速： 1 物 合成 內(nèi)酰胺的合成 14 將 丙烯酸乙酯 (15.5 g, 加入到 無水乙醇 (100 中 ， 之后 加 入胺類物質(zhì) (室溫攪拌 2 天 。 將 金屬鈉 (4g, 切成塊 加入到無水乙醇 (100 中 ， 制備液， 量取 草酸二乙酯 (23.7 于 上述 反應 體系中，然后將 2d 前 預 制的乙醇溶液加入到 反應 體系中，回流 約 時， 減壓 蒸除 殘余乙醇 ， 并將殘余 物質(zhì) 傾倒 入 盛有 300 水 的燒杯 中， 使用 6N 的鹽酸酸化，冷卻 這一熱水體系 至 沉淀完全 析出 ， 過濾沉淀并 用乙醇重結晶得 產(chǎn)物 2。 取 上一步所得 產(chǎn)物 2 (2g) 于 250 圓底燒瓶中，加入 20%的鹽酸 (150 加熱 回流 3小時，冷卻 反應體 系 ， 過濾 掉 體系中的 固體雜質(zhì)， 加入 二氯甲烷 分層，水相用二氯甲烷 萃取 三 次 ， 合并萃取液，用無水 燥 ，真空 減壓濃縮 ，得 產(chǎn)物 。 ,合成 (一般步驟 ) (1)間位 和 對位取代不飽和酮酯的合成 溶解苯甲醛于 3 中，加入丙酮酸，體系置于 0 攪拌，緩慢滴加 4.8 g/ 10 溶液 , 滴加完畢，將體系升溫至 40 保持這一溫度反應 1 小時 , 之后將體系置于 0 拌過夜，真空抽濾，濾餅用冰乙醇洗滌 三 次，冰乙醚洗滌一次干燥 得 鉀鹽。 0 分批將 入到無水乙醇中，在分批將鉀鹽加入到體系中，加畢蘭州大學碩士學位論文 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 18 保持該溫度反應 30 分鐘 , 體系升至室溫繼續(xù)攪拌 2 小時 , 隨后升 溫至 60 應過夜。 減壓濃縮 除 去殘余溶劑。往體系中加入適量 二氯甲烷和水 分 層 , 有機相用水洗三次，無水 燥，減壓濃縮，直接快速柱層析 得產(chǎn)物 。 (2)鄰位取代及脂肪族不飽和酮酯的合成 15a,15b 于 干燥的甲苯 (200 中依次加入 24 189.1 13 , g, , 以及丙酮酸乙酯（ 1 , 體系加熱回流，然后量取 三乙胺 (26.3 189.1 1.3 緩慢滴加于上述反應體系中，繼續(xù)加熱回流 2 小時 ，冷卻 體系 并快速過濾，真空減壓濃縮，除去甲苯 即 得粗產(chǎn)品，粗品減壓蒸餾 (90 得產(chǎn)物 6。 量取脂肪族醛 (鄰位取代的芳香醛 ) (206 于圓底燒瓶中，加入原 甲 酸三甲酯 (226 之后 將體系降溫至 并 在氬氣保護下加入 226 反應 20 分鐘 后將 6（ 35.8 g, 206 的 二氯甲烷 （ 60 溶液 緩慢滴加入反應體系中，繼續(xù)在 攪拌反應 30 分鐘 ，體系在 1 小時 內(nèi)升溫至 在 0 繼續(xù)攪拌 1 小時 , 最后加入飽和 液淬滅反應。加入 二氯甲烷 萃取 三次，合并有機相并用 無水 燥 ，過濾，減壓濃縮。將濃縮液溶解于甲苯（ 1L）中，加入柱層析硅膠（ 310 g） 。體系加熱至回流保持該狀態(tài) 16 小時 , 冷卻，抽濾，用乙醚洗三次，合并濾液，減壓濃縮直接柱層析得產(chǎn)物 7。 化劑 合成 酸酰胺催化劑 1a,1b 和 1c 的合成 16 (以 1a 為例 )。 將奎寧 (1.3 g)和三苯基 膦 (1.2 g)溶 解 于干燥 的 四氫呋喃 (20 ， 體系降 至0后 一次性 將偶氮二羧酸二異丙酯 (入到上述反應體系 中 ， 此時體系變?yōu)辄S色。 然后滴加 疊氮磷酸二苯酯 (1.3 g)的 8 液 到上述體系，體系自然升至室溫 ， 反應 12 小時。 接著將體系 升溫到 50 應 2 小時， 然后蘭州大學碩士學位論文 基于氫鍵催化的不對稱串聯(lián)反應研究 19 將 三苯基 膦 (g)加入 至 體系，此時體系 會 產(chǎn)生大量氣泡，繼續(xù) 保持加熱 至無氣泡產(chǎn)生。 將體系冷卻到室溫， 加入水 (0.8 體系繼續(xù) 室溫攪拌 3 小時，減壓濃縮蒸除 溶劑 殘余物溶于二氯甲烷和 10 % 的鹽酸 的 混合液中。分 出有機相 ，水相用二氯甲烷 萃取三次 ， 合并水相并使用過量氨水調(diào)至堿性，再用二氯甲烷萃取， 合并 二氯甲烷 萃取液， 用 燥， 真空 減壓 濃縮， 快速 硅膠柱層析 (乙酸乙酯 /甲醇 /三乙胺 50:50:1) 進行分離，得到無色油狀的目標產(chǎn)物 奎寧胺 8。 稱取方形酸二甲酯 (g, 14.1 于甲醇 (20 中，然后加入 3,5三氟甲基 )苯胺 (15.5 1.1 )，混合物室溫攪拌 2 天 之后體系中出現(xiàn)黃色沉淀，在甲醇的輔助下過濾沉淀得到淡黃色產(chǎn)物 。 真空干燥得目標產(chǎn)物 9 。 將上 步所得 淡黃色 產(chǎn)物 9 (溶 解 于 甲醇 中 ，加入奎寧胺 8 (81 室溫攪拌 。 測至 奎寧胺 轉(zhuǎn)化完全， 體系過濾或者直接快速柱層析 ， 得目標方酸酰胺催化劑 10。 化劑 1d 的合成 17 將 方形 酸二甲酯 (2.5