益賽普治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎專家共識【資料參考】

1、益賽普(依那西普)治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的專家共識,全國兒童風(fēng)濕病協(xié)作組,臨床兒科雜志2011，29（6），587-591,1,培訓(xùn)知識#,目 錄,共識產(chǎn)生的背景 益賽普(依那西普)治療 JIA 的適用對象、劑量、療程、療效評估和停藥標(biāo)準(zhǔn) 藥物安全性和處理建議,2,培訓(xùn)知識#,前 言 （1）,益賽普(依那西普，重組人型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白)特異性、靶向性拮抗TNF 益賽普是我國第一個上市的TNF-拮抗劑 2005年SFDA批準(zhǔn)其治療 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA） 2007年SFDA批準(zhǔn)其治療 強直性脊柱炎（AS）和銀屑?。≒s）,3,培訓(xùn)知識#,前 言 （2）,歐美批準(zhǔn)依那西普治療JIA, 并

2、積累了較多經(jīng)驗 在我國, 益賽普治療JIA屬于探索性應(yīng)用 總結(jié)國內(nèi)外數(shù)據(jù), 結(jié)合國情, 達成共識，科學(xué)、合理地使用依那西普治療JIA,4,培訓(xùn)知識#,適用對象 (1),患者年齡范圍為4歲至18歲，2歲至4歲酌情考慮 符合國際抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ILAR）2001年JIA分類標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)傳統(tǒng)治療手段標(biāo)準(zhǔn)治療后反應(yīng)不佳或不能耐受,5,培訓(xùn)知識#,傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的定義,以多關(guān)節(jié)型為例，甲氨蝶呤10-15 mg/m2、每周一次口服，治療至少12周（除非不耐受），患者仍有5個關(guān)節(jié)腫脹，且有3個關(guān)節(jié)活動受限伴或不伴關(guān)節(jié)疼痛/壓痛 患者只用糖皮質(zhì)激素（ 0.25 mg/kg/日）連續(xù)治療4周，病情仍未控制，關(guān)節(jié)炎癥

3、狀明顯者,6,培訓(xùn)知識#,患者目前病情活動： 以多關(guān)節(jié)型為例, 患者現(xiàn)有5個關(guān)節(jié)腫脹, 且有3個關(guān)節(jié)活動受限伴或不伴關(guān)節(jié)疼痛/壓痛 尤其要重視有預(yù)后不良因素的患者，即頸椎受累、髖關(guān)節(jié)炎、RF或抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(抗CCP抗體)陽性、影像學(xué)損害(骨侵蝕或關(guān)節(jié)腔狹窄)。,適用對象 (2),7,培訓(xùn)知識#,除了難治性、活動性多關(guān)節(jié)受累的JIA之外,關(guān)節(jié)炎癥狀明顯的其他類型JIA患者也可酌情考慮使用益賽普 附著點炎相關(guān)關(guān)節(jié)炎(ERA) 伴有骶髂關(guān)節(jié)炎的任一亞型JIA 持續(xù)少關(guān)節(jié)型JIA 全身型JIA(SoJIA)關(guān)節(jié)炎癥狀明顯者 可與甲氨蝶呤(MTX)等其它藥物聯(lián)合使用,適用對象 (3),8,培訓(xùn)知識

4、#,2011年JIA指南中對生物制劑的推薦（ACR）,Beukelman T, Patkar NM, et al.Arthritis Care Res (Hoboken). 2011 Apr;63(4):465-82.,9,培訓(xùn)知識#,有敗血癥或有敗血癥風(fēng)險 伴有嚴(yán)重感染性疾病 既往有脫髓鞘綜合征病史或多發(fā)性硬化癥史 有充血性心力衰竭 有惡性腫瘤或癌前病變 有原發(fā)免疫缺陷病或嚴(yán)重繼發(fā)性免疫缺陷病未糾正的患者 對藥物成分過敏者,排除條件（包括禁忌證）,10,培訓(xùn)知識#,推薦劑量為益賽普0.8 mg/kg/周，分12次皮下注射 也可考慮以下用法，每2周總劑量 1.6 mg/kg，分3次皮下注射 已

5、有文獻提示，每周1次皮下注射0.8 mg/kg與一周總量分成兩次注射的臨床療效類似 每周總量不應(yīng)超過50mg,劑量和給藥方法,11,培訓(xùn)知識#,建議定期療效評估。 對于多關(guān)節(jié)受累的JIA患者，建議采用 兒科用ACR療效標(biāo)準(zhǔn)(ACR Pedi 30/50/70），包括6項 即醫(yī)生對疾病的總體評估 病人或病人父母對病情的總體評估 兒童健康評估問卷(CHAQ) 活動性炎性關(guān)節(jié)計數(shù) 活動受限關(guān)節(jié)計數(shù) 血沉或C反應(yīng)蛋白,療效評估,12,培訓(xùn)知識#,治療改善的定義：與治療前相比， 6項核心指標(biāo)中至少有3項有30%的改善，而且其余的任一指標(biāo)均不能有超過30%的加重(此即ACR Pedi 30療效) 病情復(fù)發(fā)

6、的定義是：與獲得改善時相比，6項核心指標(biāo)中至少有3項有30%的加重，而且其余的任一指標(biāo)均不能有超過30%的改善 除了上述評估標(biāo)準(zhǔn)，DAS28也可用于多關(guān)節(jié)受累JIA病情與療效評估,療效評估,13,培訓(xùn)知識#,推薦Wallace等提出的標(biāo)準(zhǔn), 它定義了病情不活動(ID)、用藥維持的臨床緩解(CRM)以及不用藥物維持的臨床緩解(CR) 適用于少關(guān)節(jié)型、多關(guān)節(jié)型以及有關(guān)節(jié)受累的全身型JIA,臨床緩解的定義,14,培訓(xùn)知識#,病情不活動(ID)的定義是 無活動性關(guān)節(jié)炎 無發(fā)熱、皮疹、漿膜炎、脾腫大，也無繼發(fā)于JIA的廣泛性淋巴結(jié)腫大 無活動性葡萄膜炎 血沉或C反應(yīng)蛋白恢復(fù)正常 醫(yī)生對疾病的總體評估為病

7、情不活動 如果用藥物能維持ID至少6個月，則判定該患者達到CRM。達到CR則要求不用任何藥物能維持ID至少12個月,臨床緩解的定義,15,培訓(xùn)知識#,在達到ID之前，建議隨訪至少每個月一次。病情穩(wěn)定后，每3個月隨訪1次。受累關(guān)節(jié)X線攝片應(yīng)每年1次。 目前TNF拮抗劑是否抑制JIA患者骨破壞的相關(guān)證據(jù)較少 一項意大利注冊登記研究顯示，共計40例JIA患者接受依那西普治療12個月后的手足放射學(xué)評分顯著優(yōu)于治療前,臨床隨訪,16,培訓(xùn)知識#,建議按照標(biāo)準(zhǔn)劑量治療至少3個月 如果3個月內(nèi)未達到ACR Pedi 30療效，不建議停藥 如果連續(xù)治療6個月仍未實現(xiàn)ACR Pedi 30療效，則可判為治療無效

8、而停用依那西普,療程,17,培訓(xùn)知識#,出現(xiàn)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng) 包括活動性結(jié)核病在內(nèi)的嚴(yán)重感染、嚴(yán)重的病毒感染、HBsAg陽性且HBV出現(xiàn)復(fù)制或肝功能異常（ALT或AST水平升高超過正常上限2倍）、心力衰竭、腫瘤、脫髓鞘綜合征、狼瘡樣綜合征等 治療失敗 臨床緩解后停藥：目前尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),停藥標(biāo)準(zhǔn),18,培訓(xùn)知識#,目前尚無依那西普聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs治療JIA的隨機對照臨床試驗 德國一項注冊登記數(shù)據(jù)分析顯示，JIA患者接受依那西普聯(lián)合MTX治療12個月時的ACR pedi 70達標(biāo)率(62%),顯著高于單用依那西普的JIA患者(45%),聯(lián)用傳統(tǒng)DMARDs,19,培訓(xùn)知識#,除了仔細(xì)體

9、檢，詢問相關(guān)既往史，用藥前需要完善以下檢查 血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、關(guān)節(jié)X片、胸部X片（可疑時行CT檢查）、PPD皮試、HBV/HCV病毒指標(biāo)、超聲心動圖等,用藥前篩查,20,培訓(xùn)知識#,藥物安全性及防治建議,21,培訓(xùn)知識#,較常見，包括紅斑、瘙癢、疼痛和腫脹等，發(fā)生率約為2839% 大多為輕至中度，通常無需停藥 必要時對癥處理，例如抗組胺藥物或局部糖皮質(zhì)激素 隨著療程延長，發(fā)生頻率減少,注射部位反應(yīng),22,培訓(xùn)知識#,開始治療之前，仔細(xì)詢問病史、嚴(yán)格體檢及胸部影像學(xué)檢查排除活動性結(jié)核 潛伏感染患者的篩查，可考慮進行T-Spot檢查, 適用人群是PPD皮試陽性或臨床不能排除活動性結(jié)核病的患

10、者 活動性結(jié)核病患者禁用依那西普,結(jié)核感染,23,培訓(xùn)知識#,活動性結(jié)核病首先接受標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核充分治療后，權(quán)衡利弊, 謹(jǐn)慎使用依那西普 既往有結(jié)核病史, 已接受治療, 目前無臨床活動證據(jù), 無需預(yù)防性抗結(jié)核治療, 可以應(yīng)用, 需密切隨訪,防治結(jié)核的建議 (1),24,培訓(xùn)知識#,既往結(jié)核未經(jīng)足量治療或高度懷疑結(jié)核潛伏感染或低度活動的患者, 建議行預(yù)防性抗結(jié)核治療 依那西普使用過程中發(fā)生結(jié)核病, 應(yīng)立即停用，并啟動抗結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)治療 依那西普治療中及停用后612個月內(nèi), 應(yīng)每3個月隨訪1次,每36個月檢查X線胸片,防治結(jié)核的建議 (2),25,培訓(xùn)知識#,應(yīng)用依那西普前應(yīng)明確HBV、HCV的感染狀態(tài)和

11、肝功能 對肝炎病毒攜帶者, 還應(yīng)檢查外周血病毒載量水平 急性病毒性肝炎患者禁用依那西普 HBsAg陽性, 且HBV復(fù)制或肝功能異常（ALT或AST水平升高超過正常上限2倍）的患者, 不宜使用依那西普,防治肝炎病毒感染 (1),26,培訓(xùn)知識#,HBsAg陽性、肝功能正常但HBV復(fù)制者, 應(yīng)用依那西普的同時應(yīng)加用抗HBV治療 HBsAg陽性、HBV無復(fù)制且肝功能正常者, 可應(yīng)用依那西普 HBsAg陽性患者應(yīng)用時, 每13個月監(jiān)測肝功能和外周血HBV DNA拷貝數(shù)。,防治肝炎病毒感染 (2),27,培訓(xùn)知識#,抑制TNF-可以加重常見細(xì)菌感染，也可誘發(fā)條件致病菌或機會菌感染或者病毒感染 國外長期隨

12、訪（18年）顯示，總體感染發(fā)生率差異大，約為1036% 嚴(yán)重感染發(fā)生率很低，約為16/100病人年,感染,28,培訓(xùn)知識#,從國外長期數(shù)據(jù)來看，發(fā)生的感染大多較輕微，感染類型也是兒童期常見的 抗感染治療能有效控制感染，而且可以重啟抗TNF治療。 建議：對發(fā)生嚴(yán)重感染的患者, 應(yīng)立即停用依那西普, 抗感染治療成功后可繼續(xù)使用,其它感染,29,培訓(xùn)知識#,FDA收集到19992008年間在兒科病人使用TNF拮抗劑過程中發(fā)生的48例惡性腫瘤 淋巴瘤占大多數(shù)，也有白血病、黑色素瘤、腎細(xì)胞癌等 其中涉及20例兒童風(fēng)濕病患者(15例JIA，3例強直性脊柱炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎和結(jié)節(jié)病各1例)，其余均為 炎性腸病

13、（IBD）患者,腫瘤發(fā)生風(fēng)險 (1),30,培訓(xùn)知識#,與美國兒童總?cè)巳合啾龋邮芤滥俏髌罩委煹拿绹純褐心[瘤總體報告率與之無差異 而淋巴瘤報告率(11/10萬病人年)約為前者的五倍 80%的上述患者合并使用了免疫抑制劑，有甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巰基嘌呤和糖皮質(zhì)激素 盡管目前因果關(guān)系尚不能確立，不能松懈對治療過程中的腫瘤監(jiān)測,腫瘤發(fā)生風(fēng)險 (2),31,培訓(xùn)知識#,在應(yīng)用依那西普之前，通過體檢和輔助檢查以排查腫瘤 有淋巴瘤既往史患者禁用 有腫瘤前期病變者慎用 腫瘤高風(fēng)險及有實體瘤既往史患者, 在治療過程中, 定期監(jiān)查臨床征象并進行必要的輔助檢查 其他實體腫瘤患者在臨床治愈10年后方可應(yīng)用,腫瘤發(fā)

14、生風(fēng)險 (3),32,培訓(xùn)知識#,有文獻報道TNF拮抗劑治療JIA時出現(xiàn)自身抗體或原有滴度升高，但是出現(xiàn)新的自身免疫性疾病極罕見 抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體與TNF拮抗劑療效之間沒有明確的相關(guān)性 在停用TNF拮抗劑并加以對癥處理后，大多數(shù)病人的癥狀逐漸消失,自身抗體和自身免疫樣綜合征,33,培訓(xùn)知識#,在TNF拮抗劑治療過程中出現(xiàn)自身抗體或滴度升高時，如果沒有伴發(fā)新的自身免疫性疾病，則無需停藥。 如果出現(xiàn)狼瘡樣綜合征、銀屑病，應(yīng)停用依那西普，并給予對癥處理。,自身免疫樣綜合征的處理建議,34,培訓(xùn)知識#,MAS是兒童風(fēng)濕性疾病的嚴(yán)重并發(fā)癥 最常見于全身型JIA 盡管有報道稱TNF拮抗劑可以用于

15、治療MAS，但也可能誘發(fā)MAS 目前不建議TNF拮抗劑用于治療MAS,巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS),1.Ramanan AV, et al. J Rheumatol.2003;30;401 2.Sawar H, et al. J Rheumatol.2004;31:623. 3.Stern A, et al. J Clin Rheumatol.2001;7:252-6. 4. Prahalad S, et al. J Rheumatol. 2001;28:2120-4.,35,培訓(xùn)知識#,美國FDA監(jiān)測到依那西普治療的患者中有17例發(fā)生脫髓鞘樣綜合征 在停藥后逐漸改善或消失 建議: 有明確脫髓

16、鞘樣綜合征或多發(fā)性硬化既往史者禁用 抗TNF治療中如出現(xiàn)上述神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng), 應(yīng)立即停藥并對癥治療,脫髓鞘樣綜合征,36,培訓(xùn)知識#,長期隨訪個別病例發(fā)生外周血白細(xì)胞和血小板減少 建議: 如出現(xiàn)血液系統(tǒng)的不良反應(yīng), 應(yīng)停用依那西普, 并對其原因進行分析,血液學(xué)不良反應(yīng),37,培訓(xùn)知識#,手術(shù)前24周, 應(yīng)停用依那西普 術(shù)后未發(fā)生感染, 且傷口愈合良好, 術(shù)后可重新使用依那西普,外科手術(shù),38,培訓(xùn)知識#,符合國際疫苗指南適應(yīng)癥時，死疫苗可用于接受激素，DMARDs和/或TNF拮抗劑的兒童風(fēng)濕病患者 減毒活疫苗不應(yīng)該用于正在接受高劑量激素，高劑量DMARDs生物制劑的兒童風(fēng)濕病患者 應(yīng)考慮所有兒童風(fēng)濕病患者每年接種流感疫苗,疫苗接種 EULAR關(guān)于兒童風(fēng)濕病患者接種的推薦 Ann Rheum Dis，2011，10,39,培訓(xùn)知識#,抗TNF治療可能使抗體滴度和保護力度小幅下降, 尤其是與甲氨蝶呤聯(lián)用時 建議: 正在接受治療的患者, 一般不建議接種疫苗 接種疫苗后如出現(xiàn)原有風(fēng)濕病病情復(fù)發(fā)或加重, 可使用依那西普 如需接種活疫苗, 接種時間最好在開始依那西普治療前的4周, 或在停藥6