疼痛藥治療進(jìn)展

1、疼痛藥物治療進(jìn)展 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院 徐建國(guó) europe against pain, dont suffer in silence n疼痛發(fā)病廣泛，治療不充分，影響深遠(yuǎn) n2004年歐洲一項(xiàng)針對(duì)慢性痛的調(diào)研顯示： 在30,701名反饋者中，有5,627 人(18%)有中到重度疼痛 平均疼痛持續(xù)時(shí)間是7.0 年 1.304人(62%) 不能工作 529人(22%)由于疼痛患有抑郁癥 459人(20%)說(shuō)他們的醫(yī)生不認(rèn)為疼痛是個(gè)問(wèn)題 只有487人(22%)去看疼痛專(zhuān)科醫(yī)生 參與調(diào)研的國(guó)家有英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、波蘭、 瑞典、挪威、丹麥、荷蘭、比利時(shí)和盧森堡 慢性病疼痛機(jī)制復(fù)雜 n“無(wú)

2、痛”并非短期可能達(dá)到，尤其慢性疼痛的克服 是長(zhǎng)期艱巨的任務(wù) n急性疼痛的機(jī)制研究仍待完備，慢性疼痛尤其是 神經(jīng)病理性疼痛的研究尚在起步階段 疼痛機(jī)制和治療研究的評(píng)價(jià) n從生物醫(yī)學(xué)模型向生物精神社會(huì)模型向程 序優(yōu)選模型過(guò)渡 n從主要研究脊髓疼痛調(diào)控向研究腦和腦干 感受疼痛機(jī)制的方向發(fā)展 n研究無(wú)外周傷害感受器傳入時(shí)等當(dāng)量傷害 刺激引起的生物標(biāo)記改變，即疼痛也是一 種體現(xiàn) 疼痛機(jī)制和治療研究的評(píng)價(jià) n廣泛采用不同標(biāo)記物的磁共振成像技術(shù)，pet ct 技術(shù) n采用寡核苷酸微陣列技術(shù)，研究基因的改變以及 蛋白組學(xué)的改變 n研究邊緣系統(tǒng)，前腦，s1，s2，下丘腦，紋狀體， 腦干等部位的疼痛調(diào)控作用 n研

3、究疼痛傳導(dǎo)途徑及調(diào)控 n研究小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞及其標(biāo)記物 慢性疼痛治療的新觀念 n從單純鎮(zhèn)痛到更加關(guān)注付作用 n付作用高危人群的確定和分層 n區(qū)分疼痛的性質(zhì)（持續(xù)痛和爆發(fā)痛），分 別采用控緩釋藥物和速釋藥物 n聯(lián)合鎮(zhèn)痛和多模式鎮(zhèn)痛 術(shù)后鎮(zhèn)痛的四個(gè)歷程 1.上世紀(jì)70年代前治療不足階段 肌注度冷丁是主要治療方法 2.上世紀(jì)80年代到90年代 硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛的時(shí)代 3.上世紀(jì)90年代后 pca時(shí)代 4.當(dāng)今多模式鎮(zhèn)痛.超前鎮(zhèn)痛.和pca時(shí)代 疼痛機(jī)制和治療研究的評(píng)價(jià) n研究模式從單一治療到多模式治療 n從癥狀治療到機(jī)制治療，即認(rèn)為只有在機(jī) 理上產(chǎn)生突破并衍生新的相對(duì)性治療才能 取得治療的真正進(jìn)步

4、 nwho三階梯治療的改進(jìn)，微創(chuàng)疼痛治療貫 穿于一、二、三線藥物治療的始終，三階 梯治療原則和內(nèi)涵有很大改變。 急性疼痛治療 npca仍是術(shù)后疼痛最重要的治療方法。負(fù)荷劑量 應(yīng)迅速達(dá)到藥物的血液和效應(yīng)室濃度，持續(xù)劑量 應(yīng)能維持有效濃度并有良好的藥物量效關(guān)系，鎖 定時(shí)間保證了藥物達(dá)到最大作用后才能疊加第二 次劑量，沖擊劑量應(yīng)能有效覆蓋爆發(fā)性疼痛 n平衡鎮(zhèn)痛或多模式鎮(zhèn)痛廣泛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛尤其是 門(mén)診手術(shù)鎮(zhèn)痛，采用的藥物包括對(duì)乙酰氨基酚和 非甾類(lèi)消炎藥，曲馬多，2腎上腺素能受體激動(dòng) 藥等 急性疼痛治療 n為減低有創(chuàng)給藥帶來(lái)的血管內(nèi)導(dǎo)管移位， 血管并發(fā)癥，病人制動(dòng)引起的不適和術(shù)后 即刻止痛藥銜接不當(dāng)產(chǎn)生

5、的空隙，無(wú)創(chuàng)給 藥法是發(fā)展方向之一 急性疼痛管理的未來(lái) pca貼劑的特點(diǎn) n第一個(gè)病人自控式鎮(zhèn)痛貼劑 n按需供藥 n可置于上臂和前胸部位 n10分鐘連續(xù)給藥 n每小時(shí)可以6次給藥，每次40-g n每天不超過(guò)80次給藥，然后自動(dòng)失活 n相對(duì)于安慰劑療效卓越 n和iv pca嗎啡療效相當(dāng) n安全性和耐受性好 n在歐洲和美國(guó)已有超過(guò) 5,000名病人參加研究試驗(yàn) 慢性疼痛的治療 n阿片類(lèi)藥物仍是主要的鎮(zhèn)痛藥，不同劑型給藥和 聯(lián)合激動(dòng)藥與小劑量拮抗藥，激動(dòng)拮抗藥糾正其 副作用是主要的關(guān)注點(diǎn) n對(duì)cox2的中樞機(jī)制，曲馬多及新的中樞鎮(zhèn)痛藥 的中樞機(jī)制，抗驚厥藥加巴噴丁和普加巴林的鈣 通道抑制作用在疼痛中

6、的應(yīng)用價(jià)值以及2腎上腺 素能拮抗藥，作用在興奮性氨基酸受體的藥物的 研究仍是關(guān)注的重點(diǎn) 慢性疼痛治療的新視角 n慢性疼痛是慢性疼痛，是一種疾病 病變侵襲神經(jīng)或?qū)е卵装Y使外周感受器興奮， 是產(chǎn)生疼痛的主要原因 疼痛信號(hào)通過(guò)脊髓傳導(dǎo)通路到達(dá)腦干和大腦 外周或中樞神經(jīng)損傷可以進(jìn)一步導(dǎo)致非正常疼 痛信號(hào)的產(chǎn)生和傳遞的增加 長(zhǎng)期的信號(hào)傳遞激活nmda受體并導(dǎo)致p物質(zhì)等 釋放，造成一系列的不良后果 慢性疼痛治療的新視角 n長(zhǎng)期的疼痛信號(hào)傳遞激活nmda受體，造成 一系列的不良后果 神經(jīng)重塑 神經(jīng)的逆向放電，出現(xiàn)自發(fā)性疼痛 疼痛的皮區(qū)分布界限紊亂 痛覺(jué)過(guò)敏 痛覺(jué)異常 拮抗阿片受體 疼痛治療的新視角 n疼痛治

7、療是痛癥治療的重要組成部分 n治療疼痛的目的是最大程度的止痛，最小的副作用和提高 生活質(zhì)量 n規(guī)范的疼痛治療對(duì)于軀體感覺(jué)功能并沒(méi)有影響 n有研究表明，全面進(jìn)行疼痛治療將有助于延長(zhǎng)患者的生存 n在慢性疼痛和慢性疼痛應(yīng)盡可能選用控緩釋藥物，速釋藥 物僅用于藥物滴定和治療爆發(fā)痛 n在急性疼痛應(yīng)選擇作用時(shí)間短、可控性強(qiáng)的藥物 鎮(zhèn)痛治療的新理念 n平衡鎮(zhèn)痛與多模式鎮(zhèn)痛的倡導(dǎo) 疼痛生理學(xué)研究的飛速進(jìn)展 單一的藥物和方法不可能達(dá)到充分鎮(zhèn)痛并使不 良反應(yīng)減少 聯(lián)合鎮(zhèn)痛方案（平衡鎮(zhèn)痛）、多模式互補(bǔ)方法 治療疼痛、通過(guò)不同鎮(zhèn)痛作用的藥物相加和協(xié) 同以達(dá)到充分鎮(zhèn)痛，同時(shí)因藥物劑量的減低而 使不良反應(yīng)減少 不同時(shí)使用

8、兩種阿片類(lèi)藥物，也不同時(shí)使用兩 種非甾類(lèi)消炎藥 摘自衛(wèi)生部醫(yī)政司編寫(xiě)的麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(xùn)教材 超前鎮(zhèn)痛 多模式鎮(zhèn)痛 三階梯鎮(zhèn)痛方案及原則三階梯鎮(zhèn)痛方案及原則 非阿片類(lèi)藥物輔助藥物 弱阿片類(lèi)藥物 非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥 輔助藥物 強(qiáng)阿片類(lèi)藥物 非阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥 輔助藥物 疼痛消失疼痛消失 輕度輕度 疼痛疼痛 中度中度 重度重度 基本原則： 1、按階梯給藥；2、（口服）無(wú)創(chuàng)給藥；3、按時(shí)給藥； 4、個(gè)體化；5、注意具體細(xì)節(jié) fine pg. anesth analg 2005; 100:183-188. 疼痛強(qiáng)度評(píng)價(jià)疼痛強(qiáng)度評(píng)價(jià) （疼痛強(qiáng)度評(píng)分方法（疼痛強(qiáng)度評(píng)分方法pain-8)pain-8)

9、 疼痛疼痛 7-107-10 （疼痛急癥）（疼痛急癥） 疼痛疼痛 4-64-6 疼痛疼痛 1-31-3 短效阿片類(lèi)藥物快速滴定短效阿片類(lèi)藥物快速滴定a a 開(kāi)始使用腸道處理方案開(kāi)始使用腸道處理方案b b 需要時(shí)使用抗嘔吐方案需要時(shí)使用抗嘔吐方案b b 需要時(shí)合并使用鎮(zhèn)痛藥需要時(shí)合并使用鎮(zhèn)痛藥c c 心理治療心理治療d d 短效阿片類(lèi)藥物滴定短效阿片類(lèi)藥物滴定a a 開(kāi)始使用腸道處理方案開(kāi)始使用腸道處理方案b b 需要時(shí)使用抗嘔吐方案需要時(shí)使用抗嘔吐方案b b 需要時(shí)合并使用鎮(zhèn)痛藥需要時(shí)合并使用鎮(zhèn)痛藥c c 開(kāi)始教育活動(dòng)開(kāi)始教育活動(dòng)e e 心理治療心理治療d d 如果患者未接受鎮(zhèn)痛治療，如果患者

10、未接受鎮(zhèn)痛治療， 考慮考慮nsaidnsaid對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚f f 短效阿片類(lèi)藥物滴定短效阿片類(lèi)藥物滴定a a 開(kāi)始使用腸道處理方案開(kāi)始使用腸道處理方案b b 需要時(shí)使用抗嘔吐方案需要時(shí)使用抗嘔吐方案b b 需要時(shí)合并使用鎮(zhèn)痛藥需要時(shí)合并使用鎮(zhèn)痛藥c c 開(kāi)始教育活動(dòng)開(kāi)始教育活動(dòng)e e 心理治療心理治療d d pain-2 pain-4 ： 快速滴定指南快速滴定指南 pain-4 ： 快速滴定指南快速滴定指南 或者或者 pain-5 ： 緩慢滴定指南緩慢滴定指南 pain-5 ： 緩慢滴定指南緩慢滴定指南 2424小時(shí)小時(shí) 重新重新綜合綜合評(píng)價(jià)評(píng)價(jià) 24-4824-48小時(shí)小時(shí) 重新

11、重新綜合綜合評(píng)價(jià)評(píng)價(jià) 24-7224-72小時(shí)小時(shí) 重新重新綜合綜合評(píng)價(jià)評(píng)價(jià) 后續(xù)治療后續(xù)治療 pain-3 癌痛控制的四個(gè)步驟(sydney stick man) 非甾類(lèi)消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用 n非甾類(lèi)消炎藥有多種分類(lèi)方法,如根據(jù)作用的受體 分為cox1和cox2抑制藥,根據(jù)理化性質(zhì)分為酸 類(lèi)和非酸類(lèi),根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為乙酸類(lèi),丙酸類(lèi),烯 酸類(lèi),昔康類(lèi),昔布類(lèi)等,根據(jù)作用時(shí)間和強(qiáng)度可分 為如高強(qiáng)度長(zhǎng)時(shí)間,低強(qiáng)度短時(shí)間等 n抑制環(huán)氧化酶,導(dǎo)致炎性前列腺素合成減少和痛閾 增高是鎮(zhèn)痛,消炎,解熱的主要作用機(jī)制 非甾類(lèi)消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用 n由于對(duì)前列腺素的抑制是非特異性的,也抑 制了有生理作用

12、的前列腺素,所以cox1抑 制劑也導(dǎo)致胃腸道副作用,血小板功能障礙 和腎功能損害,cox2雖在生理狀態(tài)下表達(dá) 很少,但仍可導(dǎo)致腎臟副作用和長(zhǎng)期使用導(dǎo) 致心血管副作用,并受到美國(guó)等國(guó)家醫(yī)藥管 理部門(mén)的黑框警告 非甾類(lèi)消炎藥在疼痛治療中的應(yīng)用 n酸性非甾類(lèi)消炎藥的共同特征是pka3.5-5.5,血漿蛋白結(jié)合 率高(95%-99.7%),解熱鎮(zhèn)痛有封頂效應(yīng),故臨床上不能同 時(shí)使用兩種非甾類(lèi)消炎藥,也不能超過(guò)規(guī)定劑量使用藥物, 但一種藥物治療無(wú)效可換用另一種藥物 n非酸類(lèi)非甾類(lèi)消炎藥包括對(duì)乙酰氨基酚和萘丁美酮等 n對(duì)乙酰氨基酚血漿蛋白結(jié)合率低(20%-40%),副作用主要 表現(xiàn)在肝臟,以中樞作用為主,

13、劑量不超過(guò)4克/天或合劑不 超過(guò)2克/天,嚴(yán)重副作用發(fā)生率低,是疼痛治療的一線藥物 抗抑郁藥,抗驚厥藥在慢性疼痛治療中的應(yīng)用 n三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥是治療慢性疼痛的常用輔 助藥,而其他抗抑郁藥在慢性疼痛治療中的 地位仍未確定 n慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%-22%),但無(wú) 抑郁患者使用抗抑郁藥也有鎮(zhèn)痛協(xié)同作用 n抗抑郁藥治療慢性疼痛需從小劑量開(kāi)始以 防副作用,鎮(zhèn)痛作用常在3-5天內(nèi)發(fā)生,早于 抗抑郁效應(yīng)的呈現(xiàn) 抗抑郁藥,抗驚厥藥在慢性疼痛治療中的應(yīng)用 n抗抑郁藥與曲馬多或阿片類(lèi)藥物合用必須 從低劑量開(kāi)始,并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)可能發(fā)生的5ht 綜合癥和其他副作用 n抗抑郁藥杜洛克辛對(duì)糖尿病和帶狀皰疹后 遺痛也

14、有確定的療效 n抗驚厥藥如作用在鈉離子通道的卡馬西平 和作用在鈣離子通道的加巴噴丁對(duì)神經(jīng)病 理性疼痛,尤其是電擊樣痛有突出療效 阿片治療的原則 n在非癌痛治療中使用日益廣泛 n在慢性疼痛治療中更主張使用控緩釋藥物和長(zhǎng)時(shí) 間作用的藥物 n在疼痛治療中無(wú)封頂效應(yīng) n對(duì)呼吸抑制的耐受是短期和完全的，惡心嘔吐、 頭暈也易發(fā)生耐受 n除便秘外無(wú)長(zhǎng)時(shí)間全身臟器或癥狀性副作用 n無(wú)論種族、性別、年齡，阿片藥的效應(yīng)類(lèi)似 中重度疼痛藥物治療的臨床標(biāo)準(zhǔn) n受體高選擇性，強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用 n給藥方式無(wú)創(chuàng), 方便 n起效快，用藥間隔時(shí)間長(zhǎng) n峰谷比低，血藥濃度穩(wěn)定 n代謝完全，代謝產(chǎn)物無(wú)毒副作用 n不良反應(yīng)少，程度輕 2

15、000，loundon，市場(chǎng)調(diào)研 選擇一個(gè)阿片類(lèi)藥物： 基本考慮因素 ngeneral pharmaco-medical （藥物醫(yī)學(xué)） npharmaco-clinical（藥物臨床學(xué)） npharmaco-genetic（藥物遺傳學(xué)） npharmaco-economic（藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)） perry g. fine，presentation of iasp ,sydney,2005 使用阿片類(lèi)藥物的關(guān)注點(diǎn) n一般關(guān)注：鎮(zhèn)靜，惡心嘔吐，便秘，尿潴 留 n特殊關(guān)注：免疫功能不良，內(nèi)分泌缺陷， 睡眠紊亂，疼痛高敏，種族、性別、年齡 變異 使用阿片類(lèi)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫改變 n阿片藥物和疼痛均可引起內(nèi)分泌功

16、能不良，免疫 抑制，睡眠紊亂 n阿片調(diào)控免疫改變：免疫細(xì)胞可表達(dá)、 受體，垂體腎上腺皮質(zhì)軸受阿片受體調(diào)控，交感 神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)原發(fā)和繼發(fā)的淋巴樣器官如脾臟功能 有影響 n阿片藥物可引起生長(zhǎng)激素分泌不足，甲狀腺素、 促乳素和皮質(zhì)激素分泌不足，但解除了疼痛以后 消除了疼痛引起的應(yīng)激反應(yīng)，可能表現(xiàn)為不同程 度的激素改變 使用阿片后的耐受 n長(zhǎng)期或反復(fù)給予阿片藥可導(dǎo)致進(jìn)行性增高 的疼痛高敏，也就是促傷害系統(tǒng)的敏感性 下降，停藥后阿片依賴(lài)增加 n內(nèi)在化過(guò)程比較強(qiáng)的芬太尼似乎較之嗎啡 不易產(chǎn)生耐受 n疼痛耐受是年齡依賴(lài)的：3周鼠4天，3月鼠 10天，6月鼠14天，15月鼠12天 慢性疼痛和睡眠 n依意識(shí)程度可

17、分為四個(gè)階段，第一第二階段以下 可達(dá)到身體休息和代謝恢復(fù)，第三第四階段可促 進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶。睡眠狀態(tài)可分為三階段：眼球運(yùn) 動(dòng)階段，喪失肌張力階段和睡眠腦電圖階段，達(dá) 到頭兩階段即可促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶，達(dá)此三階段促 進(jìn)腦的功能活躍 n睡眠不良可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，無(wú)活力，內(nèi)分泌 和代謝改變，免疫和抗炎能力下降，不良心血管 效應(yīng) 阿片藥物和睡眠呼吸暫停 n阿片藥物可能加重睡眠呼吸暫停 n阿片藥物+鎮(zhèn)靜劑對(duì)睡眠呼吸暫停有協(xié)同作 用 n中樞性呼吸暫停的診斷：暫停指數(shù)185次/h， 呼吸率4次/min，睡眠間隙7.5次呼吸， 潮氣量200-300ml 阿片藥物和睡眠呼吸暫停 n美沙酮+苯甲二氮卓類(lèi)藥物 42阻塞

18、性呼吸暫停 21阻塞性+中樞性呼吸暫停 12中樞性呼吸暫停 15正常 阿片藥物導(dǎo)致嘔吐的發(fā)生機(jī)制和治療阿片藥物導(dǎo)致嘔吐的發(fā)生機(jī)制和治療 n嘔吐中樞位于第四腦室腹側(cè)面極后區(qū) （area postrema ）化學(xué)觸發(fā)帶和孤束核上 方。化學(xué)觸發(fā)帶包括了5-ht3、 5-ht4、阿片 受體、膽堿能受體、大麻受體、多巴胺受 體等多種與惡心嘔吐相關(guān)的作用部位。5- ht3受體位于迷走神經(jīng)傳入纖維終止處的腦 干化學(xué)感受帶中央。惡心嘔吐的傳出神經(jīng) 途徑包括迷走神經(jīng)，交感神經(jīng)和膈神經(jīng)。 n抗嘔吐藥的作用部位 作用在皮層：大麻類(lèi)和苯甲二氮卓類(lèi) 作用在化學(xué)感受器觸發(fā)帶：吩噻嗪類(lèi)、丁 酰苯類(lèi)、 5-ht3拮抗藥、苯甲

19、酰胺類(lèi) 作用在嘔吐中樞：抗組胺藥、抗膽堿藥 作用在內(nèi)臟傳入神經(jīng)： 5-ht3拮抗藥、甲氧 氯普胺（大劑量） n抗嘔吐藥的分類(lèi) 吩噻嗪類(lèi)：氯丙嗪、異丙嗪、氯吡嗪 (prochlorperazine) 丁酰苯類(lèi)：氟哌利多、氟哌啶 苯甲酰胺類(lèi)：甲氧氯普胺 皮質(zhì)激素類(lèi)：地塞米松、倍他米松 抗膽堿類(lèi)：東莨菪堿 5-ht3受體拮抗藥：恩丹西酮、格拉斯瓊 阿扎司瓊、多拉斯瓊（dolasetron） 抗組胺藥：苯甲嗪（cyclizine）、羥嗪 (hydroxyzine) 抗嘔吐藥受體親合力抗嘔吐藥受體親合力 藥物分類(lèi)藥物分類(lèi)多巴胺（多巴胺（d d2 2）m-m-膽堿能受體膽堿能受體組胺受體組胺受體5-ht5-ht3 3受體受體 吩噻嗪類(lèi)吩噻嗪類(lèi) 丁酰苯類(lèi)丁酰苯類(lèi) 抗組胺藥抗組胺藥 抗膽堿藥抗膽堿藥 苯甲酰胺類(lèi)苯甲酰胺類(lèi) 5-ht5-ht3 3受體拮抗藥受體拮抗藥 三環(huán)抗抑郁藥三環(huán)抗抑郁藥 表示無(wú)作用，表示無(wú)作用， 多少表示作用強(qiáng)度多少表示作用強(qiáng)度 治療阿片藥物導(dǎo)致的惡心嘔吐 n選擇抗嘔吐藥物及給藥時(shí)間，如果一類(lèi)藥 物無(wú)效就應(yīng)換用另一類(lèi)藥物。 5-ht3受體抑 制藥，糖皮質(zhì)激素和氟哌啶是預(yù)防ponv最 有效且副作用小的藥物，臨床標(biāo)準(zhǔn)劑量的 甲氧氯普胺防治阿片導(dǎo)致的惡心嘔吐有一 定作用。 n臨床治療有效的金標(biāo)準(zhǔn)是達(dá)到2