趙靖平教授《分子精神病學(xué)》2016刊文：二甲雙胍治療抗精神病藥誘發(fā)的血脂異常

1、趙靖平教授分子精神病學(xué) 2016 刊文：二甲雙胍治療抗精 神病藥誘發(fā)的血脂異常研究背景大量文獻(xiàn)表明，抗精神病藥，特別是非典型抗精神病藥會引 起嚴(yán)重的不良代謝反應(yīng)，如血脂異常、體重增加、胰島素抵 抗和葡萄糖不耐受等。根據(jù)最近在亞洲人群中的研究， 66% 的慢性精神分裂癥在用抗精神病藥治療后有血脂異常情況， 且典型和非典型抗精神病藥之間并沒有差異。使用氯氮平和 奧氮平的患者更易發(fā)生體重增加，同時(shí)胰島素和胰島素抵抗 水平升高。血脂異常是導(dǎo)致心血管疾病的重要原因之一，如 心肌梗死和中風(fēng)。精神分裂癥患者死于心血管疾病的人數(shù)約 為其他人的兩倍，這在一定程度上歸因?yàn)檠惓！?血脂異常是個(gè)體脂質(zhì)組分的不平衡

2、，包括總膽固醇、低密度 脂蛋白膽固醇（ LDL-C ）和甘油三酯水平升高，或高密度脂 蛋白膽固醇（ HDL-C ）水平降低。通常認(rèn)為升高的 LDL-C 與心血管事件直接相關(guān)， 并且是降脂治療的主要靶標(biāo)。 中國、 歐洲和美國都推薦降低 LDL-C 水平，血脂異常已成為治療精 神疾病的主要關(guān)注點(diǎn)。然而，卻缺乏相應(yīng)的干預(yù)措施來控制 抗精神病藥誘導(dǎo)的血脂異常。眾所周知，二甲雙胍是治療 II 型糖尿病的重要藥物。在中南 大學(xué)湘雅二院趙靖平教授的前期研究中，就證明二甲雙胍可以改善抗精神病藥物誘導(dǎo)的體重增加和胰島素抵抗（見下文 相關(guān)研究）。動物研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍有效地改善利培酮誘 導(dǎo)的胰島素抵抗和血脂異常（

3、即改變血清甘油三酯和總膽固 醇水平），其通過改善胰島素抵抗來介導(dǎo)該過程。在糖尿病 患者中，二甲雙胍似乎通過降低血漿甘油三酯和 LDL-C 的濃 度，增加 HDL-C 的水平和 HDL-C 與 LDL-C 的比率，以改 善循環(huán)脂質(zhì)水平。這些都取決于胰島素抵抗的改善。因此， 可以合理地假設(shè)二甲雙胍可以通過改善胰島素抵抗來減輕 抗精神病藥引起的血脂異常。 為了驗(yàn)證二甲雙胍能否有效改善抗精神病藥物誘導(dǎo)的血脂 異常，并改善抗精神病藥物治療后患者的體重增加和/或發(fā)展為胰島素抵抗，中南大學(xué)湘雅二院的趙靖平教授、吳仁容教 授及其團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了這項(xiàng)研究。該研究成果發(fā)表于 2016 年的 分子精神病學(xué) （ Molec

4、ular Psychiatry ）。 試驗(yàn)方法 研究人員篩選出 201 名具有血脂異常的精神分裂癥患者，隨 機(jī)分為試驗(yàn)組（n=103）和對照組（n=98），試驗(yàn)組每天給予 1000mg 的二甲雙胍，而對照組給予相應(yīng)的安慰劑，并觀察 血脂異常、體重增加及其他代謝變化，周期為 6 個(gè)月。分別 在研究開始、 第 12 周和第 24 周測量患者的 LDL-C 水平，以 LDL-C 3.37mmol/L （130mg/dl）為衡量標(biāo)準(zhǔn)。并且監(jiān)測其 他身體指標(biāo)如體重、身體質(zhì)量指數(shù)、胰島素、胰島素抵抗指 數(shù)、總膽固醇和甘油三酯水平及 PANSS 分?jǐn)?shù)等。研究結(jié)果結(jié)果顯示， 24 周后，二甲雙胍治療組之間的

5、LDL-C 值的平 均差異從最初的 0.16 mmol/L變?yōu)?0.86mmol/L，減少了 1.02mmol/L(PHDL-C 的水平。其中，服用二甲雙胍 12 周后， 開始對體重和胰島素抵抗?fàn)钣行Ч?，并在?24 周進(jìn)一步改 善，對于血脂異常則在第 24 周后顯著改善。結(jié)論 二甲雙胍能有效改善抗精神病藥誘導(dǎo)的血脂異常和胰島素 抵抗，并且改善胰島素抵抗的作用比改善血脂異常所用時(shí)間 更短。這也為治療抗精神病藥物引起的代謝異常提供了新的 途徑。趙靖平教授二甲雙胍的相關(guān)研究2008 年，趙教授及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)， 生活方式干預(yù)和二甲雙胍單 獨(dú)和聯(lián)合使用都對抗精神病藥誘導(dǎo)的體重增加有效。在減肥 效果方面，

6、生活方式干預(yù)與二甲雙胍聯(lián)合使用效果最好。在 體重減輕和改善胰島素敏感性方面，單獨(dú)的二甲雙胍比單獨(dú) 的生活方式干預(yù)更有效。該研究成果發(fā)表于美國醫(yī)學(xué)會雜 志( JAMA )。( Lifestyle intervention and metformin for treatment of antipsychotic-induced weight gain: a randomized controlled trial. JAMA 2008; 299: 185 - 193. IF: 37.684 ) 同 年，趙教授及其團(tuán)隊(duì)于美國精神病學(xué)雜志 ( the American Journal of Psychi

7、atry )刊文，證實(shí)二甲雙胍能夠減少首次發(fā) 作的精神分裂癥患者首次使用奧氮平誘導(dǎo)的體重增加，并改 善胰島素抵抗， 且患者有良好的依從性。 ( Metformin addition attenuates olanzapine-induced weight gain in drug-naive first-episode schizophrenia patients: a double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2008; 165: 352 - 358. IF: 13.505) 2012 年，趙教授及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，對于首次發(fā)作

8、 的女性精神分裂癥患者，二甲雙胍能有效逆轉(zhuǎn)抗精神病藥誘 導(dǎo)的閉經(jīng)，并能減輕精神分裂癥女性患者的體重，改善胰島 素抵抗，且沒有顯著的不良反應(yīng)。該文刊發(fā)于美國精神病 學(xué)雜志(the American Journal of Psychiatry )。( Metformin for treatment of antipsychotic-induced amenorrhea and weight gain in women with first-episode schizophrenia: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am

9、J Psychiatry 2012;169: 813 - 821. IF: 13.505) 趙靖平教授簡介醫(yī)學(xué)博士 精神病學(xué)教授、博士生導(dǎo)師、一級主任醫(yī)師、二級教授、湘 雅名醫(yī)；中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所所長；國家精 神心理疾病臨床研究中心(湘雅二醫(yī)院)主任；精神疾病診 療技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室主任。政府特殊津貼專家。 擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會第五屆主任委員；湖南省醫(yī)學(xué) 會副會長與常務(wù)理事； 國際精神病學(xué)雜志主編； 中華精 神科雜志總編輯和中華醫(yī)學(xué)雜志等 10 余種國內(nèi)專業(yè) 核心雜志的編委和國外多種雜志的審稿人；擔(dān)任亞洲神經(jīng)精 神藥理學(xué)院（ AsCINP ）執(zhí)委和國際雙相障礙學(xué)會（

10、 ISBD） 執(zhí)委；國際精神分裂癥研究學(xué)會（IRSS）會員。 研究方向： 主要從事精神分裂癥等重大精神疾病的遺傳與生物學(xué)標(biāo)記 物、防治技術(shù)和藥物治療等方面的研究。主持的研究項(xiàng)目： 國家自然科學(xué)基金課題，國家“十五”科技攻關(guān)課題，衛(wèi)生 行業(yè)科研專項(xiàng)， 973 計(jì)劃子課題，重大新藥創(chuàng)制，國家基金 委中美生物醫(yī)學(xué)聯(lián)合項(xiàng)目等 10 項(xiàng)國家級研究課題。 研究成果： 在精神分裂癥與孤獨(dú)癥的遺傳、防治方面取得了一系列重要 的研究成果，發(fā)表論文 400 多篇， SCI 論文近 100 篇，在 JAMA 、Arch Gen Psychiatry 、Am J Psychiatry ，Mol Psychiatry

11、和 Biol Psychiatry 等國際著名雜志上發(fā)表了一系列研究論文。 發(fā)表在 JAMA 雜志的論文 （ IF30.1 ）獲 2008年中國百篇最具 影響國際學(xué)術(shù)論文。獲湖南省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng) 2 項(xiàng)，三 等獎(jiǎng) 2 項(xiàng)。湖南省醫(yī)學(xué)科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng) 3 項(xiàng)。主編與參編 著作 30 多部。近期代表性課題 : 1，項(xiàng)目名稱：精神分裂癥診斷與預(yù)測療效的生物學(xué)標(biāo)記物 的集成優(yōu)化研究(國自重點(diǎn)) 。項(xiàng)目編號： 8163000541，課 題經(jīng)費(fèi)： 275 萬元2，項(xiàng)目名稱： 抗精神病藥物個(gè)體化優(yōu)選治療方案的研究(重大慢病)。項(xiàng)目編號： SQ2016YFSF110100 ，課題經(jīng)費(fèi)： 676 萬元代表性

12、論文：1. Shen, Y., Ou, J., Liu, M., Shi, L., Li, Y ., Xiao, L., Dong, H., Zhang, F., Xia, K., Zhao, J. (2016) Altered plasma levels of chemokines in autism and their association with social behaviors. Psychiatry Research2. Wu, RR, Zhang, FY, Gao, KM, Ou, JJ, Shao, P, Jin, H, Guo, WB, Chan, PK and Zhao,

13、 JP. (2016) Metformin treatment of antipsychotic-induced dyslipidemia: ananalysis of two randomized, placebo-controlled trials. Mol Psychiatry. 21,1537 -544.3. Hu, M., Li, J., Eyler, L., Guo, X., Wei, Q., Tang, J., Liu, F., He, Z., Li, L., Jin, H., Liu, Z., Wang, J., Chen, H. and Zhao, J. (2013). De

14、creased left middle temporal gyrus volume in antipsychotic drug-naive, first-episode schizophrenia patients and their healthy unaffected siblings. Schizophr Res 144: 37-42.4. Ou, J. J., Xu, Y., Chen, H. H., Fan, X., Gao, K., Wang, J., Guo, X. F., Wu, R. R. and Zhao, J. P. (2013). Comparison of metab

15、olic effects of ziprasidone versus olanzapine treatment in patients with first-episode schizophrenia. Psychopharmacology (Berl) 225: 627-35.5. Guo, W., Liu, F., Liu, Z., Gao, K., Xiao, C., Chen, H. and Zhao, J. (2012). Right lateralized white matter abnormalities in first-episode, drug-naive paranoi

16、d schizophrenia. Neurosci Lett 531: 5-9.6. Fang, M., Chen, H., Li, L. H., Wu, R., Li, Y., Liu, L., Ye, M., Huang, J., Zhu, S., Wang,G., Zhang, Q., Zheng, H., Zhang, L., Wang, B., Zhou, J. and Zhao, J. P. (2012). Comparison of risperidone oral solution and intramuscular haloperidol with the latter sh

17、ifting to oral therapy for the treatment of acute agitation in patients with schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol 27: 107-13.7. Li, Y. M., Zhao, J. P., Ou, J. J. and Wu, R. R. (2012). Efficacy and tolerability of ziprasidone vs. olanzapine in naive first-episode schizophrenia: a 6-week, randomize

18、d, open-label, flexible-dose study. Pharmacopsychiatry 45: 177-81.8. Wei, Q., Kang, Z., Diao, F., Shan, B., Li, L., Zheng, L., Guo, X., Liu, C., Zhang, J.and Zhao, J. (2012). Association of the ZNF804A gene polymorphism rs1344706 with white matter density changes in Chinese schizophrenia. ProgNeurop

19、sychopharmacol Biol Psychiatry 36: 122-7.9. Wu, R. R., Jin, H., Gao, K., Twamley, E. W., Ou, J. J., Shao, P., Wang, J., Guo, X. F., Davis, J. M., Chan, P. K. and Zhao, J. P. (2012). Metformin for treatment of antipsychotic-induced amenorrhea and weight gain in women with first-episode schizophrenia:

20、 a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 169: 813-21.10. Hu, M., Chen, J., Li, L., Zheng, Y ., Wang, J., Guo, X., Wu, R. and Zhao, J. (2011). Semantic fluency and executive functions as candidate endophenotypes for the early diagnosis of schizophrenia in Han Chinese. Ne

21、urosci Lett 502: 173-7.11. Guo, X., Zhai, J., Wei, Q., Twamley, E. W., Jin, H., Fang, M., Hu, M. and Zhao, J. (2011). Neurocognitive effects of first- and second-generation antipsychotic drugs in early-stage schizophrenia: a naturalistic 12-month follow-up study. Neurosci Lett 503: 141-6.12. Guo, X.

22、, Zhai, J., Liu, Z., Fang, M., Wang, B., Wang, C., Hu, B., Sun, X., Lv, L., Lu, Z., Ma, C., He, X., Guo, T., Xie, S., Wu, R., Xue, Z., Chen, J., Twamley, E.W., Jin, H. and Zhao, J. (2010). Effect of antipsychotic medication alone vs combined with psychosocial intervention on outcomes of early-stage

23、schizophrenia: A randomized, 1-year study. Arch Gen Psychiatry67: 895-904.13. Song, X.Q., Lv, L. X., Li, W. Q., Hao, Y . H. and Zhao, J. P. (2009). The interaction of nuclear factor-kappa B and cytokines is associated with schizophrenia. Biol Psychiatry 65: 481-8.14. Liu, Y .,Chen, J., Song, T., Hu, C., Tang, Y., Zhang, X. and Zhao, J. (2009). Contribution of K+-Cl- cotransporter 2 in MK-801-induced impairment of long term potentiation. Behav Brain Res 201: 300-4.15. Wu, R. R., Zhao, J. P., Guo, X. F., He, Y. Q., Fang, M. S., Guo, W. B., Chen, J. D. and Li, L. H. (2008).