氨甲環(huán)酸綜述

1、.氨 甲 環(huán) 酸在外科手術(shù)與其它適應(yīng)癥中作用的評(píng)述克里斯托弗 J. 鄧(Christoph J. Dunn); 卡倫 L. 郭(Karen L. Goa)新西蘭奧克蘭阿迪斯國(guó)際有限公司(Adis International Limited)原稿各章節(jié)由下列人員審閱:G. Bennoni, 瑞典馬爾默大學(xué)醫(yī)院整形外科部; D. Bergqvist, 瑞典烏普薩拉大學(xué)外科部; J. Bonnar, 愛爾蘭都柏林圣詹姆斯醫(yī)院三位一體衛(wèi)生科學(xué)中心婦產(chǎn)科; J. F. Hardy, 加拿大魁北克蒙特利爾心臟研究所麻醉科; P. M. Mannucci, 意大利米蘭血友病血栓中心; K. Okajima,

2、 日本熊本醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)藥學(xué)部; J. T. Preston 英國(guó)諾福克與諾維其醫(yī)院婦產(chǎn)科; G. Ramstron 瑞典斯特哥爾摩卡羅林斯卡醫(yī)院口腔病科數(shù)據(jù)選擇來源: 從AdisBase (阿迪斯國(guó)際有限公司所有的數(shù)據(jù)庫(kù)), Medline 與EMBASE 等數(shù)據(jù)庫(kù)中選出的自從1966年來發(fā)表的有關(guān)氨甲環(huán)酸的各種語(yǔ)言的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn), 另外也叢本藥的開發(fā)商處索取了一些參考書目信息及一些有用的未發(fā)表的數(shù)據(jù)。搜索原則：AdisBase 數(shù)據(jù)庫(kù)的搜索主題詞為tranexamic acid與haemorrhage；Medline 與EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)的搜索主題詞為tranexamic acid，pharma

3、cology與therapeutic use。搜索更新至1999年4月30日選擇：對(duì)那些進(jìn)行外科手術(shù)出血不正常并服用了環(huán)酸的患者的研究. 研究的取舍主要取決于實(shí)驗(yàn)的方法部分。當(dāng)然能夠有大規(guī)模的、精心組織并采用了適當(dāng)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的研究更好。 有關(guān)的藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)也錄入在內(nèi)。索引主題詞：Tranexamic acid, surgery, cardiac, hepatic, orthopaedic, urinary tract, gastrointestinal, haemophilia, gynaecology, haemorrhage, hereditary angioneutric oe

4、dema, hypaema, subarachnoid, pharmacodynamics, pharmacokinetics, therapeutic use, tolerability, dosage and administration.目 錄簡(jiǎn)介1. 凝血與纖維蛋白系統(tǒng)2. 藥效學(xué)特性評(píng)述3. 藥代動(dòng)力學(xué)特性評(píng)述4. 治療應(yīng)用4.1 在心肺分流心臟手術(shù)中的使用4.1.1 與安慰劑組對(duì)照4.1.2 與其它藥物對(duì)照4.2 應(yīng)用于急性上消化道出血4.3 在口腔外科中的應(yīng)用4.3.1 服用抗凝藥物患者4.3.2 血友病患者4.4 應(yīng)用于其它類外科手術(shù)4.4.1 矯形外科4.4.2 正位肝臟移植

5、4.4.3 尿道手術(shù)4.5 在婦科中的應(yīng)用4.5.1 月經(jīng)不調(diào)4.5.2 孕期出血4.5.34.6 其它適應(yīng)癥4.6.1 視覺損傷4.6.2 遺傳性 神經(jīng)水腫4.6.3 蛛網(wǎng)膜下出血5. 耐受性6. 用量及用法7. 環(huán)酸在外科及其它適應(yīng)癥的位置簡(jiǎn) 介摘要 氨甲環(huán)酸為賴氨酸(Lys)的合成衍生物并通過可逆的阻斷纖維蛋白分子上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮其抗纖維蛋白溶酶作用。靜脈輸注的氨甲環(huán)酸(最常見為10mg/Kg，并隨后輸注1mg/Kg/小時(shí))能相對(duì)安慰劑組減少心肺旁路(CPB)心臟手術(shù)患者29%-54%的術(shù)后失血量，并能在一些研究中統(tǒng)計(jì)的顯著降低輸血量要求。環(huán)酸效力與抑肽酶2 X 106 激肽釋放

6、酶素抑制單位(KIU)相當(dāng)并在減少術(shù)后失血量方面優(yōu)于潘生丁。在研究1中環(huán)酸能顯著減少輸血量要求的43%，抑肽酶為60%。對(duì)60名患者的meta-分析表明不象6-氨基己酸(EACA)與去氨加壓素，環(huán)酸與抑肽酶能顯著減少心肺旁路心臟手術(shù)需要輸注同源異體血液病人的數(shù)目。 相對(duì)于安慰劑組，環(huán)酸能減少上消化道出血病人死亡率的5-54%。Meta-分析表明減少是40%。 在用環(huán)酸治療期間，患月經(jīng)過多婦女的平均經(jīng)血失血量相對(duì)于安慰劑組于控制組減少34-57.9%，本品對(duì)胎盤出血、產(chǎn)后出血、宮頸conisation也有很好的療效。環(huán)酸能顯著減少血友病患者口腔手術(shù)后的平均失血量,也科做為服用了口服抗凝劑的牙科病

7、人的優(yōu)良嗽口劑。 使用本品，對(duì)進(jìn)行正位肝臟移植或經(jīng)尿道前列腺手術(shù)的患者可減少其失血量， 也可降低外傷性hyphaema患者重新出血的比例，另有報(bào)道表明環(huán)酸對(duì)遺傳性血管神經(jīng)性水腫也有臨床益處。 環(huán)酸容易耐受；惡心、腹瀉為最常見的副作用。臨床案例證明環(huán)酸并不增加血栓形成的危險(xiǎn)。 結(jié)論：環(huán)酸對(duì)大范圍的出血情況都有效。本品能減少多種外科手術(shù)的術(shù)后失血量并降低輸血要求，也可以減少上消化道出血患者的死亡與緊急手術(shù)的幾率，并相對(duì)抑肽酶有潛在價(jià)格及耐受性優(yōu)勢(shì)。環(huán)酸可減少月經(jīng)失血量并可能替代血友病患者的手術(shù)，也成功用于控制孕期出血。藥效學(xué)特征 環(huán)酸通過阻斷纖維蛋白溶酶原分子上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)因而抑制纖維蛋白溶酶

8、原及纖維蛋白溶酶重鏈與纖維蛋白分子表面賴氨酸殘基的反應(yīng)而發(fā)揮其抗纖維蛋白溶酶效力，雖然在此環(huán)境下纖維蛋白溶酶仍能形成但它已不能結(jié)合并降解纖維蛋白。 環(huán)酸比另一合成的抗纖維蛋白溶解藥物6-氨基己酸在結(jié)合纖維蛋白溶酶原/纖維蛋白溶酶方面強(qiáng)6-10倍，環(huán)酸對(duì)纖維蛋白溶解的抑制可以通過其可降低外科手術(shù)患者血液D-二聚體的水平而證明，但本品對(duì)凝血因子沒有影響。同時(shí)服用肝素不影響環(huán)酸的效力。藥代動(dòng)力學(xué)特性 環(huán)酸在口服后3小時(shí)內(nèi)達(dá)到最大血漿濃度，消化道中食物的存在不影響本品的藥代動(dòng)力學(xué)特征。靜注后的排除呈立方曲線，超過95%以原藥的形式在尿中排出，24小時(shí)后累計(jì)排除約90%。 約占循環(huán)環(huán)酸總量的3%結(jié)合在纖

9、維蛋白溶酶原分子上，本品通過血腦屏障及胎盤，但進(jìn)入乳汁的量很小。口服本品后在唾液中檢測(cè)不到，以5% w/v 環(huán)酸水溶液嗽口后導(dǎo)致的血漿濃度小于2mg/L。治療應(yīng)用心臟手術(shù) 術(shù)前服用環(huán)酸(最常見為以10mg/Kg劑量靜脈滴注并隨后以1mg/Kg/小時(shí)量輸液)可顯著減少術(shù)后失血量(絕大多數(shù)測(cè)量時(shí)間超過12-24小時(shí))。對(duì)進(jìn)行心肺旁路(CPB)心臟手術(shù)患者，與安慰劑組進(jìn)行隨機(jī)雙盲比較，通過縱胸隔膜導(dǎo)管的血液流失減少29-54%。相對(duì)安慰劑組，有報(bào)導(dǎo)表明在有些但并不是所有的研究中環(huán)酸可統(tǒng)計(jì)顯著的減少血紅細(xì)胞的必需輸入量。有關(guān)減少或取消輸血結(jié)果的不一致可能部分是由于各研究所輸血標(biāo)準(zhǔn)的不同造成的。 在心肺

10、旁路(CPB)心臟手術(shù)中蛋白酶抑制劑抑肽酶是環(huán)酸在隨機(jī)非雙盲研究中最常用的對(duì)照品。在研究1中，以10mg/Kg劑量靜脈滴注并隨后以1mg/Kg/小時(shí)的量輸液的術(shù)后失血(超過6小時(shí))減少的程度與靜注2106 激肽釋放酶素抑制單位的抑肽酶相似，這兩種處理的效果都優(yōu)于潘生丁。另有兩各研究報(bào)道這兩種藥品對(duì)減少術(shù)后失血的效果與研究1差不多。在這其中一研究中兩種藥物都能顯著降低輸血要求(環(huán)酸與抑肽酶相應(yīng)為43%與60%，對(duì)比控制組兩者都p 環(huán)酸 術(shù)后 安慰劑30CPB后環(huán)酸15mg/kg然后1mg/kg/h5h1020mla33*30安慰劑1202mla66Coffey et al.3716環(huán)酸10mg/

11、kg然后1mg/kg/h12h71196ml*56356ml環(huán)酸安慰劑14安慰劑1160168ml57528mlDryden et al.1522環(huán)酸10g538mla*NA480mla*環(huán)酸安慰劑19安慰劑1170mlaNA1150mlaHardy et al.3943環(huán)酸10mg, 然后手術(shù)期間輸注PL438mla*672Ua環(huán)酸 6-氨基己酸 安慰劑466-氨基己酸 15mg, 然后1g/h538mlab502Ua45安慰劑700mla612UaHorrow et al.4118環(huán)酸10mg/kg然后1mg/kg/h10h496228mlc*NA275241mlc環(huán)酸安慰劑20安慰劑75

12、0314mlcNA227324mlcHorrow et al.4137環(huán)酸10mg/kg然后1mg/kg/h12h328g11無數(shù)據(jù)環(huán)酸 DES PL38DES 0.3mg/kg443g24無數(shù)據(jù)40環(huán)酸+ DES (劑量同上)310g*5無數(shù)據(jù)44安慰劑462g18無數(shù)據(jù)Horrow et al.4224環(huán)酸2.5mg/kg然后1mg/kg/h12h504g21組間無統(tǒng)計(jì)顯著差異環(huán)酸 10mg/kg-1.0mg/kg/h 安慰劑，加大劑量無額外好處22環(huán)酸5.0mg/kg后0.5mg/kg/h12h386g1421環(huán)酸10mg/kg然后1mg/kg/h12h365g*1927環(huán)酸20mg/k

13、g然后2mg/kg/h12h344g*1527環(huán)酸40mg/kg然后4mg/kg/h12h369g*1527安慰劑552g15Katsaros et al.42104474 24ml*12*89 18ml*環(huán)酸安慰劑106安慰劑906 51ml25273 34mlShore-Lesserson et al.4117環(huán)酸10mg, 然后手術(shù)期間輸注2mg/kg/h649 391mlc*59*500mla環(huán)酸安慰劑13安慰劑923496mlc92750mlaa 中間值b 邊界統(tǒng)計(jì)顯著性 (對(duì)比安慰劑p = 0.05)c 平均值 標(biāo)準(zhǔn)偏差DES = , EACA = 6-氨基己酸; NA = 無數(shù)據(jù)

14、; NS = 無統(tǒng)計(jì)顯著差異; U = 單位; * p 0.05; * p 0.01; * p 表示效果更強(qiáng), 表示等效表IV. 環(huán)酸(TRA)在心臟手術(shù)中的功效。隨機(jī)(除非另外聲明)的研究中未于控制組中使用安慰劑(PL)，對(duì)進(jìn)行心肺分流心臟手術(shù)的術(shù)后失血及輸血要求的測(cè)量結(jié)果如下，給出值為平均值標(biāo)準(zhǔn)偏差。除非另外聲明給藥途徑為靜脈給藥。參考病人數(shù)目處理術(shù)后失血量輸血病人比率輸血紅細(xì)胞量相對(duì)功效Blauhut et al1515TRA 10mg/kg然后1mg/kg/h10h710mla*27*TRA 手術(shù)前期間 TRA 術(shù)后 PL14APR 2106KIU然后2106KIU/h+ CPB回路1

15、106KIU1020mla33*14PL1202mla66Corbeau et al.3741TRA 10mg/kg然后1mg/kg/h12h71196ml*56356mlTRA PL43PL1160168ml57528ml2060Corbeau et al.4322TRA 10g538mla*NA480mla*TRA PL19PL1170mlaNA1150mlaHardy et al.3943TRA 10mg, 然后手術(shù)期間輸注PL438mla*672UaTRA EACA PL46EACA 15mg, 然后1g/h538mlab502Ua45PL700mla612UaHorrow et al

16、.4118TRA 10mg/kg然后1mg/kg/h10h496228mlc*NA275241mlcTRA PL20PL750314mlcNA227324mlcHorrow et al.4137TRA 10mg/kg然后1mg/kg/h12h328g11NATRA DES PL38DES 0.3mg/kg443g24NA40TRA + DES (劑量同上)310g*5NA44PL462g18NAHorrow et al.4224TRA 2.5mg/kg然后1mg/kg/h12h504g21NS環(huán)酸10毫克/公斤-1.0毫克/公斤/小時(shí) 安慰劑. 加大劑量無額外好處22TRA 5.0mg/kg然

17、后0.5mg/kg/h12h386g1421TRA 10mg/kg然后1mg/kg/h12h365g*1927TRA 20mg/kg然后2mg/kg/h12h344g*1527TRA 40mg/kg然后4mg/kg/h12h369g*1527PL552g15Katsaros et al.42104474 24ml*12*89 18ml*TRA PL106PL906 51ml25273 34mlShore-Lesserson et al.4117TRA 10mg, 然后手術(shù)期間輸注2mg/kg/h649 391mlc*59*500mlaTRA PL13PL923496mlc92750mlad 中

18、間值e 邊界統(tǒng)計(jì)顯著性 (對(duì)比安慰劑p = 0.05)f 平均值 標(biāo)準(zhǔn)偏差DES = , EACA = 6-氨基己酸; NA = 無數(shù)據(jù); NS = 無統(tǒng)計(jì)顯著差異; U = 單位; * p 0.05; * p 0.01; * p 表示效果更強(qiáng), 表示等效 4.1.1 與安慰劑比較在表III囊括的一些雙盲研究中，總體上說，在減少失血量方面環(huán)酸要比安慰劑具有統(tǒng)計(jì)優(yōu)越性。最常見的治療方案為包括劑量為10mg/Kg的負(fù)荷劑量與隨后以1mg/Kg/小時(shí)的劑量的輸注(更高的劑量并沒有額外的好處)。服用本品的患者的縱隔膜導(dǎo)管失血量為服用安慰劑組的29-54%，最經(jīng)常為減少約1/3。另外Karshi et

19、al報(bào)道在其對(duì)147名患者的雙盲研究中患者在服用完全部環(huán)酸術(shù)后用量10g或20g后的24小時(shí)失血量的減少相對(duì)安慰劑組分別為35%與37%49，有效處理組間不具備統(tǒng)計(jì)顯著性。也有報(bào)道報(bào)導(dǎo)了服用環(huán)酸可統(tǒng)計(jì)顯著的減少需要輸注同源異體紅細(xì)胞的患者的比例13,15,42，雖然這些數(shù)據(jù)的一致性較差(表III)。Coffey et al與Hardy et al顯示組間輸血要求類似，其原因尚不清楚，雖然患者組的樣本量?。ㄌ貏e是Coffey et al37）及Hardy et al39僅納入了進(jìn)行主要外科手術(shù)的患者可能是導(dǎo)致這樣結(jié)果的原因，并且各研究單位的輸血標(biāo)準(zhǔn)并不一樣而且研究的不同時(shí)間也不一樣。Harrow

20、 et al12發(fā)現(xiàn)5組劑量的環(huán)酸與安慰劑在對(duì)輸血要求的影響方面并無差別，可能是因?yàn)槠漭斞獦?biāo)準(zhǔn)很嚴(yán)格(包括血球容量計(jì)21%)。但是在Hardy et al39研究中卻得到了環(huán)酸可顯著減少(p = 0.01）輸注同源異體血液制品的總體平均量。Karshi et al49注意到處理組與對(duì)照組在紅細(xì)胞輸注量方面總體上沒有差別，但是11名過度流血(6小時(shí)失血量大于750ml，9人服用安慰劑)的患者有93%輸血量增大。4.1.2 與其他藥物比較雖然在安慰劑對(duì)照的研究39,41中的得到環(huán)酸與EACA效果類似并優(yōu)于去氨加壓素的結(jié)果(表III)，環(huán)酸與其他藥物的比較主要是在隨機(jī)非盲的研究上進(jìn)行的。對(duì)這些研究之

21、一的初始數(shù)據(jù)的分析表明環(huán)酸1mg/Kg/小時(shí)(在負(fù)荷劑量10mg/Kg后)與去氨加壓素0.3g/Kg(手術(shù)前與手術(shù)后)在對(duì)需要輸血的患者的比例的影響方面療效相當(dāng)41。但是，隨后的22分析表明所有單獨(dú)服用環(huán)酸或環(huán)酸加去氨加壓素的患者有8%需要輸血，而服用安慰劑或單獨(dú)服用去氨加壓素的有21%需要輸血(p = 0.0024)。在一非盲的、有少量患者的做了其他的比較，抑酞酶為最常見的參比藥，通過靜脈給藥，通常負(fù)荷劑量2.0106激肽釋放酶素單位后在手術(shù)期0.5106KIU。在多數(shù)研究中，通常除了負(fù)荷劑量及隨后輸注劑量外也在CPB回路中加入了抑酞酶(表IV)。Speekenbrint et al48顯示

22、環(huán)酸(10mg/Kg負(fù)荷劑量加1mg/Kg/小時(shí))與抑酞酶(2106KIU)在減少術(shù)后失血功效相等，兩者都優(yōu)于血小板聚集抑制劑潘生丁。但是輸注同源異體血液的患者的比例各組都差不多，另外數(shù)據(jù)僅記錄至術(shù)后6小時(shí)。在2研究中43,46環(huán)酸與抑酞酶的術(shù)后失血差不多(相對(duì)位處理對(duì)照組)。在其中之一，輸血量的減少環(huán)酸與抑酞酶分別為43%與60% (p 0.05; 兩者都與對(duì)照組相比)(表IV)46。Corbean et al43表示其研究中進(jìn)行CABG (n = 55)的患者服用抑酞酶后使48小時(shí)失血量減少的量更大，與進(jìn)行動(dòng)脈照影瓣膜置換手術(shù)(n = 49)的患者無顯著差異。雖然未得到與對(duì)照組統(tǒng)計(jì)顯著的結(jié)

23、果，兩有效處理組對(duì)需輸血患者比例的減少量(38-42%相對(duì)對(duì)照組)與平均輸血單位數(shù)的減少量(53%相對(duì)對(duì)照組)差不多。有其他的研究報(bào)道抑酞酶或EACA要比環(huán)酸使24小時(shí)術(shù)后失血量減少的量更大14,44,45。然而，兩研究中14,15在組間統(tǒng)計(jì)顯著性、輸血數(shù)據(jù)方面與此發(fā)現(xiàn)不相符14,15，且所有此3研究的病人數(shù)目太少不可能得到精確的結(jié)論。對(duì)60個(gè)隨機(jī)的對(duì)照的針對(duì)進(jìn)行心臟手術(shù)患者的研究的meta-分析，其中12個(gè)評(píng)價(jià)環(huán)酸(882名患者、中間樣本量47)；45個(gè)評(píng)價(jià)抑酞酶(5808名患者)；12個(gè)評(píng)價(jià)去氨加壓素(793名患者)；3個(gè)評(píng)價(jià)EACA(118名患者)，表明環(huán)酸相對(duì)安慰劑或未處理組可顯著減少

24、需要輸注同源異體血液患者的總體比例幾率比 (OR) 0.50、95%可信區(qū)間(CI) 0.34-0.76、p = 0.0009與抑酞酶類似(OR 0.31、95% CI 0.25-0.39、p 0.001)35。EACA或去氨加壓素則對(duì)需輸血患者的比例無統(tǒng)計(jì)顯著的影響，雖然此分析中服用EACA患者的數(shù)目較少。4.2 用于急性上消化道出血抗纖溶藥物用于消化道損傷出血的基本原理是基于消化道中已觀測(cè)到局部纖維蛋白溶酶濃度高。這些出血的常見原因包括十二指腸潰瘍、胃或十二指腸糜爛、靜脈曲張、胃潰瘍、馬洛里-韋斯損傷、食道糜爛與血管瘤。1 盡管診斷技術(shù)有了提高但是上消化道出血患者的總體死亡率在近幾十年來變

25、化很小。在90年代初期，某調(diào)查顯示2217名嘔血與malaena患者初次治療后8.5%的患者死亡11%的患者重新出血。51 死者往往年齡大于60歲、重新出血并內(nèi)窺鏡發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)有血。治療上消化道出血的藥物包括抗酸藥、組胺-H2受體拮抗劑與抗纖溶藥物。對(duì)此病，存活率是衡量治療成敗的重要指標(biāo)，由于絕大多數(shù)死亡發(fā)生在初次出血后1-2周內(nèi)，因此治療的效果僅需短期的療程就很明顯。52環(huán)酸能減少胃出血或十二指腸出血患者的輸血要求最早在1973年做了報(bào)導(dǎo)，此后又做了少量的補(bǔ)充研究。(表V)消化性潰瘍或糜爛是出血的主要原因，可以用X光片或通過內(nèi)窺鏡診斷。雖然治療方案不同，但絕大多數(shù)研究患者都服用環(huán)酸(每日4.5-

26、6g，持續(xù)7天)，各研究的性別及年齡分布類似并且所有研究都是隨機(jī)雙盲的。相對(duì)于安慰劑用環(huán)酸治療后死亡率下降5-54%，雖然決大多數(shù)研究隨機(jī)化了得患者數(shù)目太少以至不能得出確切的結(jié)論。然而在其中最大的研究仍得出了環(huán)酸統(tǒng)計(jì)顯效得結(jié)果(6.3對(duì)13.5%; p = 0.0092)，西咪替丁也有類似的療效(7.7對(duì)安慰劑的13.5%; p =0.045)。54在其中2例中，相對(duì)于安慰劑，用環(huán)酸治療后患者重新出血(或持續(xù)出血)的比例顯著減少(減少60%56與40%58)，但兩者都未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。這些研究中的一個(gè)，僅在重新出血嚴(yán)重到必須手術(shù)時(shí)才分析，在其他例中重新出血被定義為出現(xiàn)新鮮血液或admissio

27、n后血珠蛋白水平下降。在2研究中環(huán)酸可統(tǒng)計(jì)顯著的減少需手術(shù)的患者數(shù)目，并在另一研究中相對(duì)安慰劑非統(tǒng)計(jì)顯著的使需手術(shù)的患者減少47%。57 在Barel et al研究中，服用環(huán)酸治療組的患者需要做手術(shù)的傾向最高，但各處理組組間差異統(tǒng)計(jì)不顯著，并且環(huán)酸組在術(shù)后的死亡率最低(其術(shù)后死亡率為安慰劑組的31%)。應(yīng)注意大多數(shù)研究者沒有給出確切的什么情況下才需做手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，但大多數(shù)手術(shù)是針對(duì)持續(xù)出血或重新出血十分嚴(yán)重的患者。在Stael von Holstein et al研究58中對(duì)環(huán)酸隨機(jī)化的患者比對(duì)安慰劑隨機(jī)化的患者需要輸血的單位數(shù)要統(tǒng)計(jì)顯著的少，Cormack et al53報(bào)道了環(huán)酸可大幅統(tǒng)計(jì)

28、不顯著的輸血單位的總量。對(duì)上述6研究的Meta-分析表明環(huán)酸治療可相對(duì)于未處理組減少重新出血率的20-30%，需手術(shù)者比率的30-40%，死亡率的40%。52 相對(duì)于安慰劑死亡率的匯合讓步比 0.60與2 Meta-分析方法(5% CIs 0.40-0.89與0.39-0.90)皆達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。表V環(huán)酸對(duì)上消化道出血的療效，對(duì)隨機(jī)雙盲的安慰劑對(duì)照的研究臨床終點(diǎn)的影響。參考病人數(shù)目平均年齡治療方案死亡數(shù)重出血病人數(shù)需手術(shù)病人數(shù)Barer et al. 5425660.4TRA 1g IV q6h 2天然后1g PO q6h 5天16 (6.3%)*58 (22.7%)47(18.4%)25960

29、.8CIM 400mg IV q6h 2天然后400mg PO q6h 5天20 (7.7%)*50 (19.3%)36(13.9%)26062.9PL35 (13.5%)51 (19.6%)40 (15.4%)Bergquist et al.552160.8TRA 2g PO q4h 2天3 (14.3%)NA7 (33.3%)2257.6PL5 (22.7%)NA7 (31.8%)Biggs et al. 56103aTRA 2g IV-1g PO q8h 2天然后1g PO q8h 3天2 (1.9%)7 (6.8%)7 (6.8%)*97aPL4 (4.1%)19 (19.6%)21

30、(21.6%)Cormack et al5376bTRA 1.5g PO q8h 7天3 (3.9%)8 (10.5%)cNA74bPL3 (4.1%)11 (14.9%)cNAEngqvist et al.577658.8TRA 1g IV q4h 3天然后1.5g PO qid 4天11 (14.5%)23 (30.3%)10 (13.2%)7356.4PL12 (16.4%)29 (39.7%)18 (24.7%)Stal von holstein et al.587262.4TRA 1g IV q4h 3天然后1.5g PO q6h 3天2 (2.8%)10 (13.9%)3 (4.2

31、%)*8265.4PL4 (4.9%)19 (23.2%)15 (18.3%)a. 大多數(shù)患者年齡50歲（人數(shù)未給出）b. 59%的病人年齡大于60歲c. 需要輸血的病人數(shù)目CIM = 西咪替??；IV = 靜脈給藥；NA = 無數(shù)據(jù)；PO = 口服；q4h = 每4小時(shí)；q6h = 每6小時(shí)；q8h = 每8小時(shí)；qid = 每日4次； * p 0.05; * P 0.01 對(duì)比安慰劑圖3。環(huán)酸對(duì)上消化道出血患者輸血要求的影響。用環(huán)酸6g/天（n = 72）或安慰劑（n =82）58 治療6天（3天靜輸3天口服）后每個(gè)病人輸血單位的平均數(shù)與用環(huán)酸4.5g/天（n = 76）或安慰劑（n = 7

32、4）53治療7天后輸血單位的總數(shù)。* 對(duì)比安慰劑p = 0.018。4.3 用于口腔手術(shù)口腔手術(shù)過程后可能回導(dǎo)致流血過度，這對(duì)血友病患者和需要長(zhǎng)期抗凝藥物治療的病人具有潛在的危險(xiǎn)性。能夠方便預(yù)防及處理患有血友病的牙科病人過度出血的方法包括使用凝血因子VIII與IX的血漿濃縮物的取代療法60。服用抗凝藥物的患者(通常因?yàn)樾呐K問題)在口腔手術(shù)前即減量服用或停用抗凝藥物61?；诳估w溶藥物的使用在降低或消除輸注凝血因子的要求并避免在口服抗凝藥物療程中做不必要的變動(dòng)，這些刺激了在這類病人中運(yùn)用抗纖溶藥物的興趣，特別是在環(huán)酸與抗生素藥物加入治療方案后能降低凝血因子濃縮物需求并減少住院費(fèi)用的優(yōu)勢(shì)下62。4

33、.3.1服用抗凝藥物的患者表VI列出了3個(gè)隨機(jī)化的安慰劑對(duì)照的研究中環(huán)酸對(duì)有心臟病并長(zhǎng)期服用抗凝藥物的患者口腔手術(shù)后出血并發(fā)癥的影響。在所有研究中都優(yōu)先采用環(huán)酸嗽口劑嗽口2分鐘而不采用口服，因?yàn)槿矸迷谕僖褐卸疾荒苓_(dá)到有效的治療藥物濃度30，(第3節(jié))并且采用嗽口劑治療后其血漿藥物濃度臨床不顯著。有鑒于在這些研究中有2個(gè)沒有去更改抗凝藥物的劑量或凝結(jié)時(shí)間；另一個(gè)研究中抗凝藥物被停用，在對(duì)安慰劑隨機(jī)化的的患者中國(guó)際歸一化比從3.0-4.5降到1.5-2.5之間。(對(duì)進(jìn)行的口腔手術(shù)保持盲態(tài))63。 阿司匹林及非固醇類抗炎藥物(NSAIDS)2個(gè)研究中至少手術(shù)前兩周就禁用，而僅在第三個(gè)研究中在手術(shù)

34、后使用了這些產(chǎn)品一星期。63總的來說，使用環(huán)酸的患者發(fā)生出血并發(fā)癥的范圍為0-6.70%,安慰劑為13.3%-40%。在一有92名患者、服用了多種口服抗凝藥物的研究的補(bǔ)充數(shù)據(jù)表明，服用環(huán)酸嗽口劑的患者術(shù)后沒有必要調(diào)整抗凝藥物的劑量或補(bǔ)充肝素。4.3.2 血友病患者在一早期研究中，血友病患者在外科手術(shù)秒前以每日3次每次1g的劑量服用環(huán)酸5天至術(shù)前2小時(shí)的術(shù)后平均失血量為61.2ml，統(tǒng)計(jì)顯著低于服用安慰劑的14名患者的平均失血量84.1ml ( p 0.025)。在拔牙前1小時(shí)所有病人都輸注相當(dāng)于1L人類血漿的因子VIII及IX血漿濃度，是否輸注額外的因子VIII及IX 取決于手術(shù)大夫?qū)εR床需要的主觀判斷而非特定的標(biāo)準(zhǔn)。雖然沒有聲明統(tǒng)計(jì)顯著性，環(huán)酸嗽口劑仍可明顯減少額外凝血因子的使用(14.3% 對(duì)服用安慰劑組患者的78.6%)。在一非盲研究中也報(bào)道了環(huán)酸可統(tǒng)計(jì)顯著的減少出血并發(fā)癥的比率及降低對(duì)凝血因子的需求, 共有40名患者分成3個(gè)處理組60。 其中2組輸注高劑量的凝血因子濃縮物(A組與B組)；第3組(C組)僅輸?shù)蛣┝?以使血漿凝血因子水平約為正常值的10%)。所有患者都接受環(huán)酸系統(tǒng)治療