苯樂來撲炎痛的合成

1、分子式如下:COO O- NHCOCH 3OCOCH3苯樂來（撲炎痛）的合成一、藥物的概述撲炎痛又名貝諾酯，化學名為2-（乙酰氧基）苯甲酸-4-（乙酰氨基）苯酯，分子式為C17H15NO5相對分子質量為313.30，白色結晶粉末，無味，m.p.175176 C,不溶于水, 易溶于熱醇。是非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥，環(huán)氧酶抑制劑。利用阿司匹林、扌卜熱息痛經(jīng)化學法拼 口服進入體內后，經(jīng)酯酶作用，釋放出阿司匹林和撲熱息痛而產(chǎn)年藥效。貝諾 又保持了撲熱息痛的解熱作用。由于體內分解不在胃貝諾酯， 合制備而成， 酯既有阿司匹林的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用， 腸道，因而克服了阿司匹林對胃腸道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起

2、胃痛、胃出血、 胃潰瘍等缺點。臨床上主要用于治療風濕及類風濕性關節(jié)炎骨關節(jié)炎、神經(jīng)痛、頭痛、感冒 引起的中度鈍痛等。貝諾酯1965年首先在荷蘭合成口，我國1975年成都第二制藥廠研制投產(chǎn)，漸漸受到廣 泛重視，后在江蘇、山東、河南、湖南、廣東、陜西等地生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝不斷改進，生產(chǎn)技 術不斷提高。但國內對其合成報道還不多。二、目的要求1、了解拼合原理在藥物化學中的應用，了解酯化反應在藥物化學機構修飾中的應用。2、通過本實驗，熟悉酯化反應的方法，掌握無水操作的技能。3、通過本實驗，掌握本實驗中產(chǎn)生有害氣體的吸收方法。、實驗原理3.COOH+ SOClOCOCHj2. HONHCOCH3COCIOCO

3、CH3aCOCI1k+ SO2T + HCl TNHCOCHsOCOCH3+ NaONHCOCl-b也0COONHCOCH3+ NaClOCO1CH3四、主要儀器、原料規(guī)格及配比、物理常數(shù)1、實驗儀器儀器名稱數(shù)量/個儀器名稱數(shù)量/個攪拌器1電熱套1250 C溫度計1100ml錐形瓶120ml量筒150ml量筒150ml燒杯1玻璃棒1球形冷凝管1直形冷凝管1布氏漏斗1恒壓滴液漏斗1150ml三頸錐形瓶1真空泵12、試劑的規(guī)格及配比原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比阿司匹林藥用9g0.051氯化亞砜CP bp.78.8 C d=1.6385ml0.051吡啶CP1滴撲熱息痛藥用8.6g5701.13氫氧

4、化鈉CP3.3g0.0781.55丙酮AR bp .56.56ml3、主要物理性質名稱性狀熔點（C）溶解性阿司匹林白色針狀或板狀結晶135在氫氧化鈉溶液或碳粉末酸鈉溶液中能溶解， 但同時分解乙酰水楊酰氯 撲熱息痛淡黃色液體169 171能溶于乙醇、丙酮和 熱水難溶于水，不溶 于石油醚及苯撲炎痛白色結晶176178不溶于水、易溶于熱 醇中五、實驗步驟及實驗裝置圖實驗步驟1、乙酰水楊酰氯的制備在裝有回流冷凝器（上端附有氯化鈣干燥管、排氣導管通入氫氧化鈉溶液吸收）、溫度計 的150 ml三頸瓶中，加入止爆劑、阿司匹林 9 g，氯化亞砜5 m1,滴入吡啶1滴（催化反應 用），油浴緩緩加熱至75C，維持

5、7075 C,攪拌至無氣體逸出（約23 h），然后改成減壓 蒸餾裝置，以除去過量的氯化亞砜（防止倒吸），得乙酰水楊酰氯，加入無水丙酮 6 ml，混 勻密封備用。2、冷卻撲炎痛的粗制另在裝有攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計的150 ml三頸瓶中，加入撲熱息痛8. 6g,水50 ml，攪拌下，于1015C緩緩加入氫氧化鈉液18 ml（氫氧化鈉3. 3 g加水至18 m1）， 降溫至812C，慢慢滴加上述制得的乙酰水楊酰氯無水丙酮液 （約20 min滴畢），調節(jié)pH4 10,于2025C攪拌1. 52 h。反應畢，抽濾，用水洗至中性，烘干，得粗品。3.撲炎痛的精制取粗品置于裝有球形冷凝器的100 ml圓底

6、瓶中，加入約粗品8份量（W/V） 95匯醇， 在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流30 min.趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應預熱）。將濾液趁熱轉移至燒杯中，自然冷卻，待結晶完全析出后，抽濾，壓干；用少量乙醇洗滌兩次（母液回收），壓干，干燥，測熔點，計算收率。約得精品57g，mp 174 178C.收率為44%。實驗裝置圖0C（1F沁1圖3線路如圖2所示H1。該法優(yōu)點是步驟少，一步即可, 較貴的DCC而且反應時間較長。OCOCH 3廠0LCOOH kJ + HONHCOCH 3 DCCTHF ,P yridineOHaCCHN COCOCH 380七六、其他

7、合成路線及方法改進1、不對阿司匹林酰氯化，直接在特定的溶劑與條件下與對酰氨基酚酯化，生成貝諾酯。 主要是利用了一些特殊的縮合劑二環(huán)己基碳二亞胺，苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。如利用二環(huán)己基碳二亞胺時，同時加入 THF和少量的吡啶保持在oC以下過夜攪拌，濾去沉淀物 N, N7 一二環(huán)己基脲，真空蒸發(fā)掉溶劑。用乙醇重結晶.可得到較純的貝諾酯，理論收率可達68%。 而且產(chǎn)品分離較容易，但是利用了價格總收率為95%此法縮短了時間，提2、在合成乙酰水楊酰氯時以 DMF（N-N-二甲基甲酰胺）為催化劑，然后用 PEG（聚乙 醇）為相轉移催化劑，甲苯-水為反應介質合成貝諾酯。 高了產(chǎn)率，降低了成本，但甲苯有毒性。

8、OCOCHCOCHV-COOH SOC* DMF存 XCOClPEG tolue ne-waterNHCOCHs七、思考題1、撲炎痛的制備，為什么采用先制備對乙酰氨基苯酚鈉，再與乙酰水楊酰氯進行酯化， 而不直接酯化?答：保護氨基，降低氨基對苯環(huán)的活化（撲熱息痛酚羥基與苯環(huán)共軛，加之苯環(huán)上又有 吸電子的乙酰氨基，因此酚羥基上電子云密度較低，親核反應性較弱；成鹽后酚羥基氧原子 電子云密度增高，有利于親核反應；此外，酚鈉成酯，還可避免生成氯化氫，使生成的酯鍵 水解）2、通過本實驗說明酯化反應在結構修飾上的意義？答：增加脂溶性。3、什么叫拼合原理？在藥物化學中有什么意義答：兩種具有生物活性的化合物通過

9、共價鍵連接起來，進入體內分解成兩個有效成分, 以減小兩種藥物的毒副作用，求的二者作用的聯(lián)合效應，減少兩種藥之間的毒副作用。4、在撲炎痛的合成中，調節(jié) PH9-10的原因是什么?答：提供堿性環(huán)境，復雜有機物的反應在不同的條件生成的產(chǎn)品也不一樣，而且一般有 機反應都會有副產(chǎn)品的產(chǎn)生，為了促進目標產(chǎn)品的生產(chǎn)，減少副產(chǎn)品的生成，有機反應都會 嚴格要求反應環(huán)境。5、在制備對乙酰氨基酚鈉時，將NaOH加入后，溶液顏色變成了透明的灰綠色，這是由于酚鈉水解造成的么？答：可能操作中或者樣品中帶入了微量的雜質鐵。6、在將酰氯加入對乙酰氨基酚鈉時，一般要求緩慢滴加，約20min滴畢，但有時酰氯液體中出現(xiàn)了白色不溶物，堵住了分液漏斗，這種物質是什么？怎樣解決這個問題？（是否與酰氯的水解產(chǎn)物有關？如果 嚴格控制水分是否可以避免？）答：白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。檢查體系是否無水，特別是用來溶解酰氯的 溶劑是否無水處理過。參考文獻:1韓立偉，白術杰.貝諾酯合成的工藝進展J.黑龍江醫(yī)藥科學，2007,30（ 2）:26.2滕小波，錢捷.貝諾酯的合成進展J