生物化學(xué)與分子生物學(xué)：核苷酸代謝

1、核苷酸代謝核苷酸代謝 內(nèi)內(nèi) 容容 核酸分解核酸分解 嘌呤核苷酸的嘌呤核苷酸的合成與分解代謝合成與分解代謝 嘧啶核苷酸的嘧啶核苷酸的合成與分解代謝合成與分解代謝 體內(nèi)核苷酸的相互轉(zhuǎn)化體內(nèi)核苷酸的相互轉(zhuǎn)化 抗核苷酸代謝物抗核苷酸代謝物-化療藥物化療藥物 大綱要求 【掌握】 1嘌呤核苷酸合成的兩種途徑：從頭合成途徑及補(bǔ)救合成途徑 的原料、主要步驟及特點(diǎn)； 2嘌呤核苷酸的分解代謝的終產(chǎn)物； 3嘧啶核苷酸合成的兩種途徑：從頭合成途徑及補(bǔ)救合成途徑 的原料、主要步驟及特點(diǎn)； 4嘧啶核苷酸的分解代謝的終產(chǎn)物； 5脫氧核苷酸的生成； 6嘌呤核苷酸的抗代謝物及其抗腫瘤作用的生化機(jī)理； 7嘧啶核苷酸的抗代謝物及其

2、抗腫瘤作用的生化機(jī)理。 【熟悉】 核苷酸的多種生理功能。 【了解】 1食物中核酸的消化吸收； 2尿酸以及痛風(fēng)癥與血中尿酸含量的關(guān)系。 執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試西醫(yī)綜合考試 1.1.核苷酸代謝核苷酸代謝(1)(1)兩條嘌呤核苷酸合成途徑的原料兩條嘌呤核苷酸合成途徑的原料 (2)(2)嘌呤核苷酸的分解代謝產(chǎn)物嘌呤核苷酸的分解代謝產(chǎn)物 (3)(3)兩條嘧啶核苷酸合成途徑的原料兩條嘧啶核苷酸合成途徑的原料 (4)(4)嘧啶核苷酸的分解代謝產(chǎn)物嘧啶核苷酸的分解代謝產(chǎn)物 嘌呤、嘧啶核苷酸的合成嘌呤、嘧啶核苷酸的合成 原料和分解產(chǎn)物，原料和分解產(chǎn)物， 脫氧核苷酸的生成。脫氧核苷酸的生成。 2.2.核苷酸代謝的調(diào)節(jié)核苷酸

3、代謝的調(diào)節(jié)(1)(1)核苷酸合成途徑的主要調(diào)節(jié)酶核苷酸合成途徑的主要調(diào)節(jié)酶 (2)(2)抗核苷酸代謝藥物的生化機(jī)制抗核苷酸代謝藥物的生化機(jī)制 嘌呤、嘧啶核苷酸的抗代謝物嘌呤、嘧啶核苷酸的抗代謝物 的作用的作用及其機(jī)制及其機(jī)制 20152015年兩大國(guó)家考試生物化學(xué)考試大綱年兩大國(guó)家考試生物化學(xué)考試大綱 概 述 核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。是一核苷酸是核酸的基本結(jié)構(gòu)單位。是一 類代謝上極為重要的物質(zhì)，幾乎參與細(xì)胞類代謝上極為重要的物質(zhì)，幾乎參與細(xì)胞 的所有生化過(guò)程。的所有生化過(guò)程。 來(lái)源來(lái)源 食物核酸的消化吸收食物核酸的消化吸收 細(xì)胞內(nèi)合成細(xì)胞內(nèi)合成( (人體所有細(xì)胞均可合成人體所有細(xì)胞均可合成

4、 核酸核酸 ) ) 核核 蛋蛋 白白 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 按蛋白質(zhì)代謝途徑代謝按蛋白質(zhì)代謝途徑代謝 核酸核酸 胃胃 酸酸 單核苷酸單核苷酸 磷酸磷酸 核苷核苷 嘧啶核苷嘧啶核苷 嘌呤核苷嘌呤核苷 核糖或脫核糖或脫 氧核糖氧核糖 嘧啶堿嘧啶堿核糖或脫核糖或脫 氧核糖氧核糖 嘌呤堿嘌呤堿 胰核酸酶胰核酸酶 胰、腸核苷酸酶胰、腸核苷酸酶 嘌呤核苷酶嘌呤核苷酶 嘧啶核苷酶嘧啶核苷酶 第一節(jié)第一節(jié) 核酸的消化與吸收核酸的消化與吸收 核酸核酸 磷酸磷酸 核苷酸核苷酸 核苷核苷 磷酸磷酸- -戊糖戊糖 堿基堿基 水水 解解 核酸酶核酸酶 核苷酸酶核苷酸酶 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 何處去？何處去？ 進(jìn)入磷酸戊糖途

5、徑進(jìn)入磷酸戊糖途徑 或重新合成核酸或重新合成核酸 分解分解 合成合成 核苷酸在體內(nèi)分布廣泛，以核苷酸在體內(nèi)分布廣泛，以5 5- -ATPATP含量最多含量最多 核糖核苷酸濃度核糖核苷酸濃度脫氧核糖核苷酸濃度脫氧核糖核苷酸濃度 不同類型細(xì)胞中各種核苷酸含量差異很大；不同類型細(xì)胞中各種核苷酸含量差異很大； 同一種細(xì)胞中，各種核苷酸含量雖也有差異，同一種細(xì)胞中，各種核苷酸含量雖也有差異， 但核苷酸總含量變化不大。但核苷酸總含量變化不大。 核苷酸在體內(nèi)的分布核苷酸在體內(nèi)的分布 1. 1. 作為核酸合成的原料作為核酸合成的原料:NTP;dNTP :NTP;dNTP （最主要功能）（最主要功能） 2. 2

6、. 體內(nèi)能量的利用形式：體內(nèi)能量的利用形式：ATPATP、UTPUTP、CTPCTP、GTPGTP等等 3. 3. 參與代謝和生理調(diào)節(jié)：參與代謝和生理調(diào)節(jié)：cAMPcAMP、cGMPcGMP 4. 4. 組成輔酶：如腺苷酸是組成輔酶：如腺苷酸是NADNAD+ +、NADPNADP+ +、FADFAD等的等的 組成成份組成成份 5. 5. 活化中間代謝物：活化中間代謝物：CDP-CDP-膽堿、膽堿、SAMSAM UDPG UDPG、 CDP-CDP-甘油二酯等。甘油二酯等。 6. 6. 酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑：酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑：ATP,ADP,AMPATP,ADP,AMP等等 7. 7. 作為蛋白激酶反應(yīng)

7、中磷酸基團(tuán)的供體：如作為蛋白激酶反應(yīng)中磷酸基團(tuán)的供體：如ATPATP 核苷酸的生物學(xué)作用核苷酸的生物學(xué)作用 核苷酸核苷酸 一磷酸核苷一磷酸核苷 N NM MP P或或dNdNM MP P 二磷酸核苷二磷酸核苷 N ND DP P或或dNdND DP P 三磷酸核苷三磷酸核苷 N NT TP P或或dNdNT TP P AMPAMP GMPGMP CMPCMP UMPUMP dAMPdAMP dGMPdGMP dCMPdCMP d dT TMPMP ADPADP GDPGDP CDPCDP UDPUDP dADPdADP dGDPdGDP dCDPdCDP d dT TDPDP dATPdATP

8、 dGTPdGTP dCTPdCTP d dT TTPTP ATPATP GTPGTP CTPCTP UTPUTP 尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD(NAD+ +) ) AMP 第一節(jié)第一節(jié) 嘌呤核苷酸的代謝嘌呤核苷酸的代謝 Metabolism of Purine Nucleotides l嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu)嘌呤核苷酸的結(jié)構(gòu) GMPGMP AMPAMP 嘌呤核苷酸的合成方式嘌呤核苷酸的合成方式 l從頭合成途徑從頭合成途徑 (de novo synthesis pathway)(de novo synthesis pathway) l補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑 (salvage

9、 synthesis pathway)(salvage synthesis pathway) 嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸磷酸 核糖核糖、氨基酸氨基酸、一碳單位一碳單位及及二氧化碳二氧化碳等簡(jiǎn)單物等簡(jiǎn)單物 質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核 苷酸的途徑。苷酸的途徑。 （一）嘌呤核苷酸的從頭合成（一）嘌呤核苷酸的從頭合成 定義定義 （二）（二）合成地點(diǎn)：合成地點(diǎn)：主要是主要是肝臟肝臟 其次是腸粘膜、胸腺其次是腸粘膜、胸腺 （其余組織如骨髓、脾臟等只能利用（其余組織如骨髓、脾臟等只能利用 分解產(chǎn)生的自由嘌呤堿來(lái)合

10、成核苷酸。）分解產(chǎn)生的自由嘌呤堿來(lái)合成核苷酸。） 細(xì)胞定位：細(xì)胞定位：胞液胞液（主要合成途徑）（主要合成途徑）* * （三）（三）合成原料：合成原料： 磷酸戊糖磷酸戊糖：來(lái)自磷酸戊糖通路：來(lái)自磷酸戊糖通路 aaaa：來(lái)自食物來(lái)自食物or pror pr分解分解 一碳單位一碳單位：由某些：由某些aaaa代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)生代謝轉(zhuǎn)化產(chǎn)生 CO2CO2：來(lái)自有機(jī)酸脫羧：來(lái)自有機(jī)酸脫羧 NH3NH3：來(lái)自：來(lái)自aa aa 的脫氨基作用的脫氨基作用 COCO2 2 天冬氨酸天冬氨酸 甲?；柞；?（一碳單位）（一碳單位） 甘氨酸甘氨酸 甲酰基甲酰基 （一碳單位）（一碳單位） 谷氨酰胺谷氨酰胺 （酰胺基）（酰胺基

11、） 用同位素示蹤實(shí)驗(yàn)證實(shí)，嘌呤環(huán)的用同位素示蹤實(shí)驗(yàn)證實(shí)，嘌呤環(huán)的 合成原料（元素來(lái)源）如下：合成原料（元素來(lái)源）如下： 過(guò)程過(guò)程 1. IMP1. IMP的合成的合成 2. AMP2. AMP和和GMPGMP的生成的生成 R-5-PR-5-P （5-5-磷酸核糖）磷酸核糖） ATPATPAMPAMP PRPPPRPP合成酶合成酶 PP-1-R-5-PPP-1-R-5-P （磷酸核糖焦磷酸）磷酸核糖焦磷酸） 在谷氨酰胺、甘氨酸、在谷氨酰胺、甘氨酸、 一碳單位、二氧化碳及一碳單位、二氧化碳及 天冬氨酸的逐步參與下天冬氨酸的逐步參與下 IMPIMP AMP AMP GMP GMP H H2 2N-1

12、-R-5N-1-R-5 -P-P （5 5 - -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺） 谷氨酰胺谷氨酰胺 谷氨酸谷氨酸 PRPPPRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶 1. IMP1. IMP的合成過(guò)程的合成過(guò)程 磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶 GARGAR合成酶合成酶 轉(zhuǎn)甲酰基酶轉(zhuǎn)甲?；?FGAMFGAM合成酶合成酶 AIRAIR合成酶合成酶 IMPIMP生成總反應(yīng)過(guò)程生成總反應(yīng)過(guò)程 腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMPIMP脫氫酶脫氫酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMPGMP合成酶合成酶 2 2、AMPAMP和和GMPGMP的生成的生成 黃嘌呤核苷酸 次黃嘌呤核苷酸 AMPA

13、MPADPADPATPATP ADPADPATPATP 激酶激酶 ADPADPATPATP 激酶激酶 GMPGMPGDPGDP GTPGTP ADPADPATPATP 激酶激酶 ADPADPATPATP 激酶激酶 嘌呤堿的前身物質(zhì)均為簡(jiǎn)單物質(zhì)嘌呤堿的前身物質(zhì)均為簡(jiǎn)單物質(zhì) 天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳 單位、單位、CO2CO2 以以磷酸核糖磷酸核糖分子為基礎(chǔ)，先合成分子為基礎(chǔ)，先合成IMPIMP，其次合成其次合成 AMPAMP與與GMPGMP IMPIMP的合成需的合成需5 5個(gè)個(gè)ATPATP，6 6個(gè)高能磷酸鍵。個(gè)高能磷酸鍵。 AMPAMP或或GMPGMP的

14、合成又需的合成又需1 1個(gè)個(gè)ATPATP。 關(guān)鍵酶：關(guān)鍵酶：PRPPPRPP合成酶合成酶、PRPPPRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶 部部 位：位： 以以肝臟肝臟為主，其次是小腸粘膜及胸腺為主，其次是小腸粘膜及胸腺 嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn) 從頭合成的調(diào)節(jié)從頭合成的調(diào)節(jié) R-5-P ATP PRPP合成酶合成酶 PRPP 酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶PRA IMP 腺苷酸代腺苷酸代 琥珀酸琥珀酸 AMP ADPATP XMPGMPGDP GTP + + _ _ _ _ _ 調(diào)節(jié)方式：調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié)和和交叉調(diào)節(jié)交叉調(diào)節(jié) IMP 腺苷酸代腺苷酸代 琥珀酸琥珀酸 XMP AMPAD

15、PATP GMPGDPGTP ATP GTP _ _ + + 交叉調(diào)節(jié)交叉調(diào)節(jié) 交叉調(diào)節(jié)作用對(duì)維持交叉調(diào)節(jié)作用對(duì)維持ATPATP與與GTPGTP濃度的平衡濃度的平衡 具有重要意義。具有重要意義。 利用體內(nèi)游離的利用體內(nèi)游離的嘌呤嘌呤，嘌呤核苷嘌呤核苷或或脫氧脫氧 嘌呤核苷嘌呤核苷，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸，經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸 的過(guò)程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。的過(guò)程，稱為補(bǔ)救合成（或重新利用）途徑。 （二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成途徑 定義定義 補(bǔ)救合成途徑的兩種方式補(bǔ)救合成途徑的兩種方式 （1 1）利用嘌呤堿）利用嘌呤堿 （2 2）利用嘌呤核

16、苷或脫氧嘌呤核苷）利用嘌呤核苷或脫氧嘌呤核苷 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT)(adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黃嘌呤次黃嘌呤- -鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine- (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 參與補(bǔ)救合成的酶參與補(bǔ)救合成的酶 腺嘌呤腺嘌呤 +

17、 + PRPPPRPPAMP AMP + + PPiPPi APRTAPRT 次黃嘌呤次黃嘌呤 + + PRPPPRPPIMP IMP + + PPiPPi HGPRTHGPRT 鳥嘌呤鳥嘌呤 + + PRPPPRPP HGPRTHGPRT GMP GMP + + PPiPPi 合成過(guò)程合成過(guò)程 （1 1）利用嘌呤堿）利用嘌呤堿 嘌呤核苷的重新利用嘌呤核苷的重新利用 腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)(adenosine kinase) 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 腺苷激酶腺苷激酶 ATPATPADPADP AMPAMP （2 2）利用嘌呤核苷）利用嘌呤核苷 脫氧腺嘌呤核苷脫氧腺嘌

18、呤核苷 腺苷激酶腺苷激酶 ATPATPADPADP dAMPdAMP 補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成的生理意義 l補(bǔ)救合成補(bǔ)救合成節(jié)省節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨從頭合成時(shí)的能量和一些氨 基酸的消耗?；岬南?。 l體內(nèi)某些組織器官，如體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)腦、骨髓等只能進(jìn) 行補(bǔ)救合成行補(bǔ)救合成=HGPRT=HGPRT成為補(bǔ)救合成途成為補(bǔ)救合成途 徑的關(guān)鍵酶。徑的關(guān)鍵酶。 （三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變 IMPIMP AMPAMP 腺苷酸代腺苷酸代 琥珀酸琥珀酸 XMPXMP GMPGMP NH3 腺苷酸脫氨酶腺苷酸脫氨酶 鳥苷酸還原酶鳥苷酸還原酶 NADPH+

19、H+ NADP+ NH3 脫氧核苷酸包括嘌呤脫氧核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸包括嘌呤脫氧核苷酸和嘧啶 脫氧核苷酸，其所含的脫氧核糖并非先形脫氧核苷酸，其所含的脫氧核糖并非先形 成后再與堿基、磷酸結(jié)合，而是通過(guò)相應(yīng)成后再與堿基、磷酸結(jié)合，而是通過(guò)相應(yīng) 的核糖核苷酸的的核糖核苷酸的直接還原作用直接還原作用，以，以NADPHNADPH的的 氫原子氫原子取代核糖分子中取代核糖分子中C C2 2上的羥基而生成的。上的羥基而生成的。 （四）脫氧（四）脫氧( (核糖核糖) )核苷酸的生成核苷酸的生成 在核苷二磷酸水平上進(jìn)行在核苷二磷酸水平上進(jìn)行 （N N代表代表A A、G G、U U、C C等堿基）等堿基） dN

20、DPdNDP + + ATPATP 激酶激酶 dNTPdNTP + + ADPADP dNDP + ATP 激酶激酶 dNTP + ADP 二磷酸脫氧核苷二磷酸脫氧核苷 NDPdNDP 二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷 NADP+NADPH + H+ 核糖核苷酸還原酶，核糖核苷酸還原酶，Mg2+ 還原型硫氧化還原型硫氧化 還原蛋白還原蛋白-(SH)2 氧化型硫氧氧化型硫氧 化還原蛋白化還原蛋白 S S 硫氧化還原蛋白還原酶硫氧化還原蛋白還原酶 （FAD） 脫氧核苷酸的生成脫氧核苷酸的生成 l嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu) dTMPdTMP或或TMPTMP的生成的生成 dTMPdTMP或或TMPT

21、MP的生成的生成 dUMPdUMP UDPUDP 脫氧核苷酸還原酶脫氧核苷酸還原酶 dUDPdUDP CTPCTPCDPCDPdCDPdCDPdCMPdCMP 胸苷酸合酶胸苷酸合酶 N N5 5, N, N10 10- -甲烯 甲烯FHFH4 4FHFH2 2 FHFH2 2還原酶還原酶 FHFH4 4 NADPNADP+ +NADPH+HNADPH+H+ + 脫氧胸苷一磷酸脫氧胸苷一磷酸 dTMPdTMP 嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、 氨基酸或葉酸等的類似物。氨基酸或葉酸等的類似物。 嘌呤類似物嘌呤類似物氨基酸類似物氨基酸類似物葉酸類似物葉酸類似物 6-6

22、-巰基嘌呤巰基嘌呤 6-6-巰基鳥嘌呤巰基鳥嘌呤 8-8-氮雜鳥嘌呤等氮雜鳥嘌呤等 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤等等 （五）（五） 嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物 次黃嘌呤次黃嘌呤 (IMP)(IMP) 6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤 (6(6-MP)-MP) 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 (AS) 是是 Gln的類似物的類似物. 嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物氨基酸類似物氨基酸類似物 MTX _ _ R-5-PR-5-P ATPATP PRPPPRPP合成酶合成酶 PRPPPRPP 酰胺轉(zhuǎn)移酶酰胺轉(zhuǎn)移酶PRA PRAIMPIMP XMPXMPGMPGMPGDP

23、GDPGTPGTP _ _ 腺苷酸代腺苷酸代 琥珀酸琥珀酸 AMPAMPADPADPATPATP 6-6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6-(6-MP)MP)作用機(jī)制：作用機(jī)制： 1.1.阻斷嘌呤核苷酸的從頭合成途徑阻斷嘌呤核苷酸的從頭合成途徑 6-MP核苷酸 IMP AMP GMP _ _ 6-MP _ _ 次黃嘌呤次黃嘌呤 + + PRPPPRPPIMP IMP + + PPiPPi HGPRTHGPRT 鳥嘌呤鳥嘌呤 + + PRPPPRPP HGPRTHGPRT GMP GMP + + PPiPPi 6-MP _ _ 2.2.抑制補(bǔ)救合成途徑抑制補(bǔ)救合成途徑 2 2。氮雜絲氨酸：抑制谷氨酰胺參與的

24、反應(yīng)氮雜絲氨酸：抑制谷氨酰胺參與的反應(yīng) 3 3。甲氨蝶呤：抑制。甲氨蝶呤：抑制二氫葉酸還原酶二氫葉酸還原酶，抑制了四氫，抑制了四氫 葉酸的生成，干擾了一碳單位代謝葉酸的生成，干擾了一碳單位代謝 甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰 胺核苷酸胺核苷酸 （FGAR） PRPP 谷氨酰胺谷氨酰胺 （Gln） = PRA 甘氨酰胺甘氨酰胺 核苷酸核苷酸 （GAR） = = 甲酰甘氨甲酰甘氨 脒核苷酸脒核苷酸 （FGAM） 5-氨基異咪唑氨基異咪唑- 4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸 （AICAR） = 5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸 （FAICAR） IMP 次黃嘌呤次黃嘌呤 （H） PRP

25、PPPi = AMP = PRPP PPi = 腺嘌呤（腺嘌呤（A） GMP = = PRPPPPi 鳥嘌呤鳥嘌呤(G) 6-6-MPMP 6-6-MPMP 6-6-MPMP 6-6-MPMP 6-6-MPMP 6-6-MPMP 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 MTX MTX 二、嘌呤核苷酸的分解代謝二、嘌呤核苷酸的分解代謝 核苷酸核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶 PiPi 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 堿基堿基1-1-磷酸核糖磷酸核糖 嘌呤堿的最終嘌呤堿的最終 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 AMPAMP GMPGMP H H （次黃嘌呤）（次黃嘌呤） G G X X （黃嘌

26、呤）（黃嘌呤） 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶 黃嘌呤黃嘌呤 氧化酶氧化酶 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 脫氨酶脫氨酶 鳥嘌呤脫鳥嘌呤脫 氨酶氨酶 （二）嘌呤代謝異常：（二）嘌呤代謝異常：高尿酸血癥與痛風(fēng)癥高尿酸血癥與痛風(fēng)癥(gout)(gout) 概念：概念：血中尿酸含量異常升高稱高尿酸血癥血中尿酸含量異常升高稱高尿酸血癥 正常人血中尿酸含量正常人血中尿酸含量0.120.36mmol/L, 0.120.36mmol/L, 即即2-6mg%,2-6mg%, 男性平均為男性平均為0.27 mmol/L(4.5mg%)0.27 mmol/L(4.5mg%)； 女性平均為女性平均為0.21 mmol/L(3.5m

27、g%)0.21 mmol/L(3.5mg%)。 當(dāng)血中尿酸（鹽）濃度超過(guò)當(dāng)血中尿酸（鹽）濃度超過(guò)8mg/dl8mg/dl時(shí)，即可析出，時(shí)，即可析出， 形成結(jié)晶，沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨、腎臟等組形成結(jié)晶，沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨、腎臟等組 織，引起疼痛和功能障礙稱織，引起疼痛和功能障礙稱痛風(fēng)痛風(fēng)。 痛痛 風(fēng)風(fēng) 疾病的分子基礎(chǔ)：疾病的分子基礎(chǔ)： 與嘌呤核苷酸代謝有關(guān)的與嘌呤核苷酸代謝有關(guān)的E E的先天性缺陷的先天性缺陷 或功能紊亂，致嘌呤合成過(guò)多有關(guān)?；蚬δ芪蓙y，致嘌呤合成過(guò)多有關(guān)。 1.1.次黃嘌呤次黃嘌呤- -鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRTHGPRT ）不完全缺乏）不

28、完全缺乏是形成痛風(fēng)是主要原因之一。是形成痛風(fēng)是主要原因之一。 2. 2. 磷酸核糖焦磷酸合成酶（磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPPPRPP合成酶）基合成酶）基 因變異因變異也是痛風(fēng)形成的原因之一。也是痛風(fēng)形成的原因之一。 治療：治療： 臨床上常用臨床上常用別嘌呤醇別嘌呤醇治療痛風(fēng)癥，治療痛風(fēng)癥， 別嘌呤醇與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)類似，只是分別嘌呤醇與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)類似，只是分 子中子中N7C8N7C8互換了位置?；Q了位置。 痛風(fēng)癥的治療機(jī)制痛風(fēng)癥的治療機(jī)制 鳥嘌呤鳥嘌呤 次黃嘌呤次黃嘌呤 黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶 別嘌呤醇別嘌呤醇 Lesch-Nyhan綜合癥

29、（Lesch-Nyhan syndrome）：也稱為自毀容貌癥，是X 一連鎖隱性遺傳的先天性嘌呤代謝缺陷病，見于男性，源于次黃嘌呤 一鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)完全缺失。缺乏該酶使得 1.次黃嘌呤和鳥嘌呤不能轉(zhuǎn)換為IMP和GMP，而是降解為尿酸； 2.由于HGPRT缺乏，使得分解產(chǎn)生的PRPP不能被利用而堆積，PRPP促進(jìn) 嘌呤的從頭合成，從而使嘌呤分解產(chǎn)物尿酸增高。 臨床特點(diǎn)：高尿酸鹽血癥引起早期腎臟結(jié)石，逐漸出現(xiàn)痛風(fēng)癥狀。 患者智力低下,有特征性的強(qiáng)迫性自身毀傷行為，常咬傷自己的嘴唇、 手和足趾，故亦稱自毀容貌癥。 嘌呤核苷酸的代謝異常嘌呤核苷酸的代謝異常 自毀容貌綜合征 (Les

30、ch-Nyhan syndrome) 主征：生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，強(qiáng)迫 性痙攣，自咬嘴唇、手指致 殘，智力低下 XR：HGPRT完全缺失。發(fā)病 率約1/3.8萬(wàn) 診斷：大多有高尿酸血癥， 酶學(xué)診斷 加強(qiáng)優(yōu)生指導(dǎo)?？僧a(chǎn)前診斷 第二節(jié)第二節(jié) 嘧啶核苷酸的合成與分解代謝嘧啶核苷酸的合成與分解代謝 l嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu)嘧啶核苷酸的結(jié)構(gòu) 一、嘧啶核苷酸的合成代謝一、嘧啶核苷酸的合成代謝 l從頭合成途徑從頭合成途徑 l補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑 嘧啶核苷酸的合成方式嘧啶核苷酸的合成方式 （一）嘧啶核苷酸的從頭合成（一）嘧啶核苷酸的從頭合成 主要是肝細(xì)胞胞液主要是肝細(xì)胞胞液 嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用嘧啶核苷酸的從頭

31、合成是指利用磷酸核磷酸核 糖糖、氨基酸氨基酸及及二氧化碳二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料， 經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成嘧啶核苷酸的途 徑。徑。 定義定義 合成部位合成部位 嘧啶合成的元素來(lái)源嘧啶合成的元素來(lái)源 氨基甲氨基甲 酰磷酸酰磷酸 天冬氨酸天冬氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺 CO2 合成過(guò)程合成過(guò)程 1. 1. 尿嘧啶核苷酸的合成尿嘧啶核苷酸的合成 谷氨酰胺谷氨酰胺 + + HCOHCO3 3- - 氨基甲酰磷氨基甲酰磷 酸合成酶酸合成酶IIII 2 2ATPATP 2 2ADP+PiADP+Pi 谷氨酸谷氨酸 + + 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 氨基

32、甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶I I 氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶IIII 部位肝線粒體肝胞漿 底物氨、CO2谷氨酰胺、CO2 能量消耗2ATP消耗2ATP 產(chǎn)物氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 調(diào)節(jié)受N-乙酰谷氨酸變構(gòu) 激活調(diào)節(jié) 無(wú) 抑制無(wú)受UMP的反饋抑制 作用參與尿素合成參與嘧啶合成 2. 2. 胞嘧啶核苷酸的合成胞嘧啶核苷酸的合成 ATPATPADPADP 尿苷酸激酶尿苷酸激酶 UDPUDP 二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶 ATPATP ADPADP UTPUTP CTPCTP合成酶合成酶 谷氨酰胺谷氨酰胺 ATPATP 谷氨酸谷氨酸 ADP+PiADP+Pi （二）（二） 嘧啶核苷酸

33、的補(bǔ)救合成嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成 尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATPATP 尿苷激酶尿苷激酶 UMP UMP + +ADPADP 胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷 + + ATPATP 胞苷激酶胞苷激酶 CMP CMP + +ADPADP 嘧啶嘧啶 + + PRPPPRPP 磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷+ + PPiPPi 該酶可以尿嘧啶、胸腺嘧啶及該酶可以尿嘧啶、胸腺嘧啶及 乳清酸作為底物，但對(duì)乳清酸作為底物，但對(duì)胞嘧啶胞嘧啶 不起作用不起作用 （三）嘧啶核苷酸的抗代謝物（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物 嘧啶類似物嘧啶類似物 胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)(T)5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-(5-FU)FU) 5-5-F

34、uFu的生物學(xué)作用的生物學(xué)作用 1 1。結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶相似，本身無(wú)活性，必須轉(zhuǎn)變?yōu)橐涣?。結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶相似，本身無(wú)活性，必須轉(zhuǎn)變?yōu)橐涣?酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷( (FdUMP)FdUMP)及三磷酸氟尿嘧啶核苷及三磷酸氟尿嘧啶核苷 ( (FUTP)FUTP)后，才能發(fā)揮作用后，才能發(fā)揮作用 2 2。 FdUMPFdUMP與與dUMPdUMP的結(jié)構(gòu)相似，是的結(jié)構(gòu)相似，是胸苷酸合成酶的抑制劑胸苷酸合成酶的抑制劑， 使使TMPTMP合成受到阻斷合成受到阻斷 3 3?？梢钥梢訤UMPFUMP的形式參入的形式參入RNARNA分子，從而破壞分子，從而破壞RNARNA的結(jié)構(gòu)與的結(jié)構(gòu)與 功

35、能功能 5-5-FuFu FdUMPFdUMP FUTPFUTP 胸苷酸合成酶胸苷酸合成酶 功能障礙功能障礙摻入摻入RNARNA dUMPdUMP dTMPdTMP 嘧啶類似物：5-Fu 氨基酸類似物：氮雜絲氨酸抑制CTP合成 葉酸類似物：甲氨蝶呤使dUMPTMP 核糖結(jié)構(gòu)類似物：阿糖胞苷抑制CDP還原 成dCDP 某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷類似物 UMPUMPUTPUTPCTPCTPCDPCDPdCDPdCDP UDPUDPdUDPdUDPdUMPdUMPdTMPdTMP 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷 氨甲碟呤氨甲碟呤 氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 二、嘧啶核苷酸

36、的分解代謝二、嘧啶核苷酸的分解代謝 嘧啶堿嘧啶堿 1-1-磷酸核糖磷酸核糖 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶 PiPi 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 胞嘧啶胞嘧啶 NHNH3 3 尿嘧啶尿嘧啶 二氫尿嘧啶二氫尿嘧啶 H H2 2O O COCO2 2 + NH + NH3 3 - -丙氨酸丙氨酸 胸腺嘧啶胸腺嘧啶 - -脲基異丁酸脲基異丁酸 - -氨基異丁酸氨基異丁酸 H H2 2O O 丙二酸單酰丙二酸單酰CoACoA 乙酰乙酰CoACoA TACTAC 肝肝 尿素尿素 甲基丙二酸單酰甲基丙二酸單酰CoACoA 琥珀酰琥珀酰CoACoA TACTAC糖異生糖異生 嘌呤核苷酸嘌呤核苷

37、酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 原料原料天冬氨酸，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酰胺， 甘氨酸、甘氨酸、CO2CO2，一碳單位一碳單位 天冬氨酸，谷氨酰胺，天冬氨酸，谷氨酰胺，CO2CO2 合成特點(diǎn)合成特點(diǎn)在在PRPPPRPP的基礎(chǔ)上利用各的基礎(chǔ)上利用各 種原料合成嘌呤環(huán)種原料合成嘌呤環(huán) 各種原料合成嘧啶環(huán)，再各種原料合成嘧啶環(huán)，再 與與PRPPPRPP相連相連 反饋調(diào)節(jié)反饋調(diào)節(jié) 終產(chǎn)物反饋抑制磷酸核終產(chǎn)物反饋抑制磷酸核 糖焦磷酸激酶糖焦磷酸激酶 終產(chǎn)物反饋磷酸核糖焦磷酸終產(chǎn)物反饋磷酸核糖焦磷酸 激酶激酶 終產(chǎn)物反饋抑制合成過(guò)終產(chǎn)物反饋抑制合成過(guò) 程某些酶活性程某些酶活性 終產(chǎn)物反饋抑制合成過(guò)程某終產(chǎn)物反饋

38、抑制合成過(guò)程某 些酶活性些酶活性 抗代謝物抗代謝物6 6MPMP，6-6-巰基鳥嘌呤，氮巰基鳥嘌呤，氮 雜絲氨酸、雜絲氨酸、MTXMTX等等 5-5-FUFU，氮雜絲氨酸，氮雜絲氨酸，MTXMTX 代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物尿酸尿酸-丙氨酸，丙氨酸，-氨基異丁酸氨基異丁酸 嘌呤、嘧啶核苷酸代謝比較嘌呤、嘧啶核苷酸代謝比較 問(wèn) 題 什么是營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)？ 為了維持生命與健康，除了陽(yáng)光與空氣外，必須攝取食物。 食物的成分主要有糖類糖類、脂類脂類、蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)、維生素維生素、無(wú)機(jī)鹽無(wú)機(jī)鹽、 水水和纖維素纖維素七大類，通常被稱為營(yíng)養(yǎng)素。 營(yíng)養(yǎng)素在體內(nèi)經(jīng)過(guò)新陳代謝過(guò)程，轉(zhuǎn)化為構(gòu)成人體的物質(zhì)構(gòu)成人體的物質(zhì)和 維持生命活動(dòng)

39、的能量維持生命活動(dòng)的能量。所以，它們是維持人體的物質(zhì)組成和 生理機(jī)能不可缺少的要素，也是生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。 人體可以合成 如果人體攝入的核酸過(guò)多，將會(huì)分解形成過(guò) 多的核苷酸，進(jìn)而促使尿酸過(guò)量生成，引 起痛風(fēng)。 為什么核苷酸不是人體的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)？ 從生物化學(xué)的角度看，補(bǔ)充核酸類制 品是否有必要？ 飲食中的動(dòng)植物核酸進(jìn)入人體后，并不能被人體 直接吸收，而是一步步被徹底分解成核苷、磷 酸、堿基等正常人都不缺少的普通小分子。 過(guò)多，造成嘌呤分解產(chǎn)物尿酸增多 90年代末“核酸營(yíng)養(yǎng)”在國(guó)內(nèi)開始興起，一直 到最近，其宣傳者所持的理論都是“吃基因補(bǔ) 基因”、“補(bǔ)充外源核酸改善人體內(nèi)核酸”， 吹噓“核酸具有抗病

40、毒，抑腫瘤，抗衰老，健 腦益智的功效” 第一，核酸是攜帶遺傳信息的遺傳物質(zhì)，每個(gè)人 都有一套獨(dú)特的遺傳信息，必須被忠實(shí)地復(fù)制、 表達(dá)，體內(nèi)的核酸都是在體內(nèi)合成的，不能依賴 外源的核酸，否則人的遺傳系統(tǒng)就會(huì)混亂。 第二，核酸是分子量很大的生物分子，人體在正 常情況下也不能直接吸收，食物中的核酸都會(huì)在 消化道內(nèi)被分解成小分子核苷酸、核苷。這些小 分子在被人體細(xì)胞吸收后，還會(huì)進(jìn)一步降解，其 中一種降解廢物是尿酸，血液中尿酸含量過(guò)高， 有可能引起痛風(fēng)或生成腎結(jié)石。 1. 1. 嘌呤核苷酸從頭合成與嘧啶核苷酸從頭合成都需要的原料嘌呤核苷酸從頭合成與嘧啶核苷酸從頭合成都需要的原料 是：是： A A。天冬氨酸天冬氨酸 B B。谷氨酰胺谷氨酰胺 C C。甘氨酸甘氨酸 D D。CO2 ECO2 E。一碳單位一碳單位 2. 2. 嘌呤環(huán)中的氮嘌呤環(huán)中的氮 原子來(lái)自于：