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1、掌握重點(diǎn) 帕金森病的臨床特點(diǎn)、診斷標(biāo)準(zhǔn) 及治療原則。 原發(fā)性震顫與帕金森病的鑒別。 什么是運(yùn)動(dòng)障礙病? 流行病學(xué)資料 患病率：15-328/十萬(wàn)，55歲，1% 發(fā)病率：10-21/十萬(wàn)/年 流行特征： 男女； 白種人黃種人黑人 年齡：40-50歲40/十萬(wàn)；50-59歲100/十萬(wàn)； 60-69歲250-500/十萬(wàn)；70歲700/十萬(wàn) 帕金森病的病理生化改變 選擇性黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元喪失（選擇性黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元喪失（5050 7070）; ; 紋狀體多巴胺含量顯著減少（紋狀體多巴胺含量顯著減少（ 8080 9999 ）; ;與臨床癥狀的嚴(yán)重程度成與臨床癥狀的嚴(yán)重程度成 正比正比; ; 路易氏（

2、路易氏（LewyLewy）小體：含大量共核）小體：含大量共核 蛋白蛋白; ; 膠質(zhì)細(xì)胞增生膠質(zhì)細(xì)胞增生; ; 進(jìn)行性多巴胺神經(jīng)元變性和死亡。進(jìn)行性多巴胺神經(jīng)元變性和死亡。 PROGRESSIVE LOSS OF STRIATAL -CIT UPTAKE Baseline22 months 34 months46 months 帕金森病的臨床特點(diǎn) 靜止性震顫 運(yùn)動(dòng)遲緩 肌張力增高 姿勢(shì)平衡障礙 病史 多在55歲以上發(fā)?。?約5%為早發(fā)性帕金森病； 起病緩慢，多為單側(cè)起病。 帕金森震顫 多數(shù)患者以震顫為首發(fā)癥狀。 靜止性震顫，46次/秒。 多為不對(duì)稱性。 情緒激動(dòng)或精神緊張時(shí)加劇，睡眠中可完 全消

3、失。 原發(fā)性震顫 原發(fā)性震顫：姿勢(shì)性震顫(postural tremor)，做精細(xì)動(dòng)作 (action tremor)時(shí)加重，對(duì)稱性，以手震顫為主，也可影 響頭、發(fā)音、舌、唇等，也可影響軀干和下肢。激動(dòng)、疲 勞可加重，喝酒可減輕震顫。嚴(yán)重時(shí)可影響生活功能。 生理性震顫：幅度細(xì)小，自然情況下多僅能被電生理儀器 測(cè)得。手外伸、或做精細(xì)動(dòng)作、或緊張焦慮情況下可放大 而肉眼可見(jiàn)。在一些疾病情況下，如甲亢、低血糖、停藥 或戒酒時(shí)也可出現(xiàn)。注意與原發(fā)性震顫鑒別。 意向性震顫：節(jié)奏性震顫，在接近目標(biāo)時(shí)加重，與小腦病 變有關(guān)。 靜止性震顫：見(jiàn)前 原發(fā)性震顫的鑒別 特點(diǎn)原發(fā)性震顫帕金森病 震顫 雙側(cè)、肢體或頭身

4、、姿勢(shì)性、 動(dòng)作性加重、進(jìn)展慢 單側(cè)、肢體、靜止 性、進(jìn)展快 肌張力 正常增高 運(yùn)動(dòng)遲緩 無(wú)有 治療 不用、或用心得安等左旋多巴等 預(yù)后 好差 肌強(qiáng)直肌強(qiáng)直 初期患者感到患肢運(yùn)動(dòng)不靈活，有僵硬或 緊張的感覺(jué)，出現(xiàn)動(dòng)作困難。 對(duì)側(cè)肢體的自主運(yùn)動(dòng)可誘導(dǎo)出肌張力的增 高。 “鉛管樣強(qiáng)直”、“齒輪樣強(qiáng)直”。 運(yùn)動(dòng)遲緩 指病人有（1）運(yùn)動(dòng)起動(dòng)困難和（2 ）動(dòng)作執(zhí)行困難，是病人最常見(jiàn)和 較特殊的表現(xiàn)。 早期以肢體遠(yuǎn)端受累 對(duì)左旋多巴治療反應(yīng)好 運(yùn)動(dòng)遲緩的具體表現(xiàn) 一般性表現(xiàn)： 動(dòng)作啟動(dòng)困難 自主動(dòng)作變慢、幅度 變小 重復(fù)動(dòng)作易疲勞 做序列性動(dòng)作困難 不能同時(shí)做多個(gè)動(dòng)作 僵住 特殊表現(xiàn)： 解系鞋帶、扣紐扣難

5、 “小寫癥” “面具臉” 手?jǐn)[動(dòng)減少 流涎 言語(yǔ)減少，語(yǔ)音低沉、單 調(diào)。 姿勢(shì)平衡障礙 慌張步態(tài) 病人站立不穩(wěn)，肢體反射減弱，容易向前或 向后倒。 后拉試驗(yàn) 提示疾病已進(jìn)入中晚期 其他其他 植物神經(jīng)功能紊亂現(xiàn)象，如唾液和皮脂腺 分泌增多，汗分泌增多或減少。 小便排泄困難或/和直立性低血壓，多在 疾病晚期，使用左旋多巴后。 疾病晚期，部分病人可合并癡呆或抑郁等 精神癥狀。 影像學(xué)檢查 磁共振成像（MRI）：T2圖像見(jiàn)到中腦黑質(zhì)區(qū) 變薄或大小不規(guī)則以及尾核變小和密度減低。 18Fdopa-PET和I123 -CIT標(biāo)記多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋 白（Dopamine transporter,DAT）的SPECT

6、掃 描可幫助診斷早期病人。 影像學(xué)檢查 神經(jīng)系統(tǒng)檢查 簡(jiǎn)短的認(rèn)知功能檢查 眼共視運(yùn)動(dòng)障礙；皮層感覺(jué)檢查 震顫：區(qū)別類型 運(yùn)動(dòng)遲緩：對(duì)指試驗(yàn)，輪替試驗(yàn)，踏地試驗(yàn) 等 肌張力：類型 其它：共濟(jì)失調(diào)，體位性低血壓 帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 存在至少兩個(gè)下列主征：靜止性震顫、 運(yùn)動(dòng)遲緩、齒輪樣肌強(qiáng)直和姿勢(shì)性反射障礙 ；但至少要包括頭 兩項(xiàng)其中之一。 沒(méi)有可以引起繼發(fā)性帕金森病的病因： 如腦外傷、腦血管疾病、病毒感染、金屬中 毒、一氧化碳中毒等。 沒(méi)有下列體征：眼外肌麻痹、小腦征、體 位 性低血壓、錐體系損害以及肌萎縮。 帕金森病疾病臨床分期 Hoehn-Yahr 疾病分期評(píng)分 I 期 ： 單側(cè)受影響 I

7、I 期 ： 雙側(cè)受影響但無(wú)姿勢(shì)平衡障礙 III 期 ： 出現(xiàn)姿勢(shì)平衡障礙 IV 期 ： 病人日常生活明顯受限 ，但在他人幫 助下仍可進(jìn)行 一定活動(dòng) V 期 ： 病人生活完全不能自理 ，必須臥床 定義 帕金森病綜合征：以震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌張力 增高、和平衡障礙為臨床特征的一組疾病癥侯 群。 帕金森病：病因不明的帕金森病綜合征。 繼發(fā)性帕金森病：由已知原因所致的帕金森病 綜合征，如腦炎或MPTP引起的。 帕金森病疊加綜合征或非典型性帕金森?。壕?有帕金森病綜合征和其它癥狀的一組神經(jīng)變性 疾病。 帕金森綜合征（Parkinsonism) 原發(fā)性帕金森病原發(fā)性帕金森病 繼發(fā)性（癥狀性）帕金森病繼發(fā)性（

8、癥狀性）帕金森病 帕金森疊加綜合征帕金森疊加綜合征 遺傳變性病遺傳變性病 遺傳家族性帕金森病遺傳家族性帕金森病 帕金森病綜合征分類（1） 原發(fā)性帕金森病(Primary) 繼發(fā)性帕金森病(Secondary) 藥物引起（抗精神病藥） 感染（腦炎、梅毒） 代謝性（肝腦變性、缺氧、甲狀腺功能紊亂） 結(jié)構(gòu)性（腦腫瘤、腦積水、腦外傷） 中毒性（CO、二硫化碳、錳、氰化物、MPTP） 血管性（動(dòng)脈硬化） 帕金森病綜合征分類（2） 帕金森疊加綜合征(Parkinsonism-plus syndrome) 進(jìn)行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy, PSP) 多系統(tǒng)萎縮

9、（Multiple system atrophy，MSA） 紋狀體黑質(zhì)變性（Striatonigral degeneration，SND） Shy-Drager綜合征（SDS） 橄欖橋腦小腦萎縮（Olivopontocerebellar atrophy，OPCA） 皮層基底節(jié)變性（Corticobasal degeneration,CBD） 彌散型露易小體?。―iffuse Lewy body disease,LBD） 提示帕金森疊加綜合征的癥狀和體征 無(wú)靜止性震顫 左旋多巴治療效果差 小腦和植物神經(jīng)功能障礙 眼球共視運(yùn)動(dòng)障礙 神經(jīng)行為功能障礙 帕金森病的藥物治療 PDPD治療目的治療目的 改

10、善病人的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀 提高病人的日常生活能力 減少藥物治療后的并發(fā)癥 治愈疾病 Survival in Parkinsonism Prior to Levodopa PDPD治療原則治療原則 改善病人運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能-康復(fù) 增加神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能-對(duì)癥治療 阻斷神經(jīng)細(xì)胞的變性和死亡-治愈 疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)防 一級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防三級(jí)預(yù)防三級(jí)預(yù)防 疾病慢性期、死亡疾病慢性期、死亡 危險(xiǎn)因素干預(yù)和治療危險(xiǎn)因素干預(yù)和治療 危險(xiǎn)因素預(yù)防和干預(yù)危險(xiǎn)因素預(yù)防和干預(yù) 臨床期臨床期 臨床前期臨床前期 非疾病期非疾病期 時(shí)間時(shí)間 黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元 大量喪失大量喪失 紋狀體多巴胺含量紋

11、狀體多巴胺含量 減少減少 ，但，但80% 紋狀體多巴胺含量紋狀體多巴胺含量 減少減少 80%以上以上 多巴胺神經(jīng)元變性多巴胺神經(jīng)元變性 和死亡呈進(jìn)行性和死亡呈進(jìn)行性 Potential Strategies for Neuroprotection Selegiline (MAO-B inhibitor) Anti-oxidants (vitamin C or E) Co-enzyme Q Dopamine agonists Levodopa Estrogen NMDA receptor antagonists Neurotrophic factors Riluzole Neuroimmunop

12、hilin ligands 帕金森病治療方法帕金森病治療方法 藥物治療 抗膽堿能藥物 促多巴胺釋放藥物 左旋多巴類制劑 多巴胺受體激動(dòng)劑 B型單胺氧化酶抑制劑 （MAO-BI） 兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn) 移酶抑制劑（COMTI） 腦保護(hù)劑 外科治療 毀損術(shù)（蒼白球或丘 腦） 腦深部刺激術(shù)（DBS ） 干細(xì)胞治療 基因治療 多巴胺的合成和代謝 DA DA DA DOPAC + H2O2 .OH MAO post-synaptic receptor L-DOPA Tyrosine COMT 3-MT HVA + H2O2 MAO quinone + H2O2 + .OH hydroquinone AAD

13、C TH NQO1 reuptakepre-synaptic receptor Tyrosine 左旋多巴制劑左旋多巴制劑 L-DOPA VMT 單胺氧化酶抑制劑單胺氧化酶抑制劑 Pargyline Deprenyl SOD Reserpine Tasmar Pargyline Deprenyl Amphetamine Cocaine GTPBH4 一、多巴胺受體激動(dòng)劑 作用：對(duì)早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治 療中、晚期病人。它不易引起異動(dòng)癥和癥狀波動(dòng)，并 可推遲和減少多巴制劑的使用。 機(jī)制：直接作用突觸后多巴胺受體。 使用：應(yīng)從小劑量開始，緩慢增加劑量，使用劑量 應(yīng)個(gè)體化。 副作用：消

14、化道癥狀、體位性低血壓、幻覺(jué)及意識(shí) 模糊等。睡眠發(fā)作是值得注意的副作用。 帕金森病對(duì)癥治療：多巴胺受體激動(dòng)劑 嗅隱停 協(xié)良行 泰舒達(dá) 藥 物 劑 量 作 用 受 體 7.5-20mg/d D2 + ， D1 0.25-1.5mg/dD2 + ， D1 + 50-150mg/dD2 + ， D3 + 二、單胺氧化酶B抑制劑 作用：對(duì)早期病人可單用，也可與多巴制劑合用治 療中期病人?？赡苡猩窠?jīng)保護(hù)作用？它不易引起異動(dòng) 癥和癥狀波動(dòng)。 機(jī)制：抑制多巴胺的氧化降解，減少氧化自由基的 生成。 使用：司吉林(seleegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)； 5-10mg, 兩次日。 副作用：消化

15、道癥狀、體位性低血壓。失睡多見(jiàn)， 故不宜晚上用。 三、左旋多巴制劑 左旋多巴合并多巴脫羧酶抑制劑是目前最有效的 藥物。 作用：對(duì)各期病人均有效。但一般主張?jiān)诓∪顺?現(xiàn)姿勢(shì)平衡障礙或工作受到影響時(shí)使用。它對(duì)運(yùn) 動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直療效好，對(duì)震顫亦有效。 機(jī)制：補(bǔ)沖外源性多巴胺前體 藥物：左旋多巴+芐絲肼 =美多巴 左旋多巴+ 卡比多巴= 帕金寧 左旋多巴制劑劑型 劑型： 普通劑型： 美多巴： 200mg 左旋多巴 + 50mg 芐絲肼 復(fù)方左旋多巴：100mg左旋多巴 + 25mg芐絲肼 左旋多巴控釋劑：息寧 200mg左旋多巴 + 50mg 卡比多巴 左旋多巴彌散型制劑或水劑 100mg 左旋多巴

16、+ 25mg 芐絲肼 左旋多巴制劑治療原則 治療原則： 以小劑量緩慢開始，劑量應(yīng)個(gè)體化（病人需求和 生活質(zhì)量），求長(zhǎng)效，而不求全效。 一般62.5-125mg bid，每2-4天后，加125mg/天， 以達(dá)到能維持一般生活質(zhì)量的最低劑量為維持劑 量。 飯前或飯后1小時(shí)服用 左旋多巴制劑副作用 消化道癥狀 體位性低血壓、心律失常 幻覺(jué)、焦慮、錯(cuò)亂 劑未現(xiàn)象、開-關(guān)現(xiàn)象和異動(dòng)癥等并發(fā)癥 左旋多巴與藥物引起的并發(fā)癥 劑未現(xiàn)象劑未現(xiàn)象 開關(guān)現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象 異動(dòng)癥異動(dòng)癥 僵住現(xiàn)象僵住現(xiàn)象 2.01.37 認(rèn)知功能障礙認(rèn)知功能障礙 1.47 四、兒茶酚甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑 作用：增加左旋多巴的生物利

17、用度和作用時(shí)間，而 不增加左旋多巴的峰值血槳濃度；可增加左旋多巴 通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦； 機(jī)制：抑制外周和或中樞多巴的降解代謝，使血 漿或腦內(nèi)多巴胺明顯增加； 適用癥：出現(xiàn)劑末效應(yīng)或“開-關(guān)”現(xiàn)象 藥物：達(dá)是美 (Tasmar or Tolcapone) ：外周和中 樞抑制劑，與左旋多巴同時(shí)服用，100mg 或 200mg, tid 可能導(dǎo)致急性肝壞死 五、其它對(duì)癥治療：抗膽堿能藥物 1867年Ordenstein首先使用 作用：只對(duì)以震顫為主的早期病人有效 機(jī)制：乙酰膽堿抑制劑 藥物：安坦 (2-4mg tid) 副作用：口干、排尿障礙、擴(kuò)瞳、心動(dòng)過(guò)速 、記憶減退、意識(shí)模糊等。對(duì)歲 以上和 有

18、認(rèn)知障礙者不用。 五、其它對(duì)癥治療：金鋼烷胺 1969年Schwab等使用 作用：早期病人的運(yùn)動(dòng)遲緩和震顫、或與左 旋多巴聯(lián)合用藥，可出現(xiàn)耐受性。 機(jī)制：弱興奮性氨基酸受體阻斷劑。 藥物：金鋼烷胺 (50-100mg, bid or tid) 副作用：少，惡心、眩暈，可加重精神癥狀 。腎功能減退時(shí)不用。忌急撤藥。 決定早期病人治療時(shí)應(yīng)考慮的因素 疾病的嚴(yán)重程度 功能受損的程度 日常生活受影響的程度 病人的年齡 合并癥 藥物耐受的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 長(zhǎng)期治療后出現(xiàn)合并癥的風(fēng)險(xiǎn) 影響開始藥物治療時(shí)間的因素 目前尚無(wú)確定的神經(jīng)保護(hù)治療藥物 而確定對(duì)癥治療的時(shí)間需要個(gè)體化的考慮 功能受損的程度 病人的生活方式

19、初始治療選擇: 病人的考慮 是否能耐受藥物 藥物長(zhǎng)期使用出現(xiàn)的合并癥 多種藥物的同時(shí)使用 合并癥 病人的生活方式和所承擔(dān)的責(zé)任 費(fèi)用 生活能力與年齡的關(guān)系 初始治療選擇: 老齡病人的考慮 治療時(shí)間可能相對(duì)較短 出現(xiàn)長(zhǎng)期藥物合并癥風(fēng)險(xiǎn)較小 出現(xiàn)合并癥的風(fēng)險(xiǎn)較高 Levodopa: 耐受好、效果好 慎重使用合并用藥 避免使用鎮(zhèn)靜安眠藥 初始治療選擇: 年輕病人的考慮 治療的時(shí)間可能較長(zhǎng) 出現(xiàn)長(zhǎng)期藥物合并癥風(fēng)險(xiǎn)大 病人往往有較大的家庭和社會(huì)責(zé)任 單用多巴胺受體激動(dòng)劑 盡量推遲使用和少用Levodopa 使用可能有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物 五、早期帕金森病的治療 非藥物性治療： 教育、營(yíng)養(yǎng)、鍛練和物理治療

20、神經(jīng)保護(hù)性治療： 維生素E和C ,CoQ10 丙炔苯丙胺多巴胺 受體激動(dòng)劑 對(duì)癥治療： 抗膽堿能藥物或金鋼烷胺 多巴胺受體激動(dòng) 劑 左旋多巴制劑 影響早期治療藥物選擇的因素 年齡：小于歲 多巴胺受體激動(dòng)劑； 歲左旋多巴制劑 認(rèn)知障礙：沒(méi)有多巴胺受體激動(dòng)劑；有 單用左旋多巴制劑，且盡量少用其它藥 疾病嚴(yán)重程度：輕多巴胺受體激動(dòng)劑；重 左旋多巴制劑 對(duì)工作的影響：有左旋多巴制劑或多巴胺 受體激 動(dòng)劑；無(wú)多巴胺受體激動(dòng)劑 Stages in Decline of Response to LD I: Patient not aware of effect of individual dose II:

21、Mid-afternoon loss of benefit III: Loss of sleep benefit; early-morning akinesia, possible foot dystonia IV: Regular “wearing off” every 4 hours at first, shortens with time V: Frequent wearing off, abrupt on-off, unpredictable dose response Response Fluctuations: Treatment Increase LD dose Increase

22、 DCI dose Add dopamine agonist Add COMT inhibitor reduce LD liver function monitoring Apomorphine rescue 八、外科治療 手術(shù)治療適應(yīng)征 患典型的帕金森病，對(duì)左旋多巴制劑有效 藥物治療癥狀控制不好，有明顯開關(guān)現(xiàn)象 出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙合并癥，調(diào)整藥物效果不好 沒(méi)有認(rèn)知和精神障礙以及腦萎縮 手術(shù)方法 蒼白球毀損術(shù)或刺激術(shù) 丘腦毀損術(shù)或刺激術(shù) 丘腦底核毀損或刺激術(shù) 腦移植 手術(shù)治療小結(jié) 減少癥狀波動(dòng)，改善“關(guān)”期各種癥狀 ，延長(zhǎng)“開”期時(shí)間 顯著減少異動(dòng)癥 短中期療效是肯定的 必須使用微電極介導(dǎo)的定位方法

23、 合理選擇術(shù)式和術(shù)者的熟練程度是手術(shù) 是否成功的關(guān)鍵 運(yùn)動(dòng)障礙病的定義 錐體外系疾?。篍xtrapyramidal diseases 由于腦基底節(jié)或黑質(zhì)結(jié)構(gòu)功能紊亂導(dǎo)致的以 隨意運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙為特征的一組疾病 運(yùn)動(dòng)障礙疾病：Movement Disorders 發(fā)生于意識(shí)清醒病人的隨意運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障 礙為特征的一組疾病 運(yùn)動(dòng)障礙疾病的特點(diǎn) 通常與基底節(jié)或多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)功能紊亂 有關(guān)； 臨床上導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)功能障礙，而非運(yùn)動(dòng)能力 本身；故肌力、感覺(jué)和小腦一般不受影響； 臨床上主要表現(xiàn)為：肌張力降低-運(yùn)動(dòng)過(guò)多 所致 的異常不自主運(yùn)動(dòng)和肌張力增高-運(yùn)動(dòng)減少所致 的運(yùn)動(dòng)貧乏兩大類； 所有不自主運(yùn)動(dòng)受病人精神狀態(tài)影響，緊張時(shí) 加重，睡眠時(shí)消失。 不自主運(yùn)動(dòng)的類型： 運(yùn)動(dòng)障礙或異動(dòng)癥（dyskinesia） 震顫（tremor) 舞蹈征(chorea) 肌張力障礙(dystonia) 抽動(dòng)癥（Tic） 投擲癥（Ballism） 手足徐動(dòng)癥(ath