人工合成抗菌藥

1、河北醫(yī)科大學(xué) 張永健 completely synthesized antibiotics discussed in this chapter include quinolones, sulfonamides, trimethoprims (tmp), nitrofurans and nitroimidazole. 喹諾酮類藥物概述藥理作用抗菌作用機(jī)理耐藥性體內(nèi)過(guò)程臨床應(yīng)用不良反應(yīng)代表藥物及其應(yīng)用nquinolones是一類含有4-喹諾酮基本母核的合成抗菌藥。第一代（1960年代）的萘啶酸（nalidixic acid）等抗菌譜及臨床應(yīng)用范圍均較窄，現(xiàn)已不使用；第二代（1970年代）的吡哌酸（

2、pipemidic acid）等在抗菌譜方面有所擴(kuò)大，但僅用于泌尿道和腸道感染，目前已少用。第三代（1980年代）有氟哌酸（norfloxacin）等一系列藥物，抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，是目前臨床應(yīng)用最多的一類quinolones。第三代喹諾酮類的化學(xué)結(jié)構(gòu)與第一、二代的主要區(qū)別是在主環(huán)6位引入氟原子，故亦被稱為氟喹諾酮類（fluoroquinolones）。第四代（1990年代）為洛美沙星（lomefloxacin）等新氟喹諾酮類。 no12345678nquinolones藥物為殺菌劑，殺菌濃度與抑菌濃度相同或?yàn)橐志鷿舛鹊?4倍。具有較長(zhǎng)pae。第一代產(chǎn)品抗菌譜窄，已經(jīng)淘汰。第二代產(chǎn)品對(duì)產(chǎn)氣桿菌、

3、陰溝桿菌、肺炎克雷伯菌、流感桿菌、沙雷菌屬、枸櫞酸桿菌屬、變形桿菌屬、沙門(mén)菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細(xì)菌均有強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)不動(dòng)桿菌屬和銅綠假單胞菌的作用雖較腸桿菌科細(xì)菌為弱，但仍強(qiáng)于第一代產(chǎn)品。 n第三代產(chǎn)品除對(duì)革蘭陰性菌的作用進(jìn)一步增強(qiáng)外，抗菌譜擴(kuò)大到金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌等革蘭陽(yáng)性球菌及結(jié)核桿菌。第四代產(chǎn)品除了保持第三代quinolones抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、組織滲透性好等優(yōu)點(diǎn)外，抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大到衣原體、支原體、軍團(tuán)菌等病原體，且對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌的活性作用顯著強(qiáng)于第三代的norfloxacin、ciprofloxacin等。 nquinolones藥物的抗菌

4、機(jī)制主要是抑制dna回旋酶（gyrase）。細(xì)菌dna分子的長(zhǎng)度一般超過(guò)1000m，需要形成負(fù)超螺旋（negative supercoils）結(jié)構(gòu)才能裝配到尺度更小（12m）的細(xì)菌細(xì)胞中去。但負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)在細(xì)菌dna復(fù)制和轉(zhuǎn)錄時(shí)必須先行解旋，導(dǎo)致過(guò)多的正超螺旋（positive superhelix）dna形成，dna回旋酶的功能則在于使其恢復(fù)負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu)。dna回旋酶為2個(gè)a亞基和2個(gè)b亞基組成的四聚體，a亞基先將正超螺旋后鏈切開(kāi)缺口，b亞基結(jié)合atp并催化其水解，使dna的前鏈經(jīng)缺口后移，a亞基再將此切口封閉，形成dna負(fù)超螺旋。quinolones類藥物則作用在dna回旋酶a亞基，通過(guò)抑

5、制其切口和封口功能而阻礙細(xì)菌dna合成，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 近年發(fā)現(xiàn)，quinolones藥物的作用靶位除細(xì)菌dna回旋酶外，也包括dna拓?fù)洚悩?gòu)酶（topoisomerase ）。拓?fù)洚悩?gòu)酶為2個(gè)c亞基和2個(gè)e亞基組成的四聚體，在dna復(fù)制后期姐妹染色體的分離過(guò)程中起重要作用。其中c亞基負(fù)責(zé)dna斷裂和重接；e亞基催化atp水解和dna前鏈的后移。在革蘭陽(yáng)性菌中主要為拓?fù)洚悩?gòu)酶，在革蘭陰性 菌中主要為dna回旋酶。真核細(xì)胞不含dna回旋酶，但含有拓?fù)洚悩?gòu)酶，quinolones在高濃度時(shí)對(duì)其有抑制作用。 the quinolones, by virtue of their oral bioa

6、vailability and broad spectrum of antimicrobial activity against aerobic gram-negative bacilli, staphylococci, and gram-negative cocci, are a very important class of antibiotics. they target bacterial dna gyrase and topoisomerase , and thereby destroy the structure or disturb the replication and tra

7、nscription of bacterial dna. quinolones are mainly used in the treatment of urinary tract infections, prostatitis, several sexually transmitted diseases, osteomyelitis, and bacterial diarrhea. however, quinolones are generally not recommended for use in children or women during pregnancy because of

8、their potential to produce arthropathy. n細(xì)菌對(duì)quinolones先天性耐藥頻率極低，但后天獲得性耐藥卻發(fā)展很快。臨床常見(jiàn)的耐藥菌包括假單胞菌、腸球菌和金黃色葡萄球菌等。其耐藥性在本質(zhì)上是由于染色體突變。 n1.編碼dna回旋酶的gyra基因突變 細(xì)菌dna回旋酶a亞基變異 對(duì)quinolones的親和力n2. cfxb和nfxb基因突變 特異孔道蛋白表達(dá) 細(xì)菌細(xì)胞膜通透性 喹諾酮類在菌體內(nèi)積蓄量 n3. nora基因表達(dá) 主動(dòng)泵蛋白表達(dá) 藥物泵出菌體 quinolones在菌體內(nèi)積蓄n1吸收：大部分品種口服吸收迅速而完全，12 h內(nèi)達(dá)到血藥峰濃度，除

9、norfloxacin和ciprofloxacin外，其余藥物的吸收均達(dá)給藥量的80%100%。quinolones也可絡(luò)合二價(jià)和三價(jià)陽(yáng)離子，如鈣、鎂、鋅等，因而不能與含有這些離子的食品和藥物同服。n2分布：血漿蛋白結(jié)合率低，在組織和體液分布廣泛。pefloxacin、nofloxacin和ciprofloxacin可通過(guò)正?；蜓?癥 腦 膜 進(jìn) 入 腦 脊 液 并 達(dá) 到 有 效 治 療 濃 度 。levofloxacin具有較強(qiáng)組織穿透性，可在細(xì)胞內(nèi)達(dá)到有效治療濃度。n3消除：大多數(shù)主要是以原形經(jīng)腎臟排出，pefloxacin、norfloxacin和ciprofloxacin尿中排出量約

10、在11%44%，其余藥物則約為50%90%。ofloxacin和ciprofloxacin在膽汁中的濃度可遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)血藥濃度。rufloxacin的t1/2最長(zhǎng)，可達(dá)30 h，而nofloxacin和ciprofloxacin則較短。 n目前臨床主要應(yīng)用抗菌活性強(qiáng)、毒性低的氟喹諾酮第三、四代類藥物，這些藥物臨床主要用于：n1泌尿生殖道感染。n2腸道感染。n3呼吸道感染。n4骨骼系統(tǒng)感染。n5皮膚軟組織感染。n6其他：pefloxacin可治療化膿性腦膜炎和由克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬所致的敗血癥。nquinolones藥物一般不良反應(yīng)均較輕微，特別是氟喹諾酮類的不良反應(yīng)發(fā)生率平均僅為5%，能

11、被大多數(shù)患者所接受。n1胃腸道反應(yīng)。n2神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。n3變態(tài)反應(yīng)。n4軟骨組織損害。n5其他。n1quinolones藥物能抑制caffeine、warfarin和theophylline等在肝臟的代謝，同服時(shí)可增加這些藥物的血藥濃度而引起不良反應(yīng)。n2quinolones藥物可與一些金屬離子絡(luò)合而減少其腸道吸收，故應(yīng)避免與抗酸藥及抗貧血藥等同服。n3quinolones藥物不宜與atebrin和h2受體阻滯藥合用。n4尿堿化藥可減少quinolones藥物在尿中的溶解度，導(dǎo)致結(jié)晶尿和腎毒性。n5呋喃妥因（nitrofurantoin）可拮抗喹諾酮類藥物對(duì)泌尿道感染的作用。nnorfloxa

12、cin（又稱氟哌酸）（又稱氟哌酸）是第三代中第一個(gè)氟喹諾酮類藥物，具廣譜抗菌作用，體外對(duì)多重耐藥菌亦具抗菌活性。對(duì)penicillin耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用?？诜章蕛H35%45%，糞便排出量最高可達(dá)給藥量的53%，在腎臟和前列腺中的藥物濃度可分別高達(dá)血藥濃度的6.6倍和7.7倍，在膽汁中的濃度也明顯高于血藥濃度。所以，臨床主要用于腸道和泌尿生殖道敏感菌的感染，效果良好；也可用于治療呼吸道感染、皮膚及軟組織感染和眼部感染等。第三代quinolones藥物，抗菌譜與norfloxacin相似?？诜蛰^快但不完全，可廣泛分布于許多組織或體液中并達(dá)有效治療濃度

13、，在膽汁中的濃度可超過(guò)血藥濃度，用于腦膜炎時(shí)腦脊液中濃度可達(dá)血藥濃度的37%。t1/2為3.34.9 h。ciprofloxacin對(duì)革蘭陰性 桿菌的體外抗菌活性很高，其對(duì)銅綠假單胞菌、腸球菌、肺炎球菌、葡萄球菌、鏈球菌、軍團(tuán)菌、淋球菌及流感桿菌的抗菌活性也比較高，對(duì)某些耐aminoglycosides及第三代cephalosporin的耐藥菌株仍有抗菌活性。臨床主要用于治療敏感菌引起的泌尿道、胃腸道、呼吸道、骨關(guān)節(jié)、腹腔及皮膚軟組織等感染。常見(jiàn)胃腸道反應(yīng)，也出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，偶見(jiàn)變態(tài)反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛及一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高。靜脈滴注時(shí)血管局部有刺激反應(yīng)。 nnoc2h5ch3coohnnhnnnoc2

14、h5coohnnhnoc2h5coohfnnhnnoc2h5coohfnch3nnoc2h5coohfnnhnocoohf萘啶酸吡哌酸諾氟沙星（氟哌酸）依諾沙星（氟啶酸）培氟沙星（甲氟哌酸）環(huán)丙沙星（環(huán)丙氟哌酸） 磺胺類(sulfonamides)藥物為廣譜抑菌劑。對(duì)革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性菌均有良好抗菌活性，較敏感的菌株有化膿性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感桿菌、鼠疫桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、奴卡菌屬、沙眼衣原體、性病性淋巴肉芽腫衣原體、放線菌、肺囊蟲(chóng)、瘧原蟲(chóng)等。由于葉酸不能透過(guò)細(xì)菌細(xì)胞膜，許多細(xì)菌不能利用現(xiàn)成的 葉 酸 ， 必 須 依 賴 自 身 二 氫 蝶 酸 合 成 酶（

15、dihydropteroate synthase）催化蝶啶（pteridine）和對(duì)氨基苯甲酸（para-aminobenzoic acid, paba）合成二氫蝶啶（dihydropteroic acid），再與谷氨酸鹽（glutamate）生成二氫葉酸（dihydrofolic acid），并 在 二 氫 葉 酸 還 原 酶 作 用 下 轉(zhuǎn) 變 成 四 氫 葉 酸（tetrahydrofolic acid）。sulfonamides藥物與paba的結(jié)構(gòu)相似，可與paba競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，因而阻止了細(xì)菌二氫葉酸的合成，繼之四氫葉酸合成減少，從而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。宿主細(xì)胞利用從食物中得到的

16、葉酸還原為四氫葉酸，不需要二氫葉酸合成酶，因此sulfonamides藥物不影響人體細(xì)胞的葉酸代謝。 細(xì)菌對(duì)sulfonamides的耐藥性可通過(guò)質(zhì)粒轉(zhuǎn)移或隨機(jī)突變產(chǎn)生。耐藥性通常是不可逆的，其原因可能在于：細(xì)菌二氫葉酸合成酶經(jīng)突變或質(zhì)粒轉(zhuǎn)移導(dǎo)致對(duì)sulfonamides親和力降低，使之不能有效地與paba競(jìng)爭(zhēng)。某些耐藥菌株降低對(duì)sulfonamides的通透性。細(xì)菌通過(guò)選擇或突變而產(chǎn)生更多的paba，削弱sulfonamides對(duì)二氫葉酸合成酶的抑制作用。 1吸收：大多數(shù)全身應(yīng)用的sulfonamides藥物口服易吸收，吸收率通常在90%以上，各藥僅表現(xiàn)為吸收速度不同。 2分布：sulfon

17、amides血漿蛋白結(jié)合率不同，除磺胺嘧啶(sulfadiazine)為20%25%外，其余大多在80%90%?？蓮V泛滲入全身組織及胸膜液、腹膜液、滑膜液、房水、唾液、汗液、尿液、膽汁等各種細(xì)胞外液，但不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液。能透過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液。也能進(jìn)入乳汁和通過(guò)胎盤(pán)屏障。 3代謝：主要在肝臟經(jīng)乙酰化代謝，代謝產(chǎn)物無(wú)抗菌活性。柳氮磺吡啶（sulfasalazine）可被腸道菌叢分解成磺胺吡啶（sulfapyridine）和5-氨基水楊酸鹽（5-aminosalicylate），前者有抗菌活性，而后者有抗炎作用，被用于治療炎癥性腸道疾病。 4排泄：原形藥及乙?；x產(chǎn)物主要經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)而排泄，部分藥物可自腎小管重吸收。1結(jié)晶尿。2過(guò)敏反應(yīng)。3血液系統(tǒng)反應(yīng)。4核黃疸。5肝損害。甲氧芐啶甲氧芐啶 trimethoprimtrimethoprim trimethoprim（tmp），是一個(gè)強(qiáng)大的細(xì)菌二氫葉酸還原酶抑制劑，