CTD格式模板資料(制劑)

1、CTD格式申報資料撰寫格式（制劑）3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥3.2.P.2.1.2 輔料3.2.P.2.2 制劑3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4 包裝材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1 生產(chǎn)商3.2.P.3.2 批處方3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5 工藝驗證和評價3.2.P.4 原輔料的控制3.2.P.5 制劑的

2、質(zhì)量控制3.2.P.5.1 質(zhì)量標準3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的驗證3.2.P.5.4 批檢驗報告3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析3.2.P.5.6 質(zhì)量標準制定依據(jù)3.2.P.6 對照品3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)3.2.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性研究方案及承諾3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)CTD格式8號申報資料主要研究信息（藥學部分：制劑）3.2.P.1 劑型選擇依據(jù)及產(chǎn)品組成（1）本品為普通片劑，規(guī)格為：10mg每片XXXXX片的處方組成見表3.2.P.1。附表3.2.P.1 XXXXX片藥物組成表成份用量是否過量加入作用執(zhí)行標準（2）本品

3、在制備過程中沒有使用專用的溶劑。（3）XXXXX片的內(nèi)包裝材料為鋁塑板，有避光和防潮的作用，與XXXXX的內(nèi)包裝材質(zhì)相同。內(nèi)包材的生產(chǎn)廠家具有內(nèi)包材注冊證，執(zhí)行國家標準。3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)XXXXX是HMG-CoA還原酶的一選擇性、競爭性抑制劑，可以顯著降低膽固醇水平，并降低心肌梗死或腦卒中的發(fā)病危險。臨床試驗已經(jīng)證實XXXXX降低膽固醇的臨床療效明顯優(yōu)于其它汀類藥物，對原發(fā)性高膽固醇血癥、包括家族性高膽固醇血癥或混合型高脂血癥患者以及純合子家族性高膽固醇血癥者有明顯療效。XXXXX（商品名）作為目前世界上頂級降血脂藥物，由美國華納-蘭伯特公司研制開發(fā)。1997年上市，之后并入輝瑞公司。

4、自1998年以來取得了優(yōu)異的業(yè)績，成為當今世界增長最快的藥品，連續(xù)三年名列全球暢銷處方藥第一位，2003年全球銷售92.3億美元，2004年高達108.6億美元。華納-蘭伯特公司的XXXXX在1999年9月獲準中國申請藥品行政保護，在國內(nèi)由大連輝瑞生產(chǎn)銷售。目前，國內(nèi)原北京紅惠制藥（現(xiàn)更名北京嘉林藥業(yè)）已獲得XXXXX及片劑產(chǎn)品的生產(chǎn)批文，天方藥業(yè)研制開發(fā)XXXXX膠囊，于2005年9月29日獲得新藥證書和藥品注冊批件。我公司立項仿制XXXXX片，規(guī)格與輝瑞制藥（大連）有限公司的XXXXX相同，為：10mg/片。3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥性狀：白色至類白色結(jié)晶性

5、粉末。溶解性：XXXXX不溶于PH4的水溶液，能微溶于蒸餾水、PH為7.4的磷酸鹽緩沖液、乙腈，輕度微溶于乙醇，易溶于甲醇。貯藏：遮光，密封保存。有效期：48個月分子式：XXXXX分子量：XXXX化學名：XXXXXXXXXXXX英文名：Atorvastatin Calcium化學結(jié)構(gòu)式：XXXXXXXXXXXX生產(chǎn)廠家：XXXXX批準文號：XXXXXX質(zhì)量標準：藥品注冊標準YBH00262010原料檢驗：依據(jù)藥品注冊標準XXXX檢測XXXX原料，有關(guān)物質(zhì)圖譜于參比制劑的有關(guān)物質(zhì)圖譜進行對比。檢測結(jié)果見原料檢驗報告書及有關(guān)物質(zhì)檢測圖譜【1】圖譜1。檢測結(jié)果分析：XXXXXXX原料的各項檢測結(jié)果均

6、符合規(guī)定，有關(guān)物質(zhì)檢測圖譜中的雜質(zhì)峰與參比制劑的雜質(zhì)峰的保留時間一致。其中有一個小雜質(zhì)峰是參比制劑的有關(guān)物質(zhì)檢測圖譜中沒有的，經(jīng)咨詢專家認為，這個雜質(zhì)峰不會影響到制劑的特性，該原料可以使用。3.2.P.2.1.2 輔料XXXXXX片所用輔料與參比制劑的處方組成一致，輔料分別為：乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚山梨酯80、硬脂酸鎂，均為口服固體制劑常用輔料，規(guī)格為藥用級，質(zhì)量符合中國藥典2010年版標準，用量均在常規(guī)用量范圍內(nèi)。薄膜包衣預混劑（綠色系）執(zhí)行國家食品藥品監(jiān)督管理局標準，標準號為：YBF00032009用量均在常規(guī)用量范圍內(nèi)。XXXXX片輔料選擇合理性分

7、析見表3.2.P.2.1.2。表3.2.P.2.1.2 XXXXX片輔料使用合理性分析種類用量所占處方比例是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)是否適合給藥途徑影響制劑特性的性質(zhì)乳糖80mg60%是是填充劑微晶纖維素25mg16.7%是是填充劑碳酸鈣20mg6.7%是是填充劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.5mg5%是是崩解劑羥丙基纖維素6.0mg4%是是粘合劑聚山梨酯800.5mg0.3%是是表面活性劑硬脂酸鎂0.5mg0.33%是是潤滑劑純化水70mg干燥時去除是是粘合劑溶劑 薄膜衣處方薄膜包衣預混劑4.5mg3%是是成膜性95%乙醇30mg包衣時去除是是溶劑純化水11mg包衣時去除是是溶劑選擇依據(jù)藥用輔料手冊【英】

8、R.C.羅 【美】P.J.韋勒 編鄭俊民 主譯3.2.P.2.1.3 原輔料相容性研究 處方組成與參比制劑XXXX一致，不進行原輔料的相容性試驗。3.2.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程3.2.P.2.2.1.1 參比制劑的選擇依據(jù)及其處方信息：原研廠家的處方信息：經(jīng)檢索，查找到了關(guān)于處方組成的文獻【2】文獻資料2。，原文如下：inactive ingredients（非活性成分）：hypromellose（羥丙甲纖維素）， starch maize（玉米淀粉）, crospovidone（交聯(lián)聚維酮）, poloxamer（泊洛沙姆）, lactose（乳糖）, si

9、lica - colloidal anhydrous（二氧化硅膠體無水物）, magnesium stearate(硬脂酸鎂), titanium dioxide（二氧化鈦）, macrogol 6000（聚乙二醇6000） and carnauba wax（巴西棕櫚蠟）.薄膜包衣材料為：歐巴代-1-7040包衣預混劑（組成：羥丙甲纖維素，聚乙二醇，滑石粉，二氧化鈦）、西甲硅油。采用以上輔料，通過處方用量篩選試驗，制備出溶出曲線與XXXX相似，雜質(zhì)數(shù)量小于XXXXX的XXXXX片。3.2.P.2.2.1.2 對參比制劑的研究依據(jù)進口藥品注冊標準【3】文獻資料3（XXXX）起草XXXX片質(zhì)量標準

10、草案，對質(zhì)量標準草案中的檢測方法進行方法學研究（研究過程見質(zhì)量研究申報資料）后對“XXXX”進行質(zhì)量檢測。根據(jù)檢測結(jié)果分析“XXXX”的性狀、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)和含量等，為處方和工藝研究明確目標。參比制劑的來源及質(zhì)量檢測結(jié)果見附表3.2.P.2.2.1.2。表3.2.P.2.2.1.2 參比制劑的來源及質(zhì)量檢測結(jié)果 XXXXXXXXXXX品名XXXXX片規(guī)格10mg商品名XXXX批號95837039生產(chǎn)日期2009.07有效期至2012.06生產(chǎn)廠家 XXXXXX有限公司生產(chǎn)地址 質(zhì)量檢測執(zhí)行標準性狀本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色。鑒別（1）供試品溶液所顯主斑點的顏色與位置與對照品溶液主斑

11、點相同。（2）供試品溶液主峰的保留時間與對照品溶液主峰保留時間一致。片重差異-2.7%2.4%含量98.37%含量均勻度符合規(guī)定（A+1.8S=1.32）溶出度99.52%有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.20% 1.3倍峰：0.08% 1.7倍峰：0.08% 1.9倍峰：0.09% 2.3倍峰：0%單雜：0.17% 總雜：1.0% 對映異構(gòu)體0.13%檢測日期2010.08.242010.09.12結(jié)果分析：性狀檢測結(jié)果表明：XXXX為薄膜衣片，片芯為白色。平均片重檢測結(jié)果表明：XXXX平均片重約為0.1526g/片。溶出度檢測結(jié)果表明：XXXX的溶出速度快。有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果表明：XXXX的雜質(zhì)非常小

12、。含量均勻度檢測結(jié)果表明：XXXX的含量均勻。檢測方法的方法學研究結(jié)果表明，XXXXX的進口藥品注冊標準的各項檢測方法符合要求，以下XXXXX片的處方與工藝研究的樣品采用該檢測方法進行檢測。3.2.P.2.2.1.3 處方用量篩選試驗3.2.P.2.2.1.3.1 片芯處方篩選試驗采用XXXX的處方信息中的輔料，進行片芯處方篩選試驗。分別采用不同用量的乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、吐溫80和硬脂酸鎂的組合，設計3個處方，采用濕法制粒，檢測外觀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及含量，與XXXXX的質(zhì)量檢測結(jié)果對比分析，選擇出合適的處方用量。檢測依據(jù)：XXXXX片質(zhì)量標準草案。檢

13、測結(jié)果：XXXXX片芯處方篩選試驗結(jié)果見表3.2.P.2.2.1.3.1表3.2.P.2.2.1.3.1 XXXXX片芯處方篩選試驗結(jié)果表試驗批號20101117-120101117-220101117-3片芯處方乳糖微晶纖維素碳酸鈣交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.5g7.5g7.5g羥丙基纖維素6.0g6.0g6.0g聚山梨酯0.5g0.5g0.5g硬脂酸鎂0.5g0.5g0.5g批量1000片1000片1000片 質(zhì)量檢測檢測結(jié)果外觀白色片，片面光潔白色片，片面光潔白色片，片面光潔片種差異-1.1%1.3%-0.9%0.8%-0.6%2.7%有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.20% 1.3倍峰：0.08% 1

14、.7倍峰：0.08% 1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0單雜：0.17% 總雜：1.0% 0.9倍峰：0.23% 1.3倍峰：0.18% 1.7倍峰：0.1% 1.9倍峰：0.12%2.3倍峰：0單雜：0.13% 總雜：1.18% 0.9倍峰：0.24% 1.3倍峰：0.11% 1.7倍峰：0.08% 1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0單雜：0.11% 總雜：0.98% 溶出度（%）77.8791.0299.66含量測定99.58%99.80%99.67%檢測時間 2010.11.182010.11.19試驗結(jié)果分析：處方1：片面光潔，溶出度比XXXX慢，淘汰此處方。處方2：片面光潔，溶出

15、度比XXXX稍微慢，淘汰此處方。處方3：片面光潔，溶出度與XXXX接近，有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定。試驗結(jié)論： 采用處方3。3.2.P.2.2.1.3.2 確定處方試驗采用片芯處方用量篩選試驗選擇的處方，連續(xù)制備3批片芯，每批5000片，檢測性狀、含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)等項，確定采用選擇的處方是否能夠制出符合要求的產(chǎn)品。XXXXX片確定處方試驗結(jié)果見表3.2.P.2.2.1.3.2。表3.2.P.2.2.1.3.2 XXXXX片確定處方試驗結(jié)果表試驗批號20101121-120101121-220101121-3片芯處方乳糖微晶纖維素碳酸鈣交聯(lián)羧甲基纖維素鈉羥丙基纖維素6.0g6.0g6.0g聚山梨酯0

16、.5g0.5g0.5g硬脂酸鎂0.5g0.5g0.5g批量5000片5000片5000片 質(zhì)量檢測檢測結(jié)果外觀白色片，片面光潔白色片，片面光潔白色片，片面光潔片種差異-0.7%0.9%-0.7%0.9%-0.7%0.7%有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.20% 1.3倍峰：0.08% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0.07%2.3倍峰：0單雜：0.17% 總雜：1.06% 0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.10% 1.7倍峰：0.12% 1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0單雜：0.17% 總雜：1.04% 0.9倍峰：0.24% 1.3倍峰：0.10% 1.7倍峰：0.06% 1.9倍峰：

17、0.09%2.3倍峰：0單雜：0.17% 總雜：0.99% 溶出度（%）符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定含量測定99.98%99.90%99.87%檢測時間 2010.11.222010.11.24結(jié)果分析：檢測結(jié)果表明：三批樣品的形狀、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、溶出度、含量等均符合要求，與XXXXX沒有明顯差異。結(jié)論：選定的處方可行。3.2.P.2.2.1.3.3 薄膜包衣試驗采用的胃溶性薄膜包衣預混劑是由北京英茂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，具有目前國內(nèi)獨家經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的薄膜包衣預混劑的批準文號（國藥準字 F20090004）。根據(jù)薄膜包衣預混劑的生產(chǎn)廠家介紹，用70%乙醇作為溶劑，配制固含量為

18、11%的薄膜包衣預混劑溶液進行包衣試驗，片芯用確定處方試驗的三批樣品，考察包衣質(zhì)量，確定包衣液是否適合。XXXXX片薄膜包衣試驗設計及結(jié)果見表3.2.P.2.2.1.3.3表3.2.P.2.2.1.3.3 XXXXX片薄膜包衣試驗結(jié)果表試驗批號20101125-120101125-220101125-3薄膜包衣處方包衣溫度40包衣時間（分鐘） 90包衣液噴速 5.6ml/min試制日期 2010.11.25 質(zhì)量檢查檢測結(jié)果外觀薄膜衣光潔完整，色澤均勻薄膜衣光潔完整，色澤均勻薄膜衣光潔完整，色澤均勻有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.21% 1.3倍峰：0.10% 1.7倍峰：0.11% 1.9倍峰：0.

19、11%2.3倍峰：0單雜：0.16% 總雜：1.02% 0.9倍峰：0.23% 1.3倍峰：0.09% 1.7倍峰：0.05% 1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.16% 總雜：0.94% 0.9倍峰：0.21% 1.3倍峰：0.119% 1.7倍峰：0.09% 1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.16% 總雜：1.03%溶出度（%）99.55100.13100.00檢測時間 2010.11.26試驗結(jié)果分析：制成的薄膜衣光潔完整，包衣液濃度合適。試驗結(jié)論：用70%乙醇配制濃度為11%的薄膜包衣預混劑溶液可行。3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性3.2.P.2.2.2.1

20、有關(guān)物質(zhì)檢測薄膜包衣試驗的三批樣品的有關(guān)物質(zhì)，檢測結(jié)果與XXXX進行對比。結(jié)果表明自研產(chǎn)品的雜質(zhì)種類與雜質(zhì)數(shù)量小于XXXXX，符合仿制藥品的相關(guān)指導原則。3.2.P.2.2.2.2 溶出曲線檢測中試放大的一批樣品的溶出曲線（四種溶出介質(zhì)），檢測結(jié)果與XXXXX進行對比。結(jié)果表明自研XXXXX片在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線與XXXXX的溶出曲線相似。3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝開發(fā)3.2.P.2.3.1 工藝參數(shù)的選擇試驗根據(jù)處方研究選定的處方，分別采用不同的干混時間、濕混時間、制粒篩網(wǎng)目數(shù)、烘干溫度、整粒篩網(wǎng)目數(shù)、總混時間、壓片壓力、包衣溫度、泡罩包裝溫度等工藝參數(shù)，連續(xù)試制三批樣品，對比檢測各

21、個工序的中間體的質(zhì)量控制指標，選擇出合適的工藝參數(shù)。工藝參數(shù)選擇試驗設計及結(jié)果分別見表3.2.P.2.3.1-1和3.2.P.2.3.1-2。表3.2.P.2.3.1-1 XXXXX片工藝參數(shù)選擇試驗方案試驗批號20101127-120101127-220101127-3批量5000片5000片5000片處方XXXXX52.5g52.5g52.5g乳糖400g400g400g微晶纖維素125g125g125g碳酸鈣100g100g100g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉37.5g37.5g37.5g羥丙基纖維素30g30g30g聚山梨酯802.5g2.5g2.5g硬脂酸鎂2.5g2.5g2.5g薄膜包衣預混

22、劑140g140g140g工藝參數(shù)干混時間20分鐘30分鐘40分鐘濕混時間20分鐘30分鐘40分鐘制粒篩網(wǎng)16目18目20目烘干溫度40，150分鐘50，120分鐘60，90分鐘整粒篩網(wǎng)12目14目16目總混時間40分鐘20分鐘30分鐘壓片壓力6kg7kg8kg包衣溫度304050鋁塑溫度加熱板溫度：10010熱合板溫度：14010加熱板溫度：10010熱合板溫度：16010加熱板溫度：10010熱合板溫度：18010試制日期 2010.11.272010.11.29表3.2.P.2.3.1-2 XXXXX片工藝參數(shù)選擇試驗檢測結(jié)果樣品來源檢測項目檢測結(jié)果20101127-120101127-

23、220101127-3干混粉末外觀色澤不均勻色澤均勻，無異物色澤均勻，無異物濕混制粒烘干整粒整粒均勻度有大顆粒顆粒均勻細粉變多總混混合均勻度（上中下左右5點取樣測含量）（%）上中下左右上中下左右上中下左右6.336.316.456.486.335.935.836.436.446.286.396.286.106.016.36壓片外觀白色片，片面光潔白色片，片面光潔白色片，片面光潔片重差異-3.3%3.6%-0.9%1.7%-1.2%1.7%脆碎度0.49%0.37%0.32%包薄膜衣外觀有粘片現(xiàn)象薄膜衣完整光潔，色澤均勻薄膜衣完整光潔，色澤均勻溶出度（%）99.01100.1099.73有關(guān)物質(zhì)

24、0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.11% 1.7倍峰：0.09% 1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0單雜：0.16% 總雜：1.08% 0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.12% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0.07%2.3倍峰：0單雜：0.18% 總雜：1.00% 0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.11% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0.08%2.3倍峰：0單雜：0.17% 總雜：0.95% 含量（%）100.0399.37101.59對映異構(gòu)體（%）0.170.170.18鋁塑包裝泡罩質(zhì)量有密封不嚴的狀況密封良好密封良好檢測時間 2010.11.30201

25、0.12.02試驗結(jié)果分析：從干混粉末和濕混軟材的檢查結(jié)果分析，選擇干混30分鐘、濕混30分鐘；從顆粒均勻性檢查結(jié)果分析，選擇18目篩制粒；從顆粒的水分、有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果分析，從節(jié)約能源提高效率考慮，選擇60烘干90分鐘；從顆粒均勻性檢查結(jié)果分析，選擇14目篩整粒；從總混后顆粒的含量均勻度檢查結(jié)果分析，選擇總混30分鐘；從片芯的脆碎度檢測結(jié)果分析，選擇壓力為7.0kg；從薄膜衣的外觀檢查結(jié)果分析，選擇包衣溫度為：40；從泡罩包裝的的質(zhì)量檢查結(jié)果分析，選擇上下加熱板溫度為10010，熱合板溫度為16010。試驗結(jié)論：選擇以上分析中的工藝參數(shù)。3.2.P.2.3.2 工藝重現(xiàn)性考察試驗方法：采用選

26、定的處方和工藝重復生產(chǎn)三批，每批5000片并檢測考察處方、工藝是否有良好的重現(xiàn)性。檢測依據(jù)：XXXXX片質(zhì)量標準草案。檢測結(jié)果：見表3.2.P.2.3.2-1及3.2.P.2.3.2-2 表3.2.P.2.3.2-1 XXXXX片工藝重現(xiàn)性中間體考察結(jié)果表 批號項目20101203-120101203-220101203-3主藥及輔料總混壓片考察包薄膜衣考察性狀片面光潔，色澤均勻片面光潔，色澤均勻片面光潔，色澤均勻表3.2.P.2.3.2-2 XXXXX片工藝重現(xiàn)性成品考察結(jié)果表 批號項目20101203-120101203-220101203-3成品考察項目性狀薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色薄

27、膜衣片，除去薄膜衣后顯白色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色鑒別（1）供試品斑點的顏色與位置與對照品溶液主斑點相同。（2）供試品與對照品主峰保留時間一致。（1）供試品斑點的顏色與位置與對照品溶液主斑點相同。（2）供試品與對照品主峰保留時間一致。（1）供試品斑點的顏色與位置與對照品溶液主斑點相同。（2）供試品與對照品主峰保留時間一致。崩解時限（min）1.51.01.5含量均勻度（A+1.80S）2.512.082.02含量（%）100.0599.8699.56異構(gòu)體（%）0.130.160.17有關(guān)物質(zhì)（%）0.9倍峰：0.21% 1.3倍峰：0.11% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0.08

28、%2.3倍峰：0單雜：0.16% 總雜：0.92%0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.10% 1.7倍峰：0.11% 1.9倍峰：0.15%2.3倍峰：0單雜：0.14% 總雜：1.13%0.9倍峰：0.23% 1.3倍峰：0.11% 1.7倍峰：0.08% 1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0單雜：0.136% 總雜：1.02%溶出度（%）99.81100.1899.81檢測時間2010.12.062010.12.09 試驗結(jié)果分析及結(jié)論：檢測結(jié)果表明，本品處方設計及工藝條件基本合理，工藝可行，可以制備出質(zhì)量均一的產(chǎn)品。3.2.P.2.3.3 制劑穩(wěn)定性評價選擇工藝重現(xiàn)性一批樣品進行制劑

29、穩(wěn)定性評價的考察，重點考察其性狀、含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)等項。試驗結(jié)果見表3.2. P.2.3.3。表3.2. P.2.3.3 制劑穩(wěn)定性評價試驗結(jié)果項目樣品5天10天高溫性狀20101203-1薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色含量20101203-1100.85%100.72%有關(guān)物質(zhì)20101203-10.9倍峰：0.23% 1.3倍峰：0.21% 1.7倍峰：0.10% 1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.15% 總雜：1.11%0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.20% 1.7倍峰：0.09% 1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0單雜：0.14%

30、總雜：1.09%溶出度20101203-199.60%99.41%高濕性狀20101203-1薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色含量20101203-1100.13%100.01%有關(guān)物質(zhì)20101203-10.9倍峰：0.23% 1.3倍峰：0.09% 1.7倍峰：0.08% 1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.16% 總雜：1.11%0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.08% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.15% 總雜：1.09%溶出度20101203-199.91%99.72%光照性狀20101203-1薄膜衣片

31、，除去薄膜衣片顯白色薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色含量20101203-199.77%99.48%有關(guān)物質(zhì)20101203-10.9倍峰：0.29% 1.3倍峰：0.07% 1.7倍峰：0.19% 1.9倍峰：0.14%2.3倍峰：0.03%單雜：0.14% 總雜：1.35%0.9倍峰：0.31% 1.3倍峰：0.087% 1.7倍峰：0.24% 1.9倍峰：0.18%2.3倍峰：0單雜：0.14% 總雜：1.5%溶出度20101203-199.78%99.60%檢測日期2010.12.122010.12.132010.12.172010.12.18XXXX檢測項目結(jié)果性狀薄膜衣片，除去薄膜衣片

32、顯白色含量98.37%溶出度99.52%有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.25% 1.3倍峰：0.08% 1.7倍峰：0.11% 1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.10% 總雜：0.81%試驗結(jié)果分析及結(jié)論：各項考察指標與0天比較均無明顯變化并與XXXX相似，說明選定的處方可行。3.2.P.2.3.4 三批中試放大試驗采用處方篩選和工藝研究確定的處方與工藝，中試放大三批，每批5萬片。依據(jù)質(zhì)量標準草案檢測三批中試樣品，與XXXXX的各項檢測結(jié)果進行對比。三批中試投料量、工藝參數(shù)見表3.2.P.2.3.4-1。表3.2.P.2.3.4-1 XXXXX片三批中試投料量及工藝參數(shù)表試驗批號20101

33、2012010120220101203批量50000片50000片50000片處方95%乙醇8.35kg8.35kg8.35kg純化水2.98kg2.98kg2.98kg工藝參數(shù)混合時間干混30分鐘濕混30分鐘干混30分鐘濕混30分鐘干混30分鐘濕混30分鐘制粒篩網(wǎng)目數(shù)18目18目18目烘干溫度、時間60，90分鐘60，90分鐘60，90分鐘整粒篩網(wǎng)目數(shù)14目14目14目總混時間30分鐘30分鐘30分鐘壓片壓力7kg7kg7kg包衣溫度404040鍋旋轉(zhuǎn)4轉(zhuǎn)/分4轉(zhuǎn)/分4轉(zhuǎn)/分噴漿時間150分鐘150分鐘150分鐘成品數(shù)量（片）468904766748270收率93.8%95.3%96.5%生

34、產(chǎn)日期2010.12.2112.232010.12.2212.242010.12.2312.25三批中試質(zhì)量檢測結(jié)果見表3.2.P.2.3.4-2表3.2.P.2.3.4-2 XXXXXX片三批中試質(zhì)量檢測結(jié)果表試驗批號201012012010120220101203有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.07% 1.7倍峰：0.10% 1.9倍峰：0%2.3倍峰：0單雜：0.15% 總雜：0.67%0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.06% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0%2.3倍峰：0單雜：0.14% 總雜：0.62%0.9倍峰：0.21% 1.3倍峰：0.07% 1.

35、7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0%2.3倍峰：0單雜：0.14% 總雜：0.69%溶出度99.91%100.11%100.17%溶出曲線水與XXXX一致與XXXX一致與XXXX一致PH=3.8醋酸鹽緩沖液與XXXX一致與XXXX一致與XXXX一致PH=1.0鹽酸溶液與XXXX一致與XXXX一致與XXXX一致PH=6.8磷酸鹽緩沖液與XXXX一致與XXXX一致與XXXX一致含量測定100.43%100.80%100.24%微生物限度符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定檢測時間 2010.12.252011.01.13試驗結(jié)果分析：含量均勻度檢測結(jié)果表明：三批中試樣品的質(zhì)量均一。有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果表明：三批中

36、試樣品的雜質(zhì)數(shù)量小于XXXX。溶出曲線檢測結(jié)果表明：三批中試樣品在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線與XXX相似。試驗結(jié)論：該處方和工藝可行。3.2.P.2.3.5 工藝研究中的主要變更及其相關(guān)的支持性驗證研究 工藝重現(xiàn)性生產(chǎn)設備見附表3.2.P.2.3.5-1，中試設備和工藝重現(xiàn)性設備有所改變，中試生產(chǎn)設備見附表3.2.P.2.3.5-2。表3.2.P.2.3.5-1 XXXXX片工藝重現(xiàn)性生產(chǎn)設備表設備編號設備名稱型號生產(chǎn)能力生產(chǎn)廠家XXXX槽型混合機CH-505-30kg/次XXXXXXXX搖擺式顆粒劑WK-9040 kg/次XXXXXXXX熱風循環(huán)烘箱1015 kg/次XXXXXXXX旋轉(zhuǎn)式壓片

37、機ZP-1936萬片/小時XXXXXXXXXXX式糖衣機BY-405 kg/次XXXXXXXX溫控包衣機BYG-4-XXXX表3.2.P.2.3.5-2 XXXXX片中試生產(chǎn)設備表設備編號設備名稱型號生產(chǎn)能力生產(chǎn)廠家XXXX槽型混合機CH-505-30kg/次XXXXXXXX搖擺式顆粒劑YK-9040 kg/次XXXXXXXX熱風循環(huán)烘箱1015 kg/次XXXXXXXX旋轉(zhuǎn)式壓片機ZP-1936萬片/小時XXXXXXXXXXX式糖衣機BY-405 kg/次XXXXXXXX溫控包衣機BYG-4-XXXXXXXXX自動泡罩包裝機DPP-250D5-10萬片/小時XXXX結(jié)論：工藝重現(xiàn)性試制和中試

38、生產(chǎn)所用的混合設備、制粒設備、干燥設備、薄膜包衣的設備有所改變，因此，制備工藝參數(shù)也發(fā)生了改變。工藝重現(xiàn)性批量為：5000片，中試生產(chǎn)擴大為5萬片，中試生產(chǎn)過程如下：第一步：稱取處方量的XXXXX、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，加到CH-50型槽型混合機中，混合30分鐘。第二步：粘合劑的配制：量取處方量50%的純化水加熱至7080，稱取處方量的羥丙基纖維素，加入熱水，邊加邊攪拌，加入剩余的純化水，加入聚山梨酯80，攪拌均勻。第三步：分次加入配制好的黏合劑制粒。第四步：干燥整粒后加入處方量的硬脂酸鎂，用三維混合機進行總混，測定中間體含量，壓片、包薄膜衣即得。同法制得后兩批產(chǎn)品制備

39、過程及結(jié)果見表3.2.P.2.3.4-1、表3.2.P.2.3.4-2。結(jié)果分析：以上中試產(chǎn)品按自擬的XXXX片質(zhì)量標準及中間體半成品檢驗標準檢驗，結(jié)果均符合規(guī)定，（詳見資料：1010號藥學研究資料。）。說明本品制備工藝穩(wěn)定可行，質(zhì)量可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)。工藝研究代表性批次匯總見表3.2.P.2.3.5-3。表3.2.P.2.3.5-3 XXXXX片工藝研究代表性批次匯總表批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)溶出度3.2.P.2.4 包裝材料/容器（1）包裝材料、來源及相關(guān)證明文件：項目包裝容器配件包材類型雙鋁包裝無包材生產(chǎn)商包材注冊證號包材注冊證有效期包材質(zhì)量標準編號（2）包

40、材選擇依據(jù)被仿制樣品XXXX的包裝為雙鋁包裝，我們選擇XXXXX片的內(nèi)包裝材料也為雙鋁，有避光和防潮的作用，與XXXXX的內(nèi)包裝材質(zhì)相同，雙鋁包裝密封性好，攜帶方便。（3）所選用包材進行的支持性研究 不適用3.2.P.2.5 相容性 不適用3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1 生產(chǎn)商企業(yè)名稱：XXXXXX地址：XXXXX電話真2.P.3.2 批處方XXXXXX片批處方見表3.2.P.3.2表3.2.P.3.2 XXXXXX片批處方（10萬片）成份用量是否過量加入作用執(zhí)行標準3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.P.3.3.1

41、工藝流程圖XXXXXX，此處為制劑生產(chǎn)的整個流程圖。此處暫略。生產(chǎn)工藝流程圖。3.2.P.3.3.2 工藝描述（1）稱量：稱取處方量的XXXX、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚山梨酯80、硬脂酸鎂。（2）粘合劑配制：量取處方量50%的純化水加熱至7080，稱取處方量的羥丙基纖維素，加入熱水，邊加邊攪拌，加入剩余的純化水，加入聚山梨酯80，攪拌均勻。（3）制軟材將稱好的XXXX、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，加到槽型混合機中，混合30分鐘。邊攪拌邊噴入制備好的粘合劑，加完后繼續(xù)攪拌30分鐘。（4）制粒裝上18目篩網(wǎng)，用搖擺式顆粒劑制粒。（5）烘干將濕

42、顆粒平鋪在托盤中裝入熱風循環(huán)烘箱中，60烘干90分鐘。（6）整粒 裝上14目篩網(wǎng)，用搖擺式顆粒劑整粒。（7）總混 將顆粒加入三維運動混合機中，加入硬脂酸鎂，混合30分鐘。（8）壓片裝上4*10mm異形沖，調(diào)整片重至0.1450.155g；調(diào)整壓力至68kg，開始壓片。（9）配制包衣液 在配制罐中加入稱量好的95%乙醇和純化水，配制70%乙醇溶液，啟動攪拌機，使液面剛好形成漩渦為宜。將包衣粉平穩(wěn)撒在漩渦液面上，加料完畢，再持續(xù)攪拌45分鐘，用120目篩網(wǎng)過濾。（10）包薄膜衣將片芯投入包衣鍋內(nèi)，開啟熱風機，使片芯預熱約10分鐘，開啟噴槍，調(diào)整霧化壓力，使包衣液呈霧化狀態(tài)噴灑在片芯上沒保持出風溫度

43、在40左右，直至薄膜衣完整。（11）泡罩包裝用鋁塑泡罩包裝機雙鋁泡罩包裝，7片/板或14片/板。（12）外包裝紙盒1板/盒，1張說明書/盒；封條：10盒/條裝箱：20條/箱。3.2.P.3.3.3 主要的生產(chǎn)設備XXXX片主要的生產(chǎn)設備一覽表設備名稱規(guī)格型號產(chǎn)量生產(chǎn)廠家槽型混合機CH-505-30kg/次泰州市天泰制藥機械廠搖擺式顆粒劑YK-9040 kg/次XXXX熱風循環(huán)烘箱1015 kg/次XXXX旋轉(zhuǎn)式壓片機ZP-1936萬片/小時XXXXXXX式糖衣機BY-405 kg/次XXXX溫控包衣機BYG-4-XXXX自動泡罩包裝機DPP-250D5-10萬片/小時XXXX43S噴碼機XXXXXXXXXXXXXX3.2.P.3.3.4 大生產(chǎn)的擬定規(guī)模 XXXXX片注冊批規(guī)模為5萬片，擬定大聲規(guī)模50萬片，即注冊批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 XXXXX片關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍見附表3.2.P.3.4-1。支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性的研究結(jié)果見表3.2.P.3.5 工藝驗證和評價。 XXXXX片關(guān)鍵步驟及工藝參