臨床藥理學(xué)：19第十九章血液系統(tǒng)疾病的臨床用藥

1、第十九章 血液系統(tǒng)疾病的臨床用藥1 1目 錄第1節(jié) 抗貧血藥第2節(jié) 促進(jìn)白細(xì)胞增生的藥物第3節(jié) 促凝血藥第4節(jié) 抗凝血藥2 2紅細(xì)胞疾病 白細(xì)胞疾病 出血凝血疾病 淋巴瘤 血液系統(tǒng)疾病是指原發(fā)或主要累及血液和造血組織及器官的疾病。 常見的血液系統(tǒng)疾病有 3 3第1節(jié) 抗貧血藥 貧血是指單位容積血液中血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞壓積及紅細(xì)胞數(shù)量等指標(biāo)低于正常值下限的一種病理狀態(tài)，是繼發(fā)于多種疾病的一種臨床表現(xiàn)。一、概述4 4 發(fā)病機(jī)制：紅細(xì)胞生成不足 紅細(xì)胞破壞過多 失血血細(xì)胞各組份示意圖5 5二、缺鐵性貧血的治療藥物 缺鐵性貧血是最常見的貧血 防治措施為補(bǔ)充鐵劑 首選口服亞鐵制劑6 6 若口服鐵劑不能

2、耐受或吸收障礙，可用右旋糖酐鐵肌肉注射 有藥物過敏史的患者，只能在具備搶救條件的情況下給予右旋糖酐鐵 鐵負(fù)荷過多時可用去鐵胺治療7 7鐵劑 口服制劑包括硫酸亞鐵(ferrous sulfate)、富馬酸亞鐵(ferrous fumarate)、枸櫞酸鐵銨(ferric ammonium citrate)、葡萄糖酸亞鐵(ferrous gluconate)、琥珀酸亞鐵（ferrous succinate） 注射劑包括右旋糖酐鐵(iron dextran)、蔗糖鐵（iron sucrose）和山梨醇鐵(iron sorbitex)8 8鐵劑【體內(nèi)過程】 主要經(jīng)小腸黏膜吸收，在二價狀態(tài)下吸收較好 空

3、腹時吸收較進(jìn)食后提高約1/3 成人所需的鐵僅約5%來自食物，兒童30%來自食物 口服鐵劑半衰期約6h 鐵的排泄以腸道、皮膚等含鐵細(xì)胞的脫落為主要途徑9 9鐵劑【藥理作用與機(jī)制】 鐵是人體必需的元素，參與血紅蛋白的合成、線粒體的電子傳遞、兒茶酚胺代謝及DNA的合成等?！九R床應(yīng)用及評價】 臨床上用于預(yù)防、治療缺鐵性慢性貧血。【不良反應(yīng)與防治】 鐵與腸道內(nèi)硫化氫結(jié)合生成硫化鐵，使糞便呈黑褐色并可致便秘。注射用鐵劑易出現(xiàn)過敏反應(yīng)，甚至死亡，故極少使用。1010鐵劑【藥物相互作用】 稀鹽酸、維生素C有助于鐵劑吸收。鐵劑與四環(huán)素類、考來烯胺、考來替泊、胰酶、胰脂肪酶、鞣酸蛋白、抗酸藥三硅酸鎂和碳酸氫鈉、濃

4、茶、氯霉素等合用時形成鐵鹽沉淀，不宜合用?！居梅ㄅc注意事項(xiàng)】硫酸亞鐵，成人口服300600mg，每日3次。兒童100300mg，每日3次，均飯后服用。藥物過量解毒可用1%2%碳酸氫鈉溶液洗胃，并灌入去鐵胺對抗。1111三、巨幼細(xì)胞貧血的治療藥物 巨幼細(xì)胞貧血是血細(xì)胞DNA合成障礙導(dǎo)致的大細(xì)胞貧血，多由葉酸或(和)維生素B12缺乏所致。巨幼紅細(xì)胞貧血，主要采用葉酸治療，輔以維生素B12。對于惡性貧血則用維生素B12，輔以葉酸治療。1212葉酸(folic acid)【體內(nèi)過程】 在空腸近端吸收，1h后達(dá)峰，半衰期為0.7h。貧血患者比正常人吸收快。大部分貯存于肝臟。葉酸在體內(nèi)分解為蝶呤和對氨基苯

5、甲酰谷氨酸，自尿中排泄，部分葉酸經(jīng)肝腸循環(huán)從糞便中排出?！舅幚碜饔门c機(jī)制】 葉酸為水溶性B族維生素，在體內(nèi)被還原成四氫葉酸，是DNA合成的重要輔酶。1313葉酸(folic acid)【臨床應(yīng)用及評價】 用于治療巨幼紅細(xì)胞性貧血、再生障礙性貧血和白細(xì)胞減少癥。 氨甲蝶呤、乙胺嘧啶等藥物所致巨幼紅細(xì)胞性貧血，葉酸無效，可采用口服、肌內(nèi)注射亞葉酸鈣治療。 對維生素B12缺乏所致的惡性貧血，葉酸雖可糾正異常血象，但不能改善神經(jīng)損害癥狀。1414葉酸(folic acid)【不良反應(yīng)與防治】 不良反應(yīng)較少，罕見過敏反應(yīng)。長期服用葉酸者可能出現(xiàn)惡心、厭食、腹脹等胃腸道反應(yīng)。大劑量時可能出現(xiàn)黃色尿。靜脈注

6、射易發(fā)生不良反應(yīng)。1515葉酸(folic acid)【藥物相互作用】 大劑量葉酸能對抗苯妥英鈉、苯巴比妥和撲米酮的抗癲癇作用。 長期應(yīng)用避孕藥、鎮(zhèn)痛藥、類固醇、柳氮磺吡啶的患者，應(yīng)增加葉酸的用量。 甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶等能對抗葉酸的治療作用。 與維生素C合用，可抑制葉酸的吸收。1616葉酸(folic acid)【用法與注意事項(xiàng)】 葉酸 口服，成人每次510mg，每日3次，共14天。小兒酌情給予每日515mg。 亞葉酸鈣 肌注，開始10mg/次，每日1次，1015天后，改為每日5mg，直至血象正常。1717維生素B12(vitamin B12，氰鈷胺，cyanocobalamin)【

7、體內(nèi)過程】 口服吸收 812h后達(dá)峰。肌注后，1h左右達(dá)峰濃度。肝臟為主要貯存部位。以原形通過腎臟排泄。【藥理作用與機(jī)制】 參與核酸和蛋白質(zhì)合成，維生素B12缺乏會導(dǎo)致DNA合成障礙，影響紅細(xì)胞成熟；參與三羧酸循環(huán)，如缺乏可產(chǎn)生神經(jīng)損害。參與四氫葉酸類輔酶的循環(huán)利用。1818維生素B12(vitamin B12，氰鈷胺，cyanocobalamin)【臨床應(yīng)用及評價】 主要用于治療惡性貧血，與葉酸合用治療抗葉酸藥、脂肪瀉等引起的巨幼紅細(xì)胞貧血，還可用于神經(jīng)炎、肝炎、肝硬化、日光性皮炎、再生障礙性貧血、白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少癥等。1919維生素B12(vitamin B12，氰鈷胺，cyano

8、cobalamin)【不良反應(yīng)和防治】 肌注偶見皮疹、腹瀉、高尿酸血癥，少見過敏性休克?！舅幬锵嗷プ饔谩?氯霉素、維生素C不宜與維生素B12合用。 氨基苷類抗生素、秋水仙堿、對氨基水楊酸類、苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮等抗驚厥藥可減少維生素B12吸收。2020維生素B12(vitamin B12，氰鈷胺，cyanocobalamin)【用法與注意事項(xiàng)】 用法 惡性貧血患者終生應(yīng)用維生素B12。開始時，肌內(nèi)注射100g，1次/d，2周后改為每周2次，100g/次，連用4周，至血紅蛋白恢復(fù)正常后，每月注射1次。巨幼紅細(xì)胞貧血患者，肌注25100g/次，1次/d，或隔日50200g。2121維生素B1

9、2(vitamin B12，氰鈷胺，cyanocobalamin)【用法與注意事項(xiàng)】 注意事項(xiàng) 缺乏維生素B12同時又缺乏葉酸的患者，單獨(dú)應(yīng)用維生素B12可掩蓋葉酸缺乏癥狀，應(yīng)同時補(bǔ)充葉酸。 痛風(fēng)患者慎用維生素B12。心臟病患者應(yīng)避免肌注維生素B12。 巨幼紅細(xì)胞貧血患者，應(yīng)在給予維生素B12后48h查血鉀濃度，避免并糾正低血鉀癥。2222四、其他抗貧血藥 重組人促紅素（recombinant human erythropoietin） 用于慢性腎功能不全所致的貧血 氯化鈷（cobalt chloride） 用于治療再生障礙性貧血、腎性貧血等 美雄酮、甲氧氫龍、羥甲烯龍等雄激素類藥物 用于治療

10、再生障礙性貧血、腎性貧血等2323第2節(jié) 促進(jìn)白細(xì)胞增生的藥物 白細(xì)胞減少癥：成人外周血白細(xì)胞數(shù)少于4109/L 中性粒細(xì)胞減少癥：外周血中性粒細(xì)胞絕對值少于1.5109/L 粒細(xì)胞缺乏癥：外周血中性粒細(xì)胞絕對值少于0.5109/L時一、概述2424治療措施： 去除病因，停用可疑藥物，脫離有害因素，積極治療原發(fā)疾病 以有效的抗生素控制感染 以造血生長因子重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子促進(jìn)白細(xì)胞增生 免疫因素所致的粒細(xì)胞缺乏癥，可短期使用糖皮質(zhì)激素或靜脈注射免疫球蛋白支持治療2525二、促進(jìn)白細(xì)胞增生的治療藥物臨床常用： 重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(rhG-CSF) 重

11、組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(rhGM-CSF) 腺嘌呤（adenine） 肌苷(inosine)、鯊肝醇(batiol)、氨肽素(amino-polypeptide)、利血生(leucogen) 等2626第3節(jié) 促凝血藥 促凝血藥也稱止血藥，是使止血功能恢復(fù)正常及使出血停止的藥物。 出血性疾?。?血友病 維生素K缺乏癥 嚴(yán)重的肝病導(dǎo)致止血功能異常 治療原則：首先應(yīng)正確判斷出血的原因，根據(jù)病因應(yīng)用藥物一、概述2727各種因子激活（內(nèi)源或外源）因子X 因子X 凝血酶原激活物因子X、因子V、鈣離子、血小板磷酯因子因子（凝血酶）因子（纖維蛋白原）因子（纖維蛋白）血凝塊纖維蛋白多聚體凝血機(jī)制示意

12、圖2828二、促凝血藥維生素K(vitamin K) 包括K1、K2、K3和K4【體內(nèi)過程】 口服后612h或腸外給藥12h內(nèi)發(fā)生作用，824h可改善凝血酶原時間。在肝內(nèi)代謝，經(jīng)腎及膽汁排泄?！舅幚碜饔门c機(jī)制】 維生素K參與肝臟合成凝血因子、。2929二、促凝血藥【臨床應(yīng)用及評價】 治療維生素K缺乏癥、低凝血酶原血癥所致的出血，糾正過量香豆素類抗凝劑和水楊酸引起的出血，也可用于術(shù)前預(yù)防出血?！舅幬锵嗷プ饔谩?雙香豆素類與維生素K同時使用，作用相互拮抗。慶大霉素及克林霉素可使維生素K的治療無效。3030【不良反應(yīng)與防治】 維生素K毒性很小，一般宜肌注。K3、K4可致惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)。較大劑

13、量可致新生兒溶血性貧血、高膽紅素血癥及黃疸。對特異質(zhì)缺乏紅細(xì)胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶者，維生素K3可誘發(fā)急性溶血性貧血。3131【用法與注意事項(xiàng)】 用法 維生素K1較其他制劑作用快、強(qiáng)，多采用腸外給藥方式。小劑量：口服每日15mg或肌注13mg，可預(yù)防新生兒維生素K缺乏癥。中劑量：每日口服2050mg或肌注1020mg，用于治療梗阻性黃疸或雙香豆素治療中的出血傾向。維生素K3，肌注4mg/次，23次/d。維生素K4，口服24mg/次，3次/d。 注意事項(xiàng) 本品不宜與水楊酸類、磺胺藥、奎尼丁類同用。與維生素C、維生素B12、右旋糖酐有配伍禁忌。3232三、纖溶抑制藥 氨基己酸(aminocapr

14、oic acid，EACA) 氨甲苯酸(止血芳酸,PAMBA) 氨甲環(huán)酸(tranexamic acid，trans-AMCHHA)3333三、纖溶抑制藥【體內(nèi)過程】 氨基己酸生物利用度約80%，服藥后2h達(dá)峰，t1/2約2h，12h內(nèi)大部分以原形藥經(jīng)尿排出。氨甲苯酸口服23 h達(dá)峰，t1/2約1h。氨甲環(huán)酸口服吸收較慢且不完全，但能通過血-腦脊液屏障，可用于顱內(nèi)纖溶性出血?！舅幚碜饔门c機(jī)制】 競爭性地阻止纖溶酶原在纖維蛋白上吸附，抑制其激活而不能發(fā)揮纖溶作用。氨甲環(huán)酸作用最強(qiáng)，氨基己酸作用最弱。3434【臨床應(yīng)用及評價】 適用于不同原因引起的纖溶活性過高所致的出血。對慢性滲血效果較好，還可用

15、于尿激酶過量引起的出血，也可作為術(shù)前用藥以減少術(shù)中出血，但對癌癥出血以及創(chuàng)傷出血無明顯作用。【不良反應(yīng)與防治】 氨基己酸偶見過敏反應(yīng)，口服可致惡心、嘔吐、腹部不適、頭暈、耳鳴、心律失常，靜注可致直立性低血壓，大劑量可產(chǎn)生全身乏力、肌痛、肌紅蛋白尿、腎衰竭，停藥后可恢復(fù)。氨甲環(huán)酸偶致頭痛、頭暈、嗜睡等。氨甲苯酸不良反應(yīng)較少。3535【用法與注意事項(xiàng)】 用法 氨甲苯酸，口服，0.250.5g/次，每日3次。靜注，0.10.3g/次，一日最大用量0.6g。氨甲環(huán)酸，口服，0.25g/次，每日34次。靜注或靜滴，0.25g/次，每日12次。氨基己酸，口服，成人每次2g，小兒0.1g/kg，每日34次。

16、靜滴，初用量46g，維持量1g/h，一日量不超過20g。 注意事項(xiàng) 有血栓形成傾向及有心肌梗死傾向者慎用。慢性腎功能不全者減量使用。3636四、凝血因子制劑常用的凝血因子制劑有： 人凝血因子 凝血酶原復(fù)合物 人纖維蛋白原 凝血酶 本類藥物由健康人血漿分離提純而得，含有不同的凝血因子，能補(bǔ)充因凝血因子不足所致的出血。3737第4節(jié) 抗凝血藥一、概述本類藥物包括： 抗凝血藥 纖維蛋白溶解藥 抗血小板藥肝素肝素()纖維纖維蛋白蛋白原原纖維纖維蛋白蛋白降解降解產(chǎn)物產(chǎn)物纖維纖維蛋白蛋白原激原激活物活物纖纖溶溶酶酶纖溶纖溶酶原酶原香豆素香豆素類類()UK tPA (+)抗凝藥作用機(jī)制示意圖3838二、抗凝

17、血藥 作用機(jī)制：影響纖維蛋白的生成，降低機(jī)體的凝血功能，防止血栓的形成，阻止已形成的血栓進(jìn)一步發(fā)展 代表藥物有： 肝素 香豆素類口服抗凝血藥 依諾肝素 動脈內(nèi)皮受損后，血小板聚集，紅細(xì)胞黏附，形成血栓3939華法林(warfarin，芐丙酮香豆素鈉)【體內(nèi)過程】 華法林在小腸中吸收迅速而完全，生物利用度近于100%，血漿蛋白結(jié)合率為99.4%，t1/2為4050h，口服后1224h起效，13d達(dá)高峰，持續(xù)時間為25d。經(jīng)肝臟代謝，主要從尿中排出。本類藥物吸收、代謝個體差異較大。4040華法林(warfarin，芐丙酮香豆素鈉)【藥理作用與機(jī)制】 競爭性拮抗維生素K的作用，干擾依賴維生素K的凝血

18、因子合成，從而發(fā)揮抗凝作用。本品對已合成的凝血因子無效。【臨床應(yīng)用及評價】 主要用于防治靜脈血栓栓塞性疾病，起效較慢，一般采用先用肝素再用香豆素類維持治療的序貫療法。也可用于預(yù)防急性心肌梗死，防止血栓復(fù)發(fā)。4141華法林(warfarin，芐丙酮香豆素鈉)【藥物相互作用】 血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，如阿司匹林、保泰松、水合氯醛、依他尼酸、奎尼丁、甲苯磺丁脲等與香豆素類競爭血漿蛋白，合用能增強(qiáng)香豆素類作用。 肝藥酶誘導(dǎo)劑，如苯巴比妥、利福平等能加速香豆素類的代謝，減弱其抗凝血作用。肝藥酶抑制藥，如西咪替丁、丙米嗪等抑制香豆素類的代謝，使其作用增強(qiáng)。 阿司匹林、氯貝丁酯能抑制血小板聚集和損傷血小板功能，與香豆素類合用時，能增強(qiáng)其抗凝血作用。 與阿司匹林、奎尼丁等抑制凝血因子合成的藥物合用，能增強(qiáng)香豆素類的抗凝作用。肝素、頭孢菌素與華法林有協(xié)同作用。4242華法林(warfarin，芐丙酮香豆素鈉)【不良反應(yīng)與防治】 易致自發(fā)性出血。有致畸作用。少見皮膚壞死。用藥期間必須測定凝血酶原時間，并據(jù)此調(diào)整劑