婦科惡性腫瘤治療中對(duì)淋巴處理的商榷

1、婦科惡性腫瘤治療中對(duì)淋巴處理的商榷 婦科惡性腫瘤常見的轉(zhuǎn)移方式是淋巴轉(zhuǎn)移。淋巴有無(wú)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后和復(fù)發(fā)的重要因素之一,淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性者5年生存率明顯低于陰性者 1 ,2 。目前, 國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO) 婦科腫瘤分期委員會(huì)規(guī)定,除宮頸癌外其他常見惡性腫瘤均把有無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移作為分期條件。因此,在治療婦科惡性腫瘤患者時(shí),必須要同時(shí)考慮對(duì)淋巴的處理。術(shù)中通過(guò)對(duì)淋巴系統(tǒng)的探查、清掃或活檢,明確分期一般可以做到,但是能否減少?gòu)?fù)發(fā)或提高患者生存率則至今沒(méi)有定論 325 。目前,多數(shù)已將淋巴清掃術(shù)常規(guī)列入廣泛手術(shù)或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)范圍,但有時(shí)術(shù)中也不能明確淋巴系統(tǒng)是否已有轉(zhuǎn)移灶,因此,淋巴清掃術(shù)帶有相當(dāng)盲目性

2、,沒(méi)有轉(zhuǎn)移的淋巴組織也一律被清除,而且,凡術(shù)后病理檢查淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性者,還需加用體外放療。另一方面,一旦完全破壞淋巴系統(tǒng)這一免疫防線,將會(huì)進(jìn)一步削弱患者的免疫力,可能起到促進(jìn)殘余腫瘤發(fā)展的作用而不能提高生存率 6 。 大樣本量臨床觀察說(shuō)明,同樣期別的患者可有不同的臨床表現(xiàn),如宮頸癌、卵巢癌等惡性腫瘤早期( 期) 患者可以有012 %發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移;而晚期( 期) 患者有30 %左右不發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移 7 。因此,對(duì)期患者全部行淋巴清掃術(shù)是否合適? 對(duì)期患者行淋巴清掃術(shù)的治療意義又有多大? 我們是否應(yīng)考慮治療惡性腫瘤時(shí)對(duì)淋巴系統(tǒng)的傳統(tǒng)處理方式應(yīng)當(dāng)有所改變? 是否應(yīng)該在治療中考慮到保護(hù)患者機(jī)體免疫功能的重

3、要性。但遺憾的是,目前淋巴清掃術(shù)的位置越做越高,術(shù)后放、化療強(qiáng)度越來(lái)越大,造成副作用增加、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過(guò)重、免疫力和生活質(zhì)量下降,但生存率并未明顯提高的惡性循環(huán) 6 ,8 。一、傳統(tǒng)治療方法 近50 年來(lái),在治療婦科惡性腫瘤方面,雖然手術(shù)、放療及常規(guī)化療等治療方案不斷改進(jìn),但在婦科惡性腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的治療方面,尚未取得明顯進(jìn)展 5 ,9 。一些學(xué)者認(rèn)為,一旦發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移,無(wú)論采用放療、手術(shù),對(duì)淋巴轉(zhuǎn)移的處理均不能改變患者的生存率 3 ,4 ,10213 。因此,如何治療婦科惡性腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移,已成為國(guó)內(nèi)外婦科腫瘤學(xué)界關(guān)注的重要問(wèn)題。2. 放療:放療能降低婦科惡性腫瘤患者淋巴結(jié)陽(yáng)性率,也可能減少淋巴結(jié)

4、陽(yáng)性患者的復(fù)發(fā)率 20 ,但并發(fā)癥嚴(yán)重,特別是經(jīng)腹淋巴清掃術(shù)后放療者,腸道并發(fā)癥增加到30 % ,死亡率達(dá)10 % 14 ,20 。3. 常規(guī)化療:多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,全身化療對(duì)婦科惡性腫瘤腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性癌無(wú)任何作用 5 ,10 ,21 ,22 。主要原因是經(jīng)全身或腹腔給藥,能到達(dá)腹膜后淋巴結(jié)的藥物劑量很少,對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶不能起到治療作用。綜上所述,目前所有手術(shù)、放療及常規(guī)化療對(duì)婦科惡性腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的療效均不佳,總之是弊大于利,得不償失。理由如下: (1) 凡淋巴清掃術(shù)后,只要有1 個(gè)淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性,全部都要補(bǔ)充放療, 但手術(shù)后再加放療者副作用大 14 ,20 。(2) 凡淋巴清掃術(shù)后病理檢查淋

5、巴結(jié)陽(yáng)性并加以放療者預(yù)后均較淋巴結(jié)陰性者明顯差 3 ,10 ,也就是說(shuō),只要是淋巴結(jié)陽(yáng)性病例,淋巴清掃與否其預(yù)后沒(méi)有差別 3 ,4 ,10213 。(3) 多數(shù)學(xué)者報(bào)道,早期惡性腫瘤可不用淋巴清掃術(shù),因?yàn)椴挥绊懮媛?而且淋巴清掃組術(shù)后病率增加 8 ,11 ,16 。(4) 同樣,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘留灶直徑2 cm者,淋巴清掃術(shù)沒(méi)有意義,不僅手術(shù)危險(xiǎn)性大、增加術(shù)后病率和嚴(yán)重并發(fā)癥,而且不提高生存率?？傊?對(duì)淋巴的處理,早期惡性腫瘤不需要,晚期又沒(méi)有意義,還有風(fēng)險(xiǎn)。因此,非常有必要尋找一種有效的治療淋巴轉(zhuǎn)移的方法和途徑。二、腹膜后淋巴化療 淋巴系統(tǒng)是保護(hù)機(jī)體免疫功能的第一站,是機(jī)體

6、的重要免疫器官,它能阻止惡性腫瘤的擴(kuò)散,也最容易受到惡性腫瘤細(xì)胞的攻擊。因此,對(duì)待淋巴系統(tǒng)既不能不分早晚一律徹底清除(破壞防御) ,也不能對(duì)淋巴轉(zhuǎn)移灶保留姑息,任其擴(kuò)散。在惡性腫瘤早期,盡力保留完整的淋巴系統(tǒng), 從而保護(hù)免疫力不受損傷。對(duì)已經(jīng)較廣泛受累的淋巴結(jié)群特別是腹主動(dòng)脈旁增大的淋巴結(jié)應(yīng)認(rèn)識(shí)到,此時(shí)患者的免疫力已大大降低。淋巴結(jié)已不能阻擋惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,應(yīng)視為“Cat is out of the bag (從口袋中跑出的貓,意指無(wú)法尋找) ”,其他遠(yuǎn)處很可能已有轉(zhuǎn)移 23 ,此時(shí)手術(shù)或放療已很難徹底清除受累淋巴結(jié),如手術(shù)中弄破已轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié),可使惡性腫瘤細(xì)胞廣泛種植于創(chuàng)面或切口,

7、并很可能造成進(jìn)一步擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。 在這種情況下,應(yīng)考慮如何既對(duì)已受累淋巴結(jié)不因手術(shù)操作而擴(kuò)散,又對(duì)其進(jìn)行有效的治療;同時(shí),對(duì)未受累的淋巴結(jié)避免受到損傷或可逆性回復(fù)其正常功能。因此,尋找有效、低毒的淋巴化療方案和途徑就非常重要 5 ,24 。我們經(jīng)過(guò)探索,找到了盆腔腹膜外間隙作為給藥途徑的可能性,盆腔腹膜外間隙位于腹后壁與腹膜壁層之間,髂總、髂外、髂內(nèi)動(dòng)、靜脈以及與血管相伴行的各組淋巴結(jié),均位于此間隙,在此間隙注入抗腫瘤藥物,可直接到達(dá)淋巴床,使淋巴結(jié)、淋巴叢、淋巴管浸泡于抗腫瘤藥液之中,通過(guò)淋巴管的自主運(yùn)動(dòng)等方式,可使抗腫瘤藥物進(jìn)入淋巴系統(tǒng), 并集中在淋巴結(jié)中形成高濃度藥液,起到對(duì)淋巴結(jié)中惡性腫

8、瘤細(xì)胞化療的作用 24 ,25 。 通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和隨后的臨床研究(共159 例) 證實(shí),盆腔腹膜外置管注藥,其藥物擴(kuò)散面積能到達(dá)包括盆腔髂內(nèi)、外血管區(qū),閉孔區(qū)以及髂總血管區(qū)范圍,完全符合婦科腫瘤可能轉(zhuǎn)移的淋巴區(qū)域的范圍,并進(jìn)一步證明單次給藥和多次重復(fù)給藥的給藥側(cè)各組淋巴結(jié)中所含藥物濃度比對(duì)照未給藥側(cè)的淋巴結(jié)內(nèi)濃度高20110 倍,且淋巴結(jié)內(nèi)藥物濃度半衰期長(zhǎng)達(dá)2115 h ,并觀察到藥物自行向上引流至腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)和對(duì)側(cè)淋巴結(jié),病理檢查觀察到注藥側(cè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)的惡性腫瘤細(xì)胞有明顯變性壞死匯聚,對(duì)照側(cè)未見明顯變化。同時(shí)發(fā)現(xiàn),經(jīng)腹膜外注藥后,藥物進(jìn)入血液循環(huán)速度慢、量少, 血漿中藥物濃度很低,6

9、h 后已不能檢出,而且清除快,故全身毒副作用小 24 ,25 。臨床研究比較了腹腔化療和盆腹膜外置管化療后淋巴結(jié)中的藥物濃度,結(jié)果表明,腹膜后置管重復(fù)給藥,其盆腔淋巴結(jié)和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的藥物濃度和維持時(shí)間分別是腹腔化療的66 106 倍和76 119倍 26228 。盆腹膜外置管方法,可于術(shù)前穿刺置管或手術(shù)結(jié)束前,在后腹膜將特制導(dǎo)管置于髂血管分叉處 24 ,25 。術(shù)后用藥可與其他全身或腹腔化療同時(shí)應(yīng)用。 盆腹膜外置管化療的重要意義還在于: (1) 對(duì)于淋巴結(jié)沒(méi)有轉(zhuǎn)移的病例,化療無(wú)明顯副作用。(2) 個(gè)別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例,在治療轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的同時(shí),可保留完整的淋巴免疫系統(tǒng)。(3) 如果腹主動(dòng)脈

10、旁淋巴結(jié)已有轉(zhuǎn)移,意味著可能更高或其他部位的淋巴結(jié)也為陽(yáng)性 23 ,這時(shí)淋巴清掃術(shù)已不可能,放療的副作用又很大,但仍可進(jìn)行腹膜后淋巴化療。(4) 某些患者的盆腔淋巴結(jié)或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移后長(zhǎng)大成團(tuán)塊狀,與腹主動(dòng)脈或下腔靜脈緊密粘連或浸潤(rùn),使淋巴清掃術(shù)不能進(jìn)行或十分困難,但如用腹膜后置管行淋巴化療仍有一定療效。 盆腹膜后置管行淋巴化療的優(yōu)點(diǎn): (1) 已證實(shí),腹膜后淋巴化療后,腹膜后各組淋巴結(jié)和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)內(nèi)藥物濃度為全身或腹腔用藥的10100 倍,對(duì)淋巴結(jié)中轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤細(xì)胞的作用明顯。(2) 早期惡性腫瘤患者,大部分無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移,置管行淋巴化療,可保持正常淋巴系統(tǒng)的完整性;少數(shù)轉(zhuǎn)移的

11、淋巴結(jié)接受高濃度藥物化療后,可以起到有效地殺滅惡性腫瘤細(xì)胞的作用,并使無(wú)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)呈反應(yīng)性增生,淋巴細(xì)胞數(shù)增加,但化療停止后可恢復(fù)正常功能 24226 。(3) 晚期惡性腫瘤患者,多數(shù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移固定,淋巴化療可避免手術(shù)創(chuàng)傷、出血危險(xiǎn)及其他并發(fā)癥,轉(zhuǎn)移灶接受高濃度化療藥物有一定療效。(4) 如果腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)已經(jīng)受累,更高的其他部位的淋巴結(jié)也可能轉(zhuǎn)移,手術(shù)已無(wú)法施行;同樣,此時(shí)放療的副作用也會(huì)更加嚴(yán)重。但腹膜外置管行淋巴化療可使藥液廣泛滲入淋巴系統(tǒng)而且自行引流至腹主動(dòng)脈旁(腰淋巴結(jié)) 或更高部位,并保持藥物高濃度,這是手術(shù)不可能達(dá)到的部位。(5) 已證明,藥物在淋巴結(jié)中不僅濃度高,而

12、且保留時(shí)間長(zhǎng),同時(shí)在血液中藥物濃度極低,且清除率快,呈現(xiàn)高效低毒。(6) 操作簡(jiǎn)便、安全易行,所有醫(yī)院均可施行 24226 。 最后,在婦科惡性腫瘤治療中對(duì)盆腔、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的處理建議如下。1、探查時(shí)要輕柔:不可為證實(shí)增大的淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移而反復(fù)揉搓,壓迫淋巴結(jié),從而促進(jìn)術(shù)中轉(zhuǎn)移。對(duì)個(gè)別增大但尚可活動(dòng),疑有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié),探查時(shí)應(yīng)仔細(xì)輕柔,切除時(shí)應(yīng)保持包膜完整并送活檢,務(wù)必避免轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)破碎,切斷的淋巴管可結(jié)扎或燒灼封閉。2、期惡性腫瘤的處理:可不行淋巴清掃術(shù),保持淋巴系統(tǒng)的完整性,建議于關(guān)腹前安放盆腹膜后導(dǎo)管,如術(shù)后經(jīng)B 超、CT、MRI 或正電子發(fā)射體層攝影術(shù)( PET) 檢查疑有淋巴轉(zhuǎn)

13、移者,可手術(shù)后實(shí)施腹膜后淋巴化療。3、期惡性腫瘤(宮頸癌、卵巢癌) 的處理: 約30 %50 %已有淋巴轉(zhuǎn)移,清除臨床可疑轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)后, 建議在關(guān)腹前安放盆腹膜后導(dǎo)管以準(zhǔn)備術(shù)后實(shí)施腹膜后淋巴化療。4、期惡性腫瘤(卵巢癌) 的處理: 期患者或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘留灶直徑> 2 cm 者,均不做淋巴清掃術(shù),建議腹膜后置管術(shù)后行腹膜后淋巴化療。5、成團(tuán)、固定淋巴結(jié)的處理:成團(tuán)固定在血管特別是靜脈周圍的淋巴結(jié),不能手術(shù), 建議關(guān)腹前安放盆腹膜后導(dǎo)管以準(zhǔn)備術(shù)后實(shí)施腹膜后淋巴化療。同意多數(shù)學(xué)者的意見,對(duì)卵巢癌晚期病例不主張?jiān)谀[瘤細(xì)胞減滅術(shù)時(shí)進(jìn)行淋巴清掃術(shù)而選擇在二探術(shù)時(shí)完成 15217 。同時(shí)建議,

14、首次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后放置腹膜后淋巴化療導(dǎo)管,術(shù)后施行淋巴化療,待二探術(shù)時(shí)再檢查淋巴結(jié)情況以確定是否需要行淋巴清掃術(shù)。淋巴化療的效果可用B 超、紅外線掃描、CT、MRI 或PET 等方法檢測(cè)評(píng)定,其療效當(dāng)為更多的臨床研究驗(yàn)證。參考文獻(xiàn)1 曹澤毅,主編. 婦科腫瘤學(xué). 北京:北京出版社,1998. 6472652.2 Malcolm C. Gynecologic Oncology. 2nd. Edition : Churchill Livingstone ,1992. 703.3 高永良,于愛軍,陳魯,等. 盆腔淋巴結(jié)清掃手術(shù)用于子宮內(nèi)膜癌治療的探討. 中華婦產(chǎn)科雜志,2000 ,35 :2642

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